Eozynofilia w zespole Churga-Strauss

Zapalenia naczyń, chociaż stanowią grupę stosunkowo rzadkich jednostek chorobowych, są poważnym problemem diagnostycznym i klinicznym. Zbyt późno rozpoznane i niewłaściwie leczone stwarzają zagrożenie dla zdrowia i życia chorego [1–3]. Zespół Churga-Strauss, czyli alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń, określane również jako ziarniniakowatość alergiczna, jest układowym zapaleniem naczyń o nieznanej etiologii i immunopatogenezie, w której komórka kwasochłonna odgrywa ważną rolę [4, 5].
Za eozynofilię uważamy liczbę eozynofilów we krwi obwodowej przewyższającą 500/ml lub 5% białych krwinek w rozmazie, utrzymujące się przez co najmniej 6 tyg. Liczba krążących we krwi eozynofilów jest zwykle w tych przypadkach kilkanaście razy niższa od liczby eozynofilów tkankowych [6–8].
Klasyfikacja eozynofilii wg stopnia zaawansowania [9]:
• lekka – 500–1500/ml eozynofilów we krwi obwodowej,
• średnia – 1500–5000/ml eozynofilów we krwi obwodowej,
• ciężka – > 5000/ml eozynofilów we krwi obwodowej.
Klasyfikacja eozynofilii wg patogenezy (Tefferi, 2005, oraz Simon, 2008):
• pierwotna (klonalna),
• wtórna (reaktywna),
• idiopatyczna.
Do przyczyn eozynofilii należą [7, 9]:
• zakażenia pasożytnicze, choroby alergiczne, układowe zapalne choroby tkanki łącznej (guzkowe zapalenie naczyń, zespół Churga-Strauss),
• stosowanie niektórych leków (aspiryna, jodki, ampicyliny, cefalosporyny),
• niedobory immunologiczne (zespół Joba, ziarniniak),
• nowotwory złośliwe (choroba Hodgkina, przewlekła białaczka szpikowa),
• zespół eozynofilii idiopatycznej (liczba eozynofilów we krwi obwodowej powyżej 50�000–100 000/µl).
W immunopatogenezie wyróżnia się cztery mechanizmy prowadzące do eozynofilii [8, 10]:
• wzrost różnicowania i przeżywalności eozynofilów mediowany cytokinami I (IL-3, IL-4, IL-5 i IL-13);
• aktywacja interakcji eozynofilów i komórek endotelialnych,
• zwiększenie stężenia chemokin,
• zaburzenia aktywacji i destrukcji dojrzałych eozynofilów [6, 11, 12].
Według Alam i wsp. aktywacja komórki kwasochłonnej zachodzi na trzech drogach, z których najbardziej znana jest droga z udziałem limfocytów Th2, związana z wydzielaniem IL-5. Jest ona charakterystyczna dla schorzeń atopowych. Simon i wsp. proponują nową klasyfikację schorzeń przebiegających z eozynofilią [6, 9, 13]. Wyróżniają eozynofilię mediowaną przez cytokiny oraz mediowaną przez mutację multi- lub pluripotencjalnej hematopoetycznej komórki macierzystej pnia [12, 14].
W warunkach fizjologicznych najwięcej komórek kwasochłonnych znajduje się w jelitach, mniej jest w drogach oddechowych, a w skórze osób zdrowych nie ma ich wcale [10, 15]. W tkankach przeżywają one zwykle 2–5 dni, jednak czas ich przeżycia może się wydłużyć do kilku tygodni, jeżeli dojdzie do ich aktywacji w obrębie narządu objętego procesem zapalnym [8, 13, 16]. Fizjologicznym mechanizmem pozbywania się eozynofilów przez ustrój jest ich apoptoza, czyli naturalna śmierć komórki. W warunkach patologicznych (np. astma oskrzelowa, zespół Churga-Strauss) może nastąpić wydłużenie życia komórek kwasochłonnych poprzez zahamowanie naturalnego procesu apoptozy [12, 17].
W chorobach autoimmunologicznych człowieka aktywowana komórka kwasochłonna uwalnia białka zasadowe (ECP, MBP, EDN/EPX, EPO), enzymy (takie jak lizofosfolipaza, fosfolipaza D, arylsulfataza, histaminaza, katalaza, niespecyficzna esteraza, kwaśna fosfataza, heksozaminidaza, elastaza, kolagenaza IV i inne) [13, 14], cytokiny (IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, TGF-b, IFN-g), chemokiny (RANTES, eotaksyn, MIP-a1), LTC4, LTB4, PAF oraz reaktywne produkty oksydacji tlenowej (nadtlenek wodoru, anion nadtlenku) [8, 10, 16]. Białka te mają działanie destrukcyjne zarówno w procesach alergicznych (np. uszkadzają nabłonek oskrzeli w przebiegu astmy oskrzelowej), jak i w zapaleniach naczyń (np. w zespole Churga-Strauss uszkadzają nabłonek naczyń) [8, 15].


Badania własne
Przez 8 lat (od 2001 do 2009 r.) autorzy niniejszej pracy obserwowali 59 pacjentów z układowymi chorobami tkanki łącznej, u których stwierdzono eozynofilię. Strukturę tej grupy przedstawiono na rycinie 1. U 30 chorych rozpoznano zespół Churga-Strauss.
Zespół Churga-Strauss przejawia się dychawicą oskrzelową, hipereozynofilią i objawami zapalenia naczyń, które może dotyczyć wielu narządów. Po raz pierwszy został on opisany w 1951 r. przez patologów Jacoba Churga i Lotte Strauss. Ustalili oni trzy główne histologiczne kryteria diagnostyczne: 1) martwicze zapalenie naczyń, 2) nacieki eozynofilowe w tkankach oraz 3) ziarniniaki wewnątrznaczyniowe [19]. Zespół ten występuje stosunkowo rzadko. Zapadalność określa się na 2,4–4 przypadków na 1 mln ludzi, 64,4 na 1 mln chorych na dychawicę oskrzelową [17, 18]. Chorują przede wszystkim ludzie młodzi, między 20. a 40. rokiem życia, nieco częściej mężczyźni [17].
Choroba ma zwykle przebieg trójfazowy. Pierwsza, prodromalna faza choroby często rozpoczyna się alergicznym nieżytem nosa przechodzącym w dychawicę oskrzelową. Faza druga charakteryzuje się eozynofilią we krwi obwodowej i naciekami eozynofilowymi w tkankach. W fazie trzeciej ujawnia się alergiczne zapalenie naczyń [11, 15, 19].
Obecnie do kryteriów rozpoznania zespołu Churga-Strauss należą:
1) dychawica oskrzelowa,
2) eozynofilia we krwi obwodowej (> 10%),
3) mononeuropatia lub polineuropatia,
4) zmiany zapalne w zatokach przynosowych,
5) zwiewne nacieki zapalne w płucach,
6) wewnątrznaczyniowe nacieki eozynofilowe stwierdzane w badaniu histopatologicznym wycinków z tkanek.
Spełnienie co najmniej 4 kryteriów pozwala ustalić rozpoznanie zespołu Churga-Strauss z czułością 85% i swoistością 99,7% [19].
W grupie badanych przez autorów niniejszej pracy pacjentów chorych na układowe choroby układu ruchu z towarzyszącą eozynofilią na podstawie kryteriów ACR z 1990 r. w 30 przypadkach (16 kobiet i 14 mężczyzn) rozpoznano zespół Churga-Strauss, 12 chorych nie przekroczyło 30. roku życia (ryc. 2). Dla 16 chorych (53,3%) charakterystyczna była eozynofilia średniego stopnia (tab. I).
Pierwszym, prostym badaniem, które powinno się wykonać w każdym przypadku podejrzewania zespołu Churga-Strauss, jest określenie liczby komórek kwasochłonnych we krwi obwodowej.
Lekami stosowanymi w leczeniu zespołu Churga-Strauss są: glikokortykosteroidy (prednizon, metyloprednizolon), cyklofosfamid, azatiopryna, przeciwciała anty-IL-5 i interferon a [1, 20]. W trakcie leczenia wskazane jest stałe monitorowanie stanu chorego: określanie bezwzględnej liczby krążących eozynofilów, ważniejszych wskaźników procesu immunologicznego, w tym stężenia IgE, i ocena obecności przeciwciał przeciwko mieloperoksydazie oraz stężeń IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 i czynnika martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a – TNF-α) [20].
Pojawienie się pierwszych wskaźników zaostrzenia choroby jest wskazaniem do stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów.
Perspektywy poprawy wyników leczenia można upatrywać w stosowaniu przeciwciał monoklonalnych przeciwko IL-2, TNF-α, IL-4, IL-5 i IL-10.
Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa metod leczniczych ułatwiłoby stworzenie banków chorych na zapalenia wielonaczyniowe, w których przeprowadzano by szczegółową analizę wszystkich czynników mających wpływ na przebieg choroby.


Piśmiennictwo
1. Guillevin L, Pagnoux C. Treatment of ANCA-associated vascularitides. Presse Med 2007; 36: 922-927.
2. Guillevin L, Pagnoux C, Guilpain P, et al. Indications for biotherapy in systemic vasculitides. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 32: 85-96.
3. Pepper RJ, Fabre MA, Pavesio C, et al. Rituximab is effective in the treatment of refractory Churg-Strauss syndrome and is associated with diminished T-cell interleukin-5 production. Rheumatology 2008; 47: 1104-1105.
4. Garcia G. Allergy-related hypereosinophilia. Presse Med 2006; 35: 135-143.
5. Hellmich B, Csernok E, Gross WL. Proinflammatory cytokines and autoimmunity in Churg-Strauss syndrome. Ann NY Acad Sci 2005; 1051: 121-131.
6. Gleich GJ. Mechanisms of esinophil-associated inflammation. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 651-663.
7. Simon D, Simon HU. Eosinophilic disorders. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1291-300.
8. Czarnobilska E, Olejarz P, Obtulowicz K. Rola eozynofila w chorobach alergicznych i niealergicznych. Alergologia/Immunologia 2007; 4: P53-57.
9. Fletcher S, Bain B. Diagnosis and treatment of hypereosinophilic syndromes. Curr Opin Hematol 2007; 14: 37-42.
10. Lotfi R, Lotze MT. Eosinophils induce DC maturation, regulating immunity. J Leukoc Biol 2008; 3: 456-460.
11. Polzer K, Karonitsch T, Zwerina J. Eotaxin-3 is involved in Churg-Strauss syndrome – a serum marker closely correlating with disease activity. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 804-808.
12. Fan GK, Wang H, Takenaka H. Eosinophil infiltration and activation in nasal polyposis. Acta Otolaryngol 2007; 127: 521-526.
13. Gotlib J, Cross NC, Gilliland DG. Eosinophilic disorders: molecular pathogenesis, new classification, and modern therapy. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 535-569.
14. Osei-Kumah A, Smith R, Clifton VL. Maternal and cord plasma cytokine and chemokine profile in pregnancies complicated by asthma. Cytokine 2008; 43: 187-193.
15. Fisher K, Smith S, Skinner R. Cutaneous Churg-Strauss granuloma in a child. J Cutan Pathol 2009; 36: 910-912.
16. Rosenberg HF, Phipps S, Foster PS. Eosinophil trafficking in allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1303-1310.
17. Lhote F. Churg-Strauss syndrome. Presse Med 2007; 36: 875-889.
18. Watts RA, Carruthers DM, Scott DG. Epidemiology of systemic vasculitis: changing incidence or definition? Semin Arthritis Rheum 1995; 25: 28-34.
19. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-1100.
20. Chang TW, Wu PC, Hsu CL, Hung AF. Anti-IgE antibodies for the treatment of IgE-mediated allergic diseases. Adv Immunol 2007; 93: P63-119.