Erytromelalgia. Przypadek pierwotnej erytromelalgii w okresie dziecięcym

Erytromelalgia (EM) jest rzadkim schorzeniem charakteryzującym się triadą objawów klinicznych: zaczerwienieniem, wzmożonym uciepleniem oraz bólem kończyny. Pierwszy przypadek został opisany przez Gravesa w 1834 r. Nazwę choroby wprowadził w 1878 r. Mitchell – od greckich słów: erythros – czerwony, melos – kończyny, algos – ból [1]. Do określenia tej choroby używano takich nazw, jak: erythermalgia i erythralgia. Michiels w 1938 r. zaproponował, aby nazwę erythromelalgia stosować dla przypadków wtórnych do chorób mieloproliferacyjnych, a nazwą erythermalgia (therme – ciepło) określać choroby idiopatyczne [2–4]. W 1964 r. Babb i wsp. potwierdzili częstsze występowanie chorób mieloproliferacyjnych z obecnością erytromelalgii [5].
W artykule przedstawiono przypadek kliniczny 8,5-letniego chłopca cierpiącego na pierwotną erytromelalgię, a także trudności związane z uzyskaniem skutecznej poprawy klinicznej przy zastosowanym leczeniu.

Opis przypadku
W styczniu 2009 r. na Oddział Reumatologiczny Szpitala im Św. Ludwika w Krakowie z powodu rumienia i silnych dolegliwości bólowych rąk o charakterze pieczenia i odczucia gorąca został przyjęty 8,5-letni chłopiec. Dolegliwości zmniejszały się jedynie pod wpływem ochładzania kończyn górnych (stosowanie silnego strumienia zimnej wody, zanurzanie rąk w lodowatej wodzie), a nasilały się w momencie ogrzania. Każda próba zaprzestania chłodzenia i ocieplenie rąk powodowały silny atak palącego bólu oraz pojawienie się charakterystycznego zaczerwienienia (ryc. 1, 2). Dolegliwości bólowe o mniejszym natężeniu dotyczyły również kończyn dolnych, szczególnie stopy lewej. Te dolegliwości pojawiły się u chłopca miesiąc przed przyjęciem do szpitala. W wywiadzie rodzice nie podali urazu ani występującej w ostatnich miesiącach infekcji. Rodzice oraz rodzeństwo chłopca są zdrowi.
W badaniu przedmiotowym stwierdzono prawidłową temperaturę ciała, nieznacznie podwyższone ciśnienie tętnicze – RR 130/90. Zaobserwowano rumień obejmujący lewą stopę oraz dłoń i 1/3 dystalną część obu przedramion. Nie stwierdzono obrzęków. Tętno na tętnicach obwodowych jednoimiennych było symetryczne, dobrze wyczuwalne. Ponadto w badaniu fizykalnym nie stwierdzono innych odchyleń od normy.
Wykonano następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi obwodowej, pomiar OB, stężenie białka C-reaktywnego (CRP), elektrolitów, kreatyniny i kwasu moczowego, aktywność fosfatazy alkalicznej i de- hydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz ogólne badanie moczu. Pobrano również krew w celu oznaczenia obecności czynnika reumatoidalnego oraz przeciwciał przeciwjądrowych, a także badania w kierunku wykluczenia boreliozy, yersiniozy i mykoplazmozy. W wynikach powyższych badań nie stwierdzono nieprawidłowości. Obserwowano jedynie miernie zwiększone stężenie glukozy 5,8 mmol/l, przy normie do 5,55 mmol/l. Wykonano badania obrazowe RTG klatki piersiowej oraz USG jamy brzusznej – wyniki były prawidłowe, a także badanie EKG – wynik w normie dla wieku.
Wykonano punkcję szpiku w celu wykluczenia chorób mieloproliferacyjnych. Wykazano, że układ kostno-stawowy był prawidłowy (badanie radiologiczne podudzi, stóp i rąk). W badaniu scyntygraficznym układu kostnego stwierdzono podwyższoną aktywność znacznika w rzucie nadgarstka i przyśrodkowej części śródręcza po stronie lewej oraz w rzucie stawu skokowego i śródstopia po stronie lewej, z cechami przekrwienia w fazie tkankowej. W badaniu kapilaroskopowym nie stwierdzono obecności pętli Raynauda ani obszarów całkowicie pozbawionych naczyń; liczba kapilar była prawidłowa. W licznych naczyniach obserwowano jedynie zmniejszony przepływ naczyniowy.
W badaniu elektromiograficznym wykazano, że przewodnictwo ruchowe w nerwie strzałkowym lewym i czuciowe w nerwie łydkowym lewym było w granicach normy. Przewodnictwo w nerwie pośrodkowym i łokciowym lewym było również w granicach normy, poza nieznacznie wydłużoną latencją końcową, natomiast przewodnictwo czuciowe w nerwie pośrodkowym lewym było zwolnione.
W badaniu okulistycznym dno i przedni odcinek oczu nie wykazały zmian chorobowych. Po uzyskaniu wyników powyższych badań potwierdzono rozpoznanie kliniczne pierwotnej erytromelalgii, w związku z czym podjęto próbę leczenia farmakologicznego.
Początkowo w leczeniu zastosowano niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki rozszerzające naczynia krwionośne oraz leki uspokajające, po których nie obserwowano poprawy stanu klinicznego. Chłopiec przesypiał zaledwie jedną godzinę na dobę z powodu intensywnego bólu, wymagał stałego schładzania rąk, a następnie również kończyn dolnych. Chłopiec nie chodził.
Poprawę uzyskano dopiero po zastosowaniu leczenia kompleksowego, obejmującego wlewy dożylne z lignokainy, podanie leków przeciwbólowych z grupy opiodów oraz leku przeciwpadaczkowego. Uzyskano również normalizację stężenia glukozy oraz ciśnienia tętniczego.
Pacjent obecnie zgłasza przeczulicę w zakresie kończyn górnych oraz zmniejszenie dolegliwości bólowych w obrębie kończyn dolnych. Chłopiec nie może w dalszym ciągu stawać na nogi i chodzić. Regularnie natomiast przesypia 10 godz. w nocy.

Dyskusja
Opisany przypadek stanowi doskonałą ilustrację pierwotnej EM. Charakterystyczny wywiad i badanie przedmiotowe spowodowały, że rozpoznanie tej rzadkiej choroby na podstawie kryteriów klinicznych nie stwarzało trudności. Chłopiec spełniał wszystkie kryteria Thomsona opisujące zmiany w obrębie kończyn, do których należą: piekący (palący) ból, jego nasilenie przez ogrzanie, łagodzenie bólu przez oziębienie, występujący rumień oraz wzmożone ucieplenie skóry. W przypadku pojawienia się takich objawów w dzieciństwie, należy rozważyć, czy nie występuje wtórna postać EM [6, 7]. W trakcie hospitalizacji na podstawie wykonanych badań u opisywanego chłopca wykluczono choroby mieloproliferacyjne, neuropatie o podłożu immunologicznym, cukrzycę idiopatyczną oraz układowe choroby tkanki łącznej.
Do chwili obecnej nie opracowano skutecznej metody leczenia. Różnorodność stosowanych leków wynikała z wielu hipotez dotyczących etiopatogenezy tej choroby [7–10]. Przypadki złagodzenia objawów opisywano po zastosowaniu prostacykliny, leków antydepresyjnych, trójcyklicznych, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Podejmowano próby leczenia gabapentyną, antagonistami kanałów wapniowych, β-adrenolitykami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, opiodami, meksyletyną i lidokainą [11–13]. W klinicznie cięższych przypadkach stosowano wlewy dożylne z nitroprusydkiem sodu [14] oraz podawano zewnątrzoponowo bupiwakainę i opiody [15, 16], uzyskując czasową poprawę. Opisywano również zastosowanie sympatektomii z różnym skutkiem leczniczym [17].
U chłopca początkowo zastosowano leki antydepresyjne, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz rozszerzające naczynia z miernym skutkiem leczniczym. Dopiero wprowadzenie wlewów dożylnych z lignokainy i opiodów znacznie poprawiło komfort życia dziecka i przyczyniło się do stopniowego ustępowania dolegliwości.
Od 2004 r. wiadomo, że zarówno rodzinna, jak i sporadyczna EM może być spowodowana mutacją w obrębie genu SCN9A, kodującego podjednostkę a kanału sodowego. Gen ten nosi nazwę Na (v) 1.7. Mutacja ta wpływa na biofizyczne właściwości kanału sodowego [9]. Kanał sodowy Nav 1.7 wytwarza tzw. prądy progowe, zbliżone do potencjału spoczynkowego. Mutacja powoduje przesunięcie w kierunku hiperpolaryzacji w trakcie aktywacji, przez co obniża próg dla otwarcia kanału i dla pojedynczych potencjałów. Poprzez wolną inaktywację utrzymuje kanały otwarte przez dłuższy czas po usunięciu bodźca. U chorych na EM w odpowiedzi na niewielki bodziec w receptorach bólowych powstają serie impulsów o wysokiej częstotliwości. Wzmożone odczuwanie bólu (natężenie, czas trwania) nie jest proporcjonalne do siły bodźców. Ochłodzenie powoduje, że kanał sodowy nabiera właściwości biofizycznych zbliżonych do kanału sodowego o prawidłowym mechanizmie działania. Lignokaina i meksyletyna należą do leków blokujących szybkie kanały sodowe i w świetle nowych teorii etiopatogenezy EM oraz odkrycia mutacji genu ich zastosowanie wydaje się uzasadnione.
Sheets i wsp. opisują różną odpowiedź na terapię lignokainową u chorych na EM w zależności od umiejscowienia mutacji w obrębie genu [18].
Mimo opisanych wielu prób terapii, skuteczne leczenie pierwotnej EM nie jest znane. W przeprowadzonym leczeniu u opisanego pacjenta, tak samo jak i w innych udokumentowanych przypadkach, nie uzyskano całkowitego ustąpienia dolegliwości. Zbyt krótki okres obserwacji nie pozwala odpowiedzieć na pytanie, na ile skuteczne jest nasze leczenie i jaki będzie dalszy przebieg choroby. Choroba ma charakter przewlekły, niekiedy postępujący. Opisywane są samoistne remisje choroby, przebiegi z okresami zaostrzeń i przejściową poprawą. Zmniejszenie dolegliwości u pacjenta wiążemy z podejmowaną próbą leczenia. Należy sądzić, że poznanie patomechanizmów występujących w tym rzadkim schorzeniu pozwoli na lepsze zrozumienie innych zespołów bólowych oraz otworzy drogę dla nowych skutecznych metod terapii. Nie można również wykluczyć, że w niedalekiej przyszłości modulacja genowa okaże się skuteczną metodą leczenia pierwotnej EM.

Piśmiennictwo
1. Mitchel SW. On a rare vaso-motor neurosis of the extremities, and on the maladies with which it may be confounded. Am J Med Sci 1878; 76: 17-36.
2. Davis MD, O’Fallon WM, Rogers RS 3rd, Rooke TW. Natural history of erythromelalgia: presentation and outcome in 168 patients. Arch Dermatol 2000; 136: 330-336.
3. Nurowska-Wrzosek B, Tołodziecka L, Gaciong Z. Erytromelalgia: opis dwóch przypadków klinicznych oraz przegląd literatury. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 322-326.
4. Smith LA, Allen EV. Erythermalgia (erythromelalgia) of extremities; a syndrome characterized by redness, heat and pain. Am Heart J 1938; 16: 175-188.
5. Babb RR, Alarcon-Segovia D, Fairbairn JF. Erythermalgia: review of 51 cases. Circulation 1964; 29: 136-141.
6. Strózik K, Lis G, Krzanowska-Dyras M. Case of primary erythromelalgia in a child. Clin Pediatr (Philo) 1992; 31: 378-379.
7. Cohen JS. Erythromelalgia: new theories and new therapies. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 841-847.
8. Finley WH, Lindsey JR Jr, Fine JD, et al. Autosomal dominant erythromelalgia, Am J Med Genet 1992; 42: 310-315.
9. Yang Y, Wang Y, Li S, et al. Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patient with primary erythermalgia. J Med Genet 2004; 41: 171-174.
10. Dib-Hajj SD, Rush AM, Cummins TR, et al. Gain-of-function mutation in Nav1.7 in familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons. Brain 2005; 128: 1847-1854.
11. Cohen JS. High-dose oral magnesium treatment of chronic, intractable erytromelalgia. Ann Pharmacother 2002; 36: 255-260.
12. Davis MD, Sandroni P. Lidocaine patch for pain of erythromelalgia: follow up of 34 patients. Arch Dermatol 2005; 141: 1320-1321.
13. Nathan A, Rose JB, Guite JW, et al. Primary erythromelalgia in a child responding to intravenous lidocaine and oral mexiletine treatment. Pediatrics 2005; 115: 504-507.
14. Chan MK, Tucker AT, Madden S, Golding CE, Atherton DJ, Dillon MJ; Erythromelalgia: an endothelial disorder responsive to sodium nitroprusside. Arch Dis Child 2002; 87: 229-230.
15. Harrison CM, Goddard JM, Rittey CD. The use of regional anaesthetic blockade in a child with recurrent erythromelalgia. Arch Dis Child 2003; 88: 65-66.
16. Stricker LJ, Green CR. Resolution of refractory symptoms of secondary erythermalgia with intermittent epidural bupivacaine. Reg Anesth Pain Med 2001; 26: 488-490.
17. Seishima M, Kanoh H, Izumi T, et al. A refractory case of secondary erythermalgia successfully treated with lumbar sympathetic ganglion bloc. Br J Dermatol 2000; 143: 868-872.
18. Sheets PL, Jackson JO 2nd,Waxman SG, et al. A Navi 1.7 channel mutation associated with hereditary erythromelalgia contributes to neuronal hyperexcitability and displays reduced lidocaine sensitivity. J Physiol 2007; 581: 1019-1031.