GPs therapeutic preferences regarding the choice of inhaled treatment for patients with the diagnosis of asthma or COPD

Wprowadzenie

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) oraz astma stanowią najczęstsze przewlekłe schorzenia układu oddechowego [1–3]. Chorobowość w dorosłej polskiej populacji w przypadku astmy wynosi ok. 5,5%, natomiast POChP w kategorii spirometrycznej GOLD ≥ 2 (obturacja umiarkowanego stopnia) stwierdza się u ok. 10% populacji w wieku powyżej 40 lat. Z uwagi na częstość występowania tych schorzeń znajomość farmakoterapii wydaje się kluczowa w praktyce lekarza rodzinnego. Zarówno w przypadku POChP, jak i astmy podstawą terapii są leki przyjmowane wziewnie [1–3].

Farmakoterapia POChP

U chorych na POChP o wyborze optymalnej terapii powinny decydować: nasilenie objawów choroby (oceniane obiektywnie z zastosowaniem odpowiednich kwestionariuszy, np. CAT), stopień ciężkości obturacji (oceniany na podstawie spirometrii) oraz przebyte zaostrzenia, szczególnie te wymagające hospitalizacji [2, 3]. Na podstawie wymienionych wyżej kryteriów grupa GOLD w 2011 r. opracowała wytyczne (przyjęte następnie przez Polskie Towarzystwo Chorób Płuc) klasyfikacji chorych na POChP do następujących kategorii: A – chorzy z małym ryzykiem zaostrzeń i niewielkimi objawami, B – chorzy z małym ryzykiem zaostrzeń i nasilonymi objawami, C – chorzy z dużym ryzykiem zaostrzeń i mało nasilonymi objawami, D – chorzy z silnymi objawami i dużym ryzykiem zaostrzeń. Kategoria POChP determinuje wybór optymalnego leczenia. W tabeli 1 przedstawiono farmakoterapię POChP według zaleceń Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc [3]. Nie zaleca się przerywania ani zmniejszania intensywności leczenia po uzyskaniu poprawy stanu chorego oraz zmiany raz ustalonej kategorii POChP (nawet pomimo uzyskania poprawy po leczeniu).

Farmakoterapia astmy

Zasadniczym czynnikiem determinującym wybór leczenia u chorych na astmę jest stopień kontroli choroby określany na podstawie: częstości występowania objawów obturacji oskrzeli (napady duszności, wybudzenia), tolerancji wysiłku fizycznego oraz zużycia leków doraźnie znoszących skurcz oskrzeli. Na podstawie wymienionych kryteriów, zgodnie z wytycznymi GINA 2015, astmę klasyfikuje się jako kontrolowaną, częściowo kontrolowaną oraz niekontrolowaną. Innymi elementami decydującymi o wyborze leczenia są: dotychczasowe leczenie, stwierdzane czynniki ryzyka zaostrzenia astmy, choroby współistniejące, stopień ciężkości obturacji dróg oddechowych oceniany w badaniu spirometrycznym, indywidualne preferencje pacjenta oraz opanowanie techniki inhalacji. Astma jest chorobą przewlekłą, której nie można wyleczyć. Celem terapii jest natomiast pełna kontrola objawów choroby, normalna aktywność i jakość życia oraz minimalizacja ryzyka wystąpienia zaostrzenia choroby. Podstawową formę terapii stanowią leki wziewne.
Leki stosowane w leczeniu astmy dzielimy na:
• leki kontrolujące przebieg choroby, przyjmowane regularnie, codziennie. Zaliczamy do nich wziewne glikokortykosteroidy (GKS), leki antyleukotrienowe (inhibitory receptora leukotrienowego: montelukast, zafirlukast), β2-mimetyki długo działające (LABA: formoterol, salmeterol), tiotropium, teofilinę o przedłużonym uwalnianiu oraz rzadko stosowane kromony. Podstawową grupą leków kontrolujących przebieg choroby, charakteryzującą się działaniem przeciwzapalnym, są wziewne GKS (beklometazon, budezonid, cyklezonid, flutikazon oraz mometazon);
• leki objawowe, przyjmowane doraźnie w celu szybkiego zniesienia skurczu oskrzeli. Do tej grupy należą β2-mimetyki krótko działające (SABA: fenoterol, salbutamol), antagonista receptora muskarynowego krótko działający (SAMA: bromek ipratropium) oraz GKS stosowane krótkotrwale ogólnoustrojowo (doustnie lub dożylnie).
W wytycznych GINA 2015 wyróżniono 5 stopni leczenia. Stopień ciężkości choroby ustala się zazwyczaj po wielomiesięcznej terapii, gdy zostanie określona intensywność leczenia niezbędna do uzyskania kontroli astmy:
• astma lekka – kontrolowana za pomocą leczenia 1. i 2. stopnia,
• astma umiarkowana – kontrola leczeniem 3. stopnia,
• astma ciężka – do uzyskania kontroli konieczne jest stosowanie leczenia w 4. bądź 5. stopniu lub pomimo takiego leczenia choroba pozostaje niekontrolowana.
Stopnie intensywności terapii według raportu GINA 2015 przedstawiono w tabeli 2.
W przypadku niezadowalającej kontroli astmy po kilku miesiącach terapii (zazwyczaj 3 miesiącach) należy zintensyfikować leczenie poprzez zastosowanie większych dawek leków kontrolujących, w szczególności wziewnych GKS (tzw. terapia step-up). Należy także przeprowadzić diagnostykę ukierunkowaną na przyczyny tzw. astmy trudnej (choroby współistniejące, niestosowanie się do zaleceń lekarskich). W przypadku zadowalającej kontroli choroby można rozważyć zmniejszenie dawek leków kontrolujących (tzw. terapia step-down). Nie należy zmniejszać dawek leków kontrolujących u kobiet ciąży, w okresie pylenia bądź infekcji układu oddechowego.

Materiał i metody

Badanie o charakterze ankietowym zostało przeprowadzone przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) na terenie całego kraju. Grupę badaną stanowili pacjenci z rozpoznaną astmą bądź POChP.
Ankieta użyta w badaniu składała się z dwóch części:
• części A – zawierającej pytania dotyczące lekarza: czas pracy w zawodzie, miejsce pracy (miasto/wieś, szpital publiczny/szpital prywatny, poradnia publiczna/poradnia prywatna), liczba pacjentów przyjmowanych w miesiącu, odsetek pacjentów z rozpoznaniem astmy i POChP przyjmowanych w miesiącu, odsetek pacjentów, u których stosowane są poszczególne grupy leków (zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym),
• części B – zawierającej pytania dotyczące pacjenta: dane demograficzne, wykształcenie i zawód, miejsce zamieszkania (miasto/wieś), pierwotne rozpoznanie w momencie zgłoszenia się do poradni, czas trwania choroby, stopień kontroli choroby, liczba zaostrzeń i hospitalizacji w okresie ostatnich 3 miesięcy, zalecony schemat leczenia, dane na temat chorób towarzyszących.

Analiza statystyczna

Przeprowadzono analizę struktury socjodemograficznej grupy lekarzy i pacjentów, preferencji terapeutycznych lekarzy w leczeniu astmy lub POChP oraz analizę tych preferencji w zależności od stażu i miejsca pracy lekarzy, wieku pacjentów, ich aktywności zawodowej, czasu leczenia choroby i występowania chorób towarzyszących.

Wyniki

W badaniu wzięło udział 375 lekarzy POZ, 40,8% specjalistów medycyny rodzinnej, 56,8% specjalistów chorób wewnętrznych. Każdy z lekarzy przyjmował miesięcznie średnio 772 pacjentów. Liczba przyjmowanych pacjentów z astmą bądź POChP zazwyczaj nie przekraczała 20 miesięcznie. 56% lekarzy pracowało w zawodzie powyżej 20 lat. Deklarowanym głównym miejscem pracy lekarza była poradnia – w 67% prywatna, w 24% publiczna. 70,2% lekarzy pracowało w mieście.
Ankietę przeprowadzono na grupie 8040 pacjentów (4106 mężczyzn – 51%). Średni wiek pacjenta wynosił 53 lata. Mieszkańcy wsi stanowili 27,6% badanych, 51,4% było aktywnych zawodowo. 51,4% badanych miało rozpoznaną astmę, pozostali POChP. U 53,8% badanych choroba trwała powyżej 5 lat. U 26,3% pacjentów w okresie 3 miesięcy poprzedzających przeprowadzenie ankiety wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie choroby, 10,8% chorych było hospitalizowanych. W 67,7% przypadków astmy chorobę oceniono jako kontrolowaną. 51,9% pacjentów z POChP zakwalifikowano do kategorii B.
W badaniu analizowano także stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich. 85,3% pacjentów odpowiedziało pozytywnie na co najmniej jedno pytanie zawarte w kwestionariuszu testu Morisky’ego. Spośród pacjentów 30,7% deklarowało, że w okresie ostatniego miesiąca nie pominęło żadnej z zaleconych dawek leków. Jeśli pacjent nie przyjął zaleconej dawki leku, to w 50,7% przyczyną było zapomnienie o jego zażyciu. Pozostali chorzy nie stosowali się do zaleceń świadomie. Szczegółową analizę stosowania się pacjentów do zaleceń lekarzy zawarto w tabeli 3.
W leczeniu przewlekłym astmy i POChP z grupy SABA lekarze POZ najczęściej wybierali salbutamol (odpowiednio w 74,1% i 59,5%). Flutikazon był preferowanym wziewnym GKS (72%) w przypadku astmy. Z grupy LABA najchętniej stosowanym lekiem, zarówno w astmie, jak i POChP, był salmeterol (w 82% dla astmy, 75,4% dla POChP). Jako preparat łączony w inhalatorze większość lekarzy stosowała salmeterol i flutikazon (90% w przypadku astmy, 89,9% w przypadku POChP). Deklarowanymi czynnikami mającymi wpływ na wybór preparatu były skuteczność i bezpieczeństwo leku oraz dobre doświadczenia własne. Szczegółową analizę preferencji terapeutycznych lekarzy POZ w leczeniu astmy oraz czynników, które na nie wpływają, przedstawiono w tabelach 4 i 5. Stwierdzono, że staż i miejsce pracy lekarza POZ nie miały istotnego wpływu na wybór preparatu w leczeniu przewlekłym astmy i POChP.

Dyskusja

Głównym celem niniejszego badania było poznanie preferencji terapeutycznych lekarzy POZ w leczeniu przewlekłym astmy i POChP.
Interpretując wyniki niniejszego badania, należy zaznaczyć, że konstrukcja systemu opieki zdrowotnej w Polsce, a konkretnie kwestie związane z wymogami procesu refundacji leków w chorobach przewlekłych, sprawia, iż leczenie na poziomie POZ jest w dużej mierze determinowane zaleceniami lekarza specjalisty, w tym przypadku pulmonologa bądź alergologa. Fakt ten może zatem w sposób zasadniczy rzutować na wybór preparatów ordynowanych pacjentom w warunkach POZ.
Wyniki niniejszego badania wskazują, że najchętniej wybieranym przez lekarzy POZ lekiem z grupy SABA zarówno w przypadku astmy oskrzelowej, jak i POChP był salbutamol. W schorzeniach obturacyjnych układu oddechowego SABA są podstawowymi lekami stasowanymi w doraźnym opanowywaniu objawów [1–3]. Znajdują także zastosowanie jako podstawowe leki w leczeniu przewlekłym we wszystkich kategoriach POChP i astmy w połączeniu z lekami z innych grup. Dopuszcza się ponadto ich użycie w monoterapii w najłagodniejszych postaciach choroby [1–3]. Częstsze stosowanie przez lekarzy POZ salbutamolu niż fenoterolu może wynikać z faktu, iż lek ten jest dostępny na polskim rynku w wielu różnych formach: inhalatora ciśnieniowego, inhalatora suchego proszku w nebulizacji czy wreszcie w praktycznie niestosowanej formie doustnej. Wyniki badania wskazują także, że przewaga salbutamolu nad fenoterolem jest mniej wyraźna w grupie pacjentów z POChP. Fakt ten można tłumaczyć nie tyle preferencją lekarzy POZ, ile samych pacjentów. Pacjenci z POChP chorują najczęściej wiele lat i są starszą grupą wiekową. Fenoterol w latach ubiegłych stanowił podstawowy lek objawowy w chorobach obturacyjnych płuc. Część chorych na POChP może więc preferować fenoterol, kierując się przyzwyczajeniem i doświadczeniami, szczególnie że lek ten występuje w Polsce (w przeciwieństwie do salbutamolu) pod jedną nazwą handlową i w jednym typie inhalatora ciśnieniowego.
Analizując wyniki niniejszego badania dotyczące zastosowania LABA, należy stwierdzić, że lekiem zdecydowanie preferowanym przez lekarzy POZ był salmeterol, ordynowany znacząco częściej niż inny popularny lek z tej grupy – formoterol. Salmeterol był preferowany nie tylko w monoterapii (w POChP), lecz także w leczeniu skojarzonym z wziewnym GKS (zarówno w astmie, jak i POChP). Na podstawie wyników niniejszego badania trudno jednoznacznie wskazać, jakie czynniki decydują o tak znaczącej przewadze salmeterolu. Dostępne w literaturze wyniki badań w większości przedstawiają salmeterol i formoterol jako leki co najmniej równorzędne w aspekcie działania bronchodylatacyjnego [4]. Pozostałe dane naukowe wskazują natomiast na przewagę korzystnych działań formoterolu [5–7]. Formoterol jest preparatem o innych niż salmeterol właściwościach farmakokinetycznych, a podstawową cechą odróżniającą obydwa leki jest początek działania. Formoterol, w przeciwieństwie do salmeterolu, jest zarazem szybko i długo działającym β2-mimetykiem, co umożliwia jego stosowanie także jako leku doraźnego [1–3]. Formoterol w połączeniu z wziewnym GKS w jednym inhalatorze ma ponadto niepodważalne miejsce w podstawowym schemacie leczenia astmy według wytycznych GINA i jest zalecany zarówno w leczeniu przewlekłym, jak i doraźnym zgodnie z koncepcją terapii SMART [9].
Niemal analogiczną sytuację można zaobserwować w przypadku wziewnych GKS. Wyniki badania wskazują, że bezwzględnie najczęściej ordynowanym w warunkach POZ wziewnym GKS był flutikazon. Był on stosowany zdecydowanie częściej niż inne popularne GKS (budezonid czy beklometazon) zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym (w tym przypadku w połączeniu z salmeterolem). Podobnie jak w przypadku LABA obserwowanej prawidłowości nie da się jednoznacznie wytłumaczyć, opierając się na przesłankach naukowych zgodnie z zasadami EBM, które wskazują na co najmniej równorzędne właściwości przeciwzapalne wymienionych GKS [8, 10, 11]. W literaturze są także prace przemawiające za większą skutecznością terapeutyczną budezonidu [10, 11]. Badani lekarze POZ wśród zasadniczych czynników decydujących o wyborze konkretnego preparatu, oprócz wymienianych najczęściej skuteczności i bezpieczeństwa leku, jako nie mniej ważne wskazywali dobre doświadczenia własne z danym lekiem. Być może tu należy upatrywać przyczyn obserwowanych preferencji terapeutycznych.
Wydaje się, że miejsce i staż pracy lekarza POZ nie mają zasadniczego wpływu na preferencje terapeutyczne. Trudno jednak o jednoznaczne wnioskowanie, ponieważ badani lekarze stanowili dosyć jednorodną grupę – praktycznie wszyscy praktykowali w warunkach poradni, mieli długi staż pracy i podobny stopień edukacji.
Istotne są także informacje na temat badanej grupy pacjentów. W przypadku chorych z rozpoznaną astmą warto zwrócić uwagę, że jedynie u nieco ponad połowy badanych choroba była dobrze kontrolowana. U dużej części badanych (blisko 1/3) w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie wystąpiło zaostrzenie choroby, a 10% chorych było z tego powodu hospitalizowanych. Duża grupa chorych nie stosuje się w należyty sposób do zaleceń lekarskich, pomijając zalecane dawki leków (najczęściej zapomina o zażyciu leku). Stanowi to niewątpliwie ważny czynnik ryzyka gorszej kontroli choroby i zwiększonej częstości występowania zaostrzeń pomimo zalecanej optymalnej farmakoterapii.

Wnioski

1. Preferowanym przez lekarzy POZ w leczeniu astmy i POChP lekiem z grupy LABA jest salmeterol, zarówno w formie pojedynczego preparatu, jak i w połączeniu z wziewnym GKS w jednym inhalatorze.
2. Preferowanym przez lekarzy POZ w leczeniu astmy i POChP wziewnym GKS jest flutikazon, zarówno w formie pojedynczego preparatu, jak i w połączeniu z wziewnym LABA w jednym inhalatorze.
3. Preferowanym przez lekarzy POZ w leczeniu astmy i POChP połączeniem LABA i wziewnego GKS dawkowanych łącznie z jednego inhalatora są preparaty zawierające salmeterol i flutikazon.
4. Preferowanym przez lekarzy POZ w leczeniu i astmy i POChP lekiem z grupy SABA jest salbutamol.
5. Zasadniczymi czynnikami decydującymi o zaordynowaniu danego preparatu przez lekarza POZ są potwierdzona skuteczność i bezpieczeństwo leku, a także pozytywne doświadczenia własne z jego stosowaniem.
6. Znaczny odsetek chorych nie stosuje się do zaleceń lekarskich w zakresie farmakoterapii, co stanowi czynnik ryzyka pogorszenia stopnia kontroli choroby i występowania zaostrzeń.

Badanie zostało przeprowadzone w ramach projektu badawczego wspieranego grantem naukowym Pol­farmex SA – Europharma M. Rachtan Sp. z o.o. Uczestniczący lekarze otrzymali zapłatę za wypełnione ankiety.

Piśmiennictwo

1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global Strategy for Asthma Management and Prevention. WHO/NHLBI Workshop Report 2015.
2. GOLD – Global Initiative for Obstructive Lung Disease – Global Strategy for The Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Report 2015.
3. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc dotyczące rozpoznawania i leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Pneumonol Alergol Pol 2014; 82: 227-263.
4. Huisman EL, Cockle SM, Ismaila, AS i wsp. Comparative efficacy of combination bronchodilator therapies in COPD: a network meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 1863-1881.
5. Kern DM, Davis J, Williams SA i wsp. Comparative effectiveness of budesonide/formoterol combination and fluticasone/salmeterol combination among chronic obstructive pulmonary disease patients new to controller treatment: a US administrative claims database study. Respir Res 2015; 16: 52.
6. Tunceli O, Williams SA, Kern DM i wsp. Comparative effectiveness of budesonide-formoterol combination and fluticasone-salmeterol combination for asthma management: a United States retrospective database analysis. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 719-726.
7. Mapel DW, Roberts MH. Management of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with combination inhaled corticosteroids and long-acting β-agonists: a review of comparative effectiveness research. Drugs 2014; 74: 737-755.
8. Hojo M, Iikura M, Hirashima J i wsp. A comparison of long-term anti-inflammatory effect of two ICS/LABA combination inhalers; fix-dosed maintenance therapy with budesonide/formoterol and salmeterol/fluticasone. Allergol Int 2014; 63: 103-111.
9. Single maintenance and reliever therapy (SMART) for asthma. Drug Ther Bull 2011; 49: 126-129.
10. Abdullah AK, Khan S. Evidence-based selection of inhaled corticosteroid for treatment of chronic asthma. J Asthma 2007; 44: 1-12.
11. Juniper EF, Jenkins C, Price MJ i wsp. Impact of inhaled salmeterol/fluticasone propionate combination product versus budesonide on the health-related quality of life of patients with asthma. Am J Respir Med 2002; 1: 435-440.