High levels of LDL cholesterol – management algorithms

Wprowadzenie

Choroby sercowo-naczyniowe (cardiovascular – CV) są główną przyczyną zgonów w większości państw Europy, w tym w Polsce. Według danych gromadzonych przez Europejski Urząd Statystyczny (Eurostat) w 2022 r. schorzenia CV były przyczyną ok. 1/3 wszystkich zgonów w państwach Unii Europejskiej (32,7%). Drugą najczęstszą przyczyną były nowotwory (22,3%) [1, 2]. Znaczną część schorzeń CV stanowią choroby spowodowane procesami miażdżycowymi. Prowadzą one do występowania m.in. ostrych zespołów wieńcowych (acute coronary syndrome – ACS), przewlekłych zespołów wieńcowych (chronic coronary syndrome – CCS), udarów mózgu oraz miażdżycy naczyń obwodowych (peripheral arterial disease – PAD) [3–5].
Jednym z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju schorzeń CV o etiologii miażdżycowej jest podwyższone stężenie frakcji cholesterolu związanej z lipoproteinami o niskiej gęstości (low-density lipoproteins – LDL). Związek przyczynowo-skutkowy między wysokim stężeniem cholesterolu frakcji LDL a podwyższonym ryzykiem CV został udowodniony w licznych badaniach. Właściwa terapia hipercholesterolemii jest jednym z głównych celów pierwotnej oraz wtórnej prewencji CV [3–5].
Na przedwczesny rozwój schorzeń CV i zgon z ich powodu szczególnie narażone są osoby będące nosicielami wariantów określonych genów związanych z gospodarką lipidową. Mutacje najczęściej dotyczą genów związanych z budową receptorów dla cząstek LDL (low-density lipoprotein receptor – LDLR), rzadziej genów apolipoproteiny B (ApoB) lub konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 – PCSK9). We wspomnianych przypadkach stwierdza się hipercholesterolemię rodzinną (familial hypercholesterolemia – FH). Może ona przyjmować postać łagodniejszą – heterozygotyczną, której częstość występowania to 1/200–250 osób w populacji lub cięższą – homozygotyczną, z częstością występowania 1/160 000–320 000 osób w populacji. Pacjenci z FH znajdują się w grupie wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka CV, wymagają dużej uwagi i szczególnie intensywnego leczenia hipolipemizującego [6–9].
Rozwój blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych i w innych tętnicach jest procesem trwającym całe życie. Oprócz wysokiego stężenia cholesterolu frakcji LDL decydujące znaczenie ma czas ekspozycji na to stężenie. Wysokie stężenia cholesterolu frakcji LDL u osób młodych oraz w średnim wieku zwiększają ryzyko CV w późniejszych dekadach życia [3, 10, 11].
Tematyce odpowiedniego leczenia hipercholesterolemii poświęcone są m.in. wytyczne ekspertów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) i Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (European Athero­sclerosis Society – EAS) z 2019 r. oraz wytyczne ESC i ekspertów innych 12 towarzystw medycznych, ze szczególnym udziałem Europejskiego Stowarzyszenia Kardiologii Prewencyjnej (European Association of Preventive Cardiology – EAPC), dotyczące prewencji CV z 2021 r. [12–14]. W niniejszej pracy omówiono zasady postępowania w przypadku hipercholesterolemii, bazując na wspomnianych wytycznych.

Estymacja ryzyka sercowo-naczyniowego

Docelowe stężenie cholesterolu frakcji LDL zależy od oszacowanego całkowitego ryzyka CV pacjenta. Zgodnie z zaleceniami ekspertów ESC z 2021 r. osoby bez stwierdzonej choroby CV lub innych schorzeń zwiększających ryzyko CV kwalifikuje się do odpowiedniej grupy ryzyka korzystając z jednej z dwóch skal:
• SCORE2 (Systematic Coronary Risk Evaluation 2), która służy do oceny ryzyka u osób w wieku 40–69 lat,
• SCORE2-OP (Systematic Coronary Risk Evaluation 2 Older Persons), która służy do oceny ryzyka u osób w wieku 70–89 lat [13, 15, 16].
Wykorzystanie skal SCORE2 oraz SCORE2-OP pozwala na ocenę ryzyka wystąpienia epizodu CV zakończonego lub niezakończonego zgonem w ciągu następnych 10 lat. Kraje Europy zostały podzielone na cztery kategorie ryzyka CV. Wyróżniono obszary niskiego, średniego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka – dla tych obszarów przygotowano odrębne skale zamieszczone w wytycznych. Polska należy do krajów wysokiego ryzyka CV. Zmienne, które bierze się pod uwagę w skalach SCORE2 oraz SCORE2-OP, to: wiek, płeć, status palenia tytoniu, wartość skurczowego ciśnienia tętniczego, stężenie cholesterolu niezwiązanego z lipo­proteinami o wysokiej gęstości (high-density lipoproteins – HDL), które jest obliczane jako: cholesterol nie-HDL = cholesterol całkowity – cholesterol frakcji HDL. Cholesterol nie-HDL jest wskaźnikiem zawartości we krwi wszystkich lipoprotein związanych z inicjacją i progresją tworzenia blaszek miażdżycowych w naczyniach krwionośnych [13, 15, 16].
Jeśli u pacjenta stwierdza się określone schorzenia powodujące podwyższenie ryzyka CV, estymacja przy wykorzystaniu skal SCORE2 lub SCORE2-OP nie jest przeprowadzana. W takich przypadkach pacjenci są włączani do określonej grupy ryzyka na podstawie charakterystyki klinicznej [13].
Kategorie ryzyka CV w zależności od charakterystyki pacjenta przedstawiono w tabeli 1 [13, 17, 18].

Docelowe stężenia cholesterolu LDL w zależności od oszacowanego ryzyka

W zależności od oszacowanego ryzyka CV, charakterystyki klinicznej pacjenta oraz odpowiedzi na włączone leczenie dobiera się odpowiednie postępowanie terapeutyczne. Celem jest sprawienie, aby profil lipidowy pacjenta w jak największym stopniu odpowiadał założeniom [12–14]. W tabeli 2 przedstawiono docelowe stężenia cholesterolu LDL w zależności od ryzyka CV pacjenta według wytycznych ESC z 2021 r.
W wytycznych sześciu polskich towarzystw naukowych: Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego (PTL), Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce (KLRwP), Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK), Polskiego Towarzystwa Diagnostyki Laboratoryjnej (PTDL), Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) i Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) dotyczących diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych z 2021 r. oraz w wytycznych PTDL i PTL z 2024 r. odnoszących się do diagnostyki laboratoryjnej dyslipidemii określono także szczegółowo kategorię osób z ekstremalnym ryzykiem CV. Do tej grupy zaliczono pacjentów:
• po przebyciu ACS oraz innego incydentu naczyniowego w ciągu ostatnich 2 lat,
• po przebyciu ACS i z PAD lub z wielopoziomową miażdżycą (czyli z miażdżycą dotyczącą ≥ 2 z 3 łożysk naczyniowych: naczyń wieńcowych, tętnic dogłowowych i/lub naczyń obwodowych),
• po przebyciu ACS oraz ze współistniejącą wielonaczyniową chorobą wieńcową,
• po przebyciu ACS i z FH (w przypadku pacjentów bez farmakoterapii na homozygotyczną postać FH wskazuje stężenie cholesterolu LDL > 13,0 mmol/l, a na heterozygotyczną FH może wskazywać stężenie cholesterolu LDL > 4,9 mmol/l),
• po przebyciu ACS u pacjenta z cukrzycą (diabetes mellitus – DM) i z ≥ 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka CV [podwyższone stężenie lipoproteiny (a) > 50 mg/dl, czyli subpopulacji cholesterolu LDL, hsCRP > 3 mg/l lub przewlekła choroba nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73m2],
• poddawanych prewencji pierwotnej, u których oszacowane ryzyko CV w skali SCORE2 wynosi > 25% [19, 20].
Sugerowane we wspomnianych wytycznych docelowe stężenie cholesterolu LDL jest jeszcze niższe niż w zaleceniach ESC dla chorych z bardzo wysokim ryzykiem CV. Dla pacjentów z ekstremalnym ryzykiem CV wynosi ono < 1,0 mmol/l (< 40,0 mg/dl) [19, 20]. W wytycznych ESC z 2021 r. znajduje się bardziej ogólne sformułowanie: u chorych, którzy doświadczają drugiego epizodu CV w ciągu 2 lat (niekoniecznie tego samego typu co pierwszy epizod) podczas stosowania maksymalnej tolerowanej terapii opartej na statynach, można rozważyć niższą docelową wartość cholesterolu LDL (< 1,0 mmol/l) niż u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem CV [13, 14].

Redukcja stężenia cholesterolu LDL w zależności od stosowanej terapii hipolipemizującej

Wyraźne korzyści kliniczne uzyskiwane dzięki terapiom hipolipemizującym w odniesieniu do zdarzeń CV są proporcjonalne do stopnia obniżenia stężenia cholesterolu LDL [12–14]. Spodziewane obniżenia stężenia cholesterolu LDL dla różnych terapii hipolipemizujących przedstawiono w tabeli 3.

Algorytmy terapii hipolipemizującej

W wytycznych ESC z 2021 r. dotyczących prewencji CV podtrzymano zalecenie prowadzenia leczenia hipolipemizującego w sposób sekwencyjny (krokowy). Na początku należy wykluczyć wtórne przyczyny dyslipidemii, np. niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga, nadużywanie alkoholu, schorzenia wątroby lub nerek, oraz wyznaczyć ryzyko CV pacjenta. Właściwe leczenie choroby wyjściowej może doprowadzić do znacznej poprawy lipidogramu [12–14].
U wszystkich pacjentów powinny być zastosowane niefarmakologiczne metody terapii, czyli regularna aerobowa aktywność fizyczna, dieta z ograniczeniem tłuszczów nasyconych (np. śródziemnomorska) oraz redukcja masy ciała, gdy jest ona zbyt wysoka [12–14].
Terapia farmakologiczna najczęściej jest rozpoczynana od włączenia silnie działającego inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A – HMG-CoA), czyli statyny: rosuwastatyny lub atorwastatyny. Jeżeli leczenie samą statyną nie wystarcza do osiągnięcia zamierzonego efektu terapeutycznego, dołącza się inhibitor absorpcji cholesterolu ze światła jelita (ezetymib) lub jeden z inhibitorów PCSK9 (alirokumab lub ewolokumab) [12–14].
Należy podkreślić, że nie ma jednego uniwersalnego schematu leczenia dla wszystkich pacjentów z hipercholesterolemią. Na dobór terapii wpływa wiele czynników, w tym:
• oszacowane ryzyko CV,
• wyjściowe stężenie cholesterolu LDL,
• odpowiedź pacjenta na stosowane leczenie niefarmakologiczne i farmakologiczne,
• ewentualne przeciwwskazania i działania niepożądane leków,
• aspekty finansowe [12–14].
Do przedstawienia pacjentowi, ile lat życia może zyskać dzięki właściwemu leczeniu hipercholesterolemii, można wykorzystać np. model LIFE-CVD (LIFEtime-perspective CardioVascular Disease) lub LIFE-CVD2. Zmienne, które bierze się pod uwagę, korzystając z tych modeli, są takie jak w przypadku skal SCORE2 i SCORE2-OP. Bardzo istotny wpływ na rodzaj terapii hipolipemizującej ma to, czy pacjent należy do grupy niskiego lub umiarkowanego ryzyka CV, czy też znajduje się w grupie wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka. Poniżej przedstawiono strategie postępowania hipolipemizującego u osób z tych grup, które mogą zostać zastosowane u pacjentów z hipercholesterolemią. W przypadku innych dyslipidemii – hipertriglicerydemii i hiper­lipidemii mieszanej – stosuje się również inne grupy leków, np. fibraty [13, 14].

Algorytm terapii hipolipemizującej u pacjentów z niskim lub umiarkowanym ryzykiem CV

Do grupy niskiego lub umiarkowanego ryzyka CV włączani są najczęściej pacjenci pozornie zdrowi, czyli bez choroby CV o etiologii miażdżycowej, bez FH, bez DM (oprócz pacjentów z dobrze kontrolowaną, krótko trwającą DM, bez danych wskazujących na uszkodzenia narządowe i bez dodatkowych czynników ryzyka CV). Są to przede wszystkim osoby oceniane za pomocą skal SCORE2 lub SCORE2-OP (rozdział: Estymacja ryzyka sercowo-naczyniowego) [13].
Nie wszyscy pacjenci z grupy niskiego lub umiarkowanego ryzyka CV kwalifikują się do leczenia obniżającego stężenie lipidów. U osób z niskim oraz umiarkowanym ryzykiem CV docelowe stężenia cholesterolu LDL wynoszą, odpowiednio, < 3,0 mmol/l oraz < 2,6 mmol/l (rozdział: Docelowe stężenia cholesterolu LDL w zależności od oszacowanego ryzyka) [13, 14]. Jeśli do osiągnięcia założonego celu terapii wykorzystywane są statyna i ezetymib, można wybrać jeden z dostępnych w Polsce preparatów łączonych zawierający te dwie substancje czynne w jednej tabletce (single-pill combination – SPC). Pozwala to zwiększyć stopień przestrzegania zaleceń lekarskich i poprawić efekty leczenia [13, 21–23].
Na rycinie 1 przedstawiono ścieżkę leczenia u pacjentów z hipercholesterolemią oraz z niskim lub umiarkowanym ryzykiem CV [13, 24–28].

Algorytm terapii hipolipemizującej u pacjentów z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem CV

Według wytycznych ESC pacjentom z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem CV zaleca się osiągnięcie niskich stężeń cholesterolu LDL, odpowiednio, < 1,8 mmol/l i < 1,4 mmol/l, a także zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej, niezależnie od jej wysokości. Zalecenia te odnoszą się zarówno do prewencji pierwotnej, jak i wtórnej. U pacjentów z chorobami CV o etiologii miażdżycowej, którzy doświadczają drugiego incydentu niedokrwiennego w ciągu 2 lat od pierwszego zdarzenia, można rozważyć jako cel stężenie cholesterolu LDL < 1,0 mmol/l (rozdział: Docelowe stężenia cholesterolu LDL w zależności od oszacowanego ryzyka). Jeśli do osiągnięcia założonego celu terapii wykorzystane są statyna i ezetymib, można wybrać jeden z dostępnych w Polsce preparatów SPC. Jeżeli stężenie cholesterolu LDL jest ciągle zbyt wysokie, do terapii włącza się inhibitor PCSK9 lub inklisiran [13, 21–23].
Do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka CV zalicza się pacjentów z FH (rozdział: Estymacja ryzyka sercowo-naczyniowego). Rozpoznanie FH opiera się najczęściej na analizie obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych. W diagnostyce stosowane są zmodyfikowane kryteria holenderskie (The Dutch Lipid Clinic Network) (tab. 4). Uwzględniają one następujące grupy kryteriów: 1) wywiad rodzinny, 2) wywiad kliniczny, 3) badanie fizykalne, 4) ocena stężenia cholesterolu LDL (przed włączeniem leczenia), 5) ewentualne badanie genetyczne. Badania przesiewowe członków rodziny osoby z FH pozwalają na skuteczną identyfikację nowych przypadków i odpowiednio wczesne włączenie leczenia hipolipemizującego [12, 13].
Na rycinie 2 przedstawiono ścieżkę leczenia pacjenta z hipercholesterolemią z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem CV [13, 25– 31].

Podsumowanie

Jednym z głównych czynników ryzyka CV jest hiper­cholesterolemia. W przypadku tego zaburzenia gospodarki lipidowej oprócz zastosowania metod niefarmakologicznych korzysta się z farmakoterapii. W wytycznych ESC z 2021 r. dotyczących prewencji CV podtrzymano zalecenie prowadzenia leczenia hipo­lipemizującego w sposób sekwencyjny, które znajdowało się we wcześniejszych rekomendacjach ESC.
Do leków hipolipemizujacych pierwszego wyboru należą statyny. Obniżają one endogenne wytwarzanie cholesterolu LDL w organizmie. W przypadku nieosiągnięcia określonych celów terapeutycznych do terapii dodawana jest druga substancja lecznicza – ezetymib. Jeśli u pacjenta wybrano w terapii hipolipemizującej połączenie statyny z ezetymibem, można zastosować preparaty z grupy SPC zawierające dwie substancje czynne w jednej tabletce. W następnym kroku, aby uzyskać docelowe stężenie cholesterolu LDL, dołącza się do leczenia jeden z inhibitorów PCSK9 (alirokumab lub ewolokumab).
Bardzo istotny wpływ na rodzaj terapii hipolipemizującej ma określenie ryzyka CV pacjenta na podstawie skali SCORE2 lub SCORE2-OP i z uwzględnieniem charakterystyki klinicznej chorego. Dzięki temu można stwierdzić, czy pacjent należy do grupy niskiego, umiarkowanego, wysokiego czy bardzo wysokiego ryzyka CV, oraz określić docelowe stężenie cholesterolu LDL.

Piśmiennictwo