eISSN: 2450-4459
ISSN: 2450-3517
Lekarz POZ
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
Editorial System
Submit your Manuscript
3/2021
vol. 7
 
Share:
Share:

Inhibitory konwertazy angiotensyny. Czy istnieje efekt klasy?

Anna Posadzy-Małaczyńska
1

1.
Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Online publish date: 2021/07/05
Article file
- Inhibitory.pdf  [0.09 MB]
Get citation
 
 

Wstęp

Optymalne leczenie chorych z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (chronic coronary syndrome – CCS) polega nie tylko na złagodzeniu objawów dławicowych i niedokrwienia powodowanego wysiłkiem, lecz także na zapobieganiu zdarzeniom sercowonaczyniowym. Szeroko pojętą prewencją zdarzeń sercowonaczyniowych jest zapobieganie zawałom serca (myocardial infarction – MI) i śmierci związanej z chorobą wieńcową, docelowo koncentrujące się głównie na zmniejszaniu zarówno częstości zdarzeń zakrzepowych, jak i postępu upośledzenia funkcjonowania mięśnia sercowego w aspekcie hemodynamicznej czynności komór. Strategie postępowania zawarte w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) dotyczących prewencji chorób układu sercowonaczyniowego uwzględniają modyfikację stylu życia wraz z leczeniem farmakologicznym. Inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACEI) są jedną z podstawowych grup leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej, a także we wczes­nej fazie zawału serca [1, 2].
Randomizowane badania dowiodły, że ACEI mogą zmniejszać śmiertelność, częstość MI, udaru i niewydolności serca (heart failure – HF) u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory serca (left ventricle – LV), chorobami naczyń w wywiadzie czy cukrzycą wysokiego ryzyka. Zaleca się zatem stosowanie ACEI lub (w przypadku ich nietolerancji) antagonistów receptora angiotensyny (angiotensin receptor blocker – ARB) w leczeniu pacjentów z CCS i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricular ejection fraction – LVEF) ≤ 40%, cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek, pod warunkiem braku przeciwwskazań (np. ciężkiego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii). Nie wszystkie jednak badania potwierdziły, że ACEI zmniejszają śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych oraz częstość występowania MI niezakończonego zgonem, udaru lub HF u pacjentów z miażdżycą i bez upośledzonej czynności LV.

Badania dotyczące ACEI

Metaanaliza 24 badań obejmujących 61 961 pacjentów wykazała, że u osób z CCS bez HF inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron (renin–angiotensin–aldosterone system – RAAS) zmniejszały częstość zdarzeń sercowonaczyniowych i zgonów, ale tylko w porównaniu z grupą placebo, ponieważ w grupie otrzymującej alternatywne leczenie nie odnotowano tego efektu [3]. Dlatego zwykle nie zaleca się stosowania ACEI u chorych z CCS bez HF lub bez obciążenia dużym ryzykiem sercowonaczyniowym, chyba że stosujemy leki z tej grupy zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciś­nienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) i ESC w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Inhibitory konwertazy angiotensyny, początkowo zarejestrowane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego, obecnie są szeroko stosowane w celu poprawy rokowania klinicznego pacjentów po zawale mięśnia sercowego oraz z zastoinową niewydolnością serca. Mimo powszechności stosowania i udokumentowania korzyści w randomizowanych badaniach do tej pory dokładny mechanizm ich korzystnego działania pozostaje słabo poznany.
Ostry zawał mięśnia sercowego (acute myocardial infarction – AMI) jest związany z aktywacją RAAS, a w konsekwencji z martwicą kardiomiocytów i ogólnoustrojową wazokonstrykcją, co skutkuje niekorzystnym wpływem na strukturę i funkcję LV [4]. Ogólnie uważa się, że blokada RAAS przez ACEI okazała się przydatna w zapobieganiu kolejnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów po AMI [5]. W związku z tym aktualne wytyczne zalecają zastosowanie tych leków u wszystkich chorych z ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego i upośledzoną LVEF (< 40%) lub z towarzyszącą HF we wczesnej fazie zawału [6]. Jedyne dostępne duże badanie oceniające skuteczność różnych ACEI po AMI jest nierandomizowane i ma charakter obserwacyjny. Hansen i wsp. zbadali w nim skuteczność różnych ACEI po AMI. Nie stwierdzili różnic w ryzyku zgonu i ponownego zawału wśród chorych leczonych trandolaprilem, ramiprilem, enalaprilem, kaptoprilem i peryndoprilem, co przemawia raczej za efektem klasy niż specyficznym działaniem pojedynczego ACEI [7].
Z kolei badanie kliniczne Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) obejmujące ponad 3600 pacjentów z chorobą wieńcową wykazało, że wczesne leczenie AMI zofenoprilem zmniejsza powikłania sercowo-naczyniowe w stopniu większym niż zastosowanie lizynoprilu (SMILE-2) czy ramiprilu (SMILE-4) [8–11]. Niezależnie od kontrowersji dotyczących selektywnej wyższości niektórych ACEI lub korzyści wynikających z efektu klasy wydaje się, że istnieją dowody na odmienne, przeciwniedokrwienne działanie ACEI. Niektóre badania wykazały jednak skuteczność w odniesieniu do wszystkich ACEI, w niektórych nie zaobserwowano działań przeciwniedokrwiennych, a w jeszcze innych zaobserwowano korzystny wpływ tylko ACEI zawierających grupę sulfhydrylową [12]. W ramach badań, w których wykazano pozytywny wpływ ACEI na układ sercowo-naczyniowy, nie ma jednomyślności co do mechanizmu naczynio- i kardioprotekcyjnego działania tych leków. W izolowanych modelach serca działanie przeciwniedokrwienne ACEI interpretowano wielokierunkowo – od zahamowania tworzenia angiotensyny II w sercu poprzez zmniejszenie degradacji bradykininy, co skutkuje zwiększoną biodostępnością tlenku azotu w naczyniach i zmiataniem wolnych rodników tlenowych, po zmienioną produkcję prostaglandyn [13].

Zofenopril – potwierdzona skuteczność

Zofenopril jest sulfhydrylowym ACEI charakteryzującym się wysoką lipofilnością, długotrwałym przenikaniem do tkanek, selektywnym hamowaniem sercowego ACE, silnym działaniem przeciwutleniającym i plejotropowym, a także wysoką skutecznością obserwowaną przy podawaniu raz dziennie [14]. Zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych wykazano, że zofenopril wywiera działanie ochronne na naczynia i kardioprotekcyjne, niezależnie od jego silnego wpływu na obniżanie ciśnienia tętniczego poprzez blokadę RAAS [15]. Biorąc pod uwagę szczególne właściwości farmakologiczne zofenoprilu, można zasugerować, że korzyści naczynio- i kardioprotekcyjne wykazane w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach oraz w badaniach klinicznych wynikają z obecności w cząsteczce zofenoprilu grup sulfhydrylowych. Pośrednio mogą one odpowiadać za blokadę szkodliwych efektów aktywacji neurohumoralnej, zapobiegając uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu mięśnia sercowego, której nie wykazano dla innych ACEI [16]. Z analizy zbiorczej doniesień z poszczególnych badań SMILE wynika, że leczenie zofenoprilem pacjentów z AMI, z upośledzoną lub zachowaną funkcją LV, skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie tylko w odniesieniu do placebo, lecz także innych ACEI (lizynoprilu czy ramiprilu). Co ciekawe, większość korzystnych efektów aktywnego leczenia zofenoprilem była widoczna już w pierwszych tygodniach po zastosowaniu leczenia i z biegiem czasu się utrzymywała [8–10].
Do badania SMILE-4 kwalifikowano pacjentów z wczesnym zawałem mięśnia sercowego (poniżej 24 godz.), leczonych trombolizą lub nie, u których stosowano pierwotną przezskórną angioplastykę lub pomostowanie aortalno-wieńcowe, oraz z dysfunkcją lewej komory, czyli pozawałowym uszkodzeniem mięśnia sercowego. W badaniu porównano działanie zofenoprilu z działaniem ramiprilu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid – ASA). Zofenopril okazał się korzystniejszy niż ramipril pod względem występowania łącznie zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zarówno w całej populacji włączonej do badania, jak i w podgrupach chorych z największym ryzykiem (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca). W rzeczywistości u pacjentów leczonych zofenoprilem zmniejszenie ryzyka osiągnięto w 70% w ciągu pierwszych 6 tygodni, a dodatkowe 30% pod koniec badania. Wyniki te potwierdzają, że leczenie ACEI rozpoczęte wcześnie, w pierwszych dniach lub tygodniach po wystąpieniu incydentu niedokrwiennego, zdecydowanie poprawia rokowanie. Korzystny efekt wczesnego leczenia zofenoprilem utrzymywał się przez dłuższy czas – po 5 latach obserwacji redukcja ryzyka zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła 30%, a liczba chorych, których trzeba było poddać temu leczeniu, by uzyskać oczekiwany efekt (number needed to treat – NNT) wyniosła 13. Oznacza to, że aby zapobiec jednemu poważnemu incydentowi sercowo-naczyniowemu, należy leczyć zofenoprilem 13 chorych.
Dane farmakoepidemiologiczne dotyczące stosowania w świecie rzeczywistym wykazały, że ramipril był powiązany z lepszym rokowaniem w HF w porównaniu z enalaprilem i kaptoprilem. W badaniu SMILE-4 u pacjentów po AMI zofenopril i ramipril były testowane bezpośrednio (head to haed) w ocenie śmiertelności w praktyce klinicznej. W badanej populacji śmiertelność była podobna wśród pacjentów, którzy otrzymywali zofenopril lub ramipril, ale w grupie leczonej zofenoprilem istotnymi predyktorami przeżycia były wiek powyżej 76 lat oraz płeć męska, a także LVEF < 54%. Korzyści odnotowane w tych podkategoriach względem leczonych ramiprilem to te, a priori, płynące z leczenia grup z większym prawdopodobieństwem ponownego przyjęcia do szpitala z powodu HF, a w konsekwencji generujących większe koszty leczenia [17].

Podsumowanie

Zofenopril wśród różnych ACEI okazał się bardzo skuteczny u osób z chorobą wieńcową oraz AMI dzięki unikalnemu, skutecznemu mechanizmowi działania zapewniającemu kontrolę ciśnienia krwi, poprawę funkcji LV i wpływ na niedokrwienie mięś­nia sercowego w drodze blokowania konwertazy angiotensyny. W randomizowanym badaniu SMILE, do którego włączono ponad 3600 osób z chorobą wieńcową, wykazano, że wczesne leczenie AMI zofenoprilem w połączeniu z ASA może zmniejszyć śmiertelność i zachorowalność w większym stopniu niż zastosowanie lizynoprilu czy ramiprilu. Zofenopril był skuteczny również u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie i cukrzyca, oraz w przypadku zachowanej funkcji komór, choć jego przewaga nad ramiprilem była tylko marginalna i nie zawsze istotna statystycznie, podobnie jak w całej badanej populacji. W pozawałowej prewencji powikłań sercowo-naczyniowych należy kontynuować leczenie zofenoprilem, by zmniejszyć ryzyko HF, zwłaszcza u mężczyzn i pacjentów w podeszłym wieku.

Piśmiennictwo

1. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw postępowania w przewlekłych zespołach wieńcowych. Wytyczne ESC dotyczące rozpoznawania i leczenia przewlekłych zespołów wieńcowych (2019). Kardiol Pol Zeszyty Edukacyjne 2020; 1: 10-87.
2. Wytyczne ESC dotyczące postępowania w ostrym zawale serca z uniesieniem odcinka ST w 2017 roku. Kardiol Pol 2018; 76: 229-313.
3. Bangalore S, Fakheri R, Wandel S i wsp. Renin angiotensin system inhibitors for patients with stable coronary artery disease without heart failure: systematic review and metaanalysis of randomized trials. BMJ 2017; 356: j4.
4. Ma TK, Kam KK, Yan BP i wsp. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade for cardiovascular diseases: current status. Br J Pharmacol 2010; 160: 1273-1292.
5. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: 2202-2212.
6. Flather MD, Yusuf S, Kober L i wsp. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355: 1575-1581.
7. Hansen ML, Gislason GH, Kober L i wsp. Different angiotensin converting enzyme inhibitors have similar clinical efficacy after myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 217-223.
8. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med 1995; 332: 80-85.
9. Borghi C, Ambrosioni E, Novo S i wsp. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; 35: 416-423.
10. Borghi C, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Doubleblind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80-87.
11. Franconi F, Omboni S, Ambrosioni E i wsp. Effects of treatment with zofenopril in men and women with acute myocardial infarction: gender analysis of the SMILE Program. PLoS One 2014; 9: e111558.
12. Westlin W, Mullane K. Does captopril attenuate reperfusion-induced myocardial dysfunction by scavenging free radicals? Circulation 1988; 77: I30-I39.
13. Li K, Chen X. Protective effects of captopril and enalapril on myocardial ischemia and reperfusion damage of rat. J Mol Cell Cardiol 1987; 19: 909-915.
14. DeForrest JM, Waldron TL, Krapcho J i wsp. Preclinical pharmacology of zofenopril, an inhibitor of angiotensin I converting enzyme. J Cardiovasc Pharmacol 1989; 13: 887-894.
15. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D. Long-term clinical experience with zofenopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: 973-982.
16. Bucci M, Vellecco V, Cantalupo A i wsp. Hydrogen sulfide accounts for the peripheral vascular effects of zofenopril independently of ACE inhibition. Cardiovasc Res 2014; 102: 138-147.
17. Borghi C, Omboni S, Novo S i wsp. Efficacy and safety of zofenopril versus ramipril in the treatment of myocardial infarction and heart failure: a review of the published and unpublished data of the randomized double-blind SMILE-4 Study. Adv Ther 2018; 35: 604-618.
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.