Jak unikać blizn fałdu głosowego w leczeniu nawracających brodawczaków krtani?

Wprowadzenie

Nawracająca brodawczakowatość układu oddechowego (recurrent respiratory papillomatosis – RRP) to przewlekła choroba górnych dróg oddechowych o łagodnym charakterze rozrostowym wywołana zakażeniem wirusami brodawczaka ludzkiego (HPV). Głównym celem leczenia jest próba eradykacji brodawczaków przy jednoczesnym zachowaniu prawidłowej struktury i funkcji narządu, tj. swobodnego oddychania, połykania i dobrej jakości głosu. W RRP długoletnia naturalna historia przebiega z zaostrzeniami i remisjami o różnym czasie trwania i nasileniu. Potwierdzono, że za rozwój RRP i innych brodawczaków w błonie śluzowej jamy ustnej, narządów płciowych i dróg oddechowych odpowiadają wirusy HPV niskiego ryzyka (6, 11) [1, 2]. W postaci młodzieńczej RRP (JoRRP) rolę odgrywa też autosomalna recesywna mutacja GOF, genu związanego z NLRP1 [1, 2]. Nadal jednak nie ma odpowiedzi na pytanie, czy istnieje czynnik, który sprzyja aktywności HPV i nasila przebieg choroby [2]. Rola odporności miejscowej, humoralnej lub komórkowej w ochronie przed kolejnymi infekcjami nie jest dobrze poznana. Dowiedziono natomiast, że układ odpornościowy pacjentów z RRP może zwiększyć reaktywność przeciwciał przeciwko HPV po szczepieniu [3]. Odpowiedź komórkowa jest jednak często słaba i powoli narastająca [4, 5]. Z tego powodu najnowsze prace dotyczą immunoterapii opartej na plazmidzie DNA, ukierunkowanej na białka E6 i E7 (INO-3106) HPV6 w celu stworzenia silnej odpowiedzi immunologicznej komórek T [6]. Pojawiają się inne próby immunoterapii, farmakoterapii systemowej i miejscowej oraz wieloośrodkowe badania dotyczące wydolności szczepień przeciwko HPV [7].
Ze względu na brak udokumentowanego leczenia systemowego lub miejscowego chirurgia nadal jest opcją z wyboru [8]. Po chirurgicznej resekcji RRP leczenie uzupełniające może być zalecane do kontrolowania nawrotów choroby [9]. Skuteczność cydofowiru i bewacyzumabu stosowanych jako miejscowa terapia adiuwantowa jest badana od lat, ale skuteczność tych terapii adiuwantowych pozostaje nieudowodniona [10, 11], podobnie jak chirurgia skojarzona z PDT [12]. Dyskusyjne jest leczenie pembrolizumabem, po którego podaniu opisano przypadki ostrej niewydolności oddechowej [13]. Bewacyzumab podany miejscowo może indukować rozwój ropnych ziarniniaków tchawicy [14]. Systemowe podanie bewacyzumabu w leczeniu RRP ma wpływ na znaczną poprawę stanu miejscowego, ale na podstawie międzynarodowego konsensusu [15] i metaanaliz [16] wymaga dopracowania schematów dawkowania i potwierdzenia bezpieczeństwa leku. Połączenie erlotynibu i celekoksybu wydaje się prawdopodobne i mogłoby być zaproponowane dla pacjentów ze słabą odpowiedzią na poprzednie linie leczenia [17].
Międzynarodowe gremium International Pediatric Otolaryngology Group (IPOG) przedstawiło konsensus dotyczący nawrotów młodzieńczych RRP, w tym względy diagnostyczne, chirurgiczne, wskazania do ogólnoustrojowych terapii uzupełniających, postępowanie pooperacyjne, nadzór i ocenę głosu. Rekomendacje te oparte są na zbiorowej opinii członków IPOG i są skierowane do świadczeniodawców otolaryngologów, podstawowej opieki zdrowotnej, pulmonologów, specjalistów chorób zakaźnych. Mają one na celu poprawę opieki i wyników leczenia w tej grupie pacjentów [18]. Leczenie chirurgiczne jest wieloetapowe, powtarzane na przestrzeni lat i nierzadko wykracza poza liczbę stu zabiegów u danego pacjenta. Może być prowadzone za pomocą różnych narzędzi (stal, lasery, mikrodebridery, koblacja) [19–23], ale w każdym przypadku musi być podporządkowane hierarchii celów. Tym nadrzędnym jest zachowanie funkcji krtani. Powikłania chirurgii to blizny, zrosty, ziarniniaki prowadzące do pogorszenia jakości głosu lub wręcz trwała deformacja wyściółki i szkieletu chrzęstnego krtani prowadząca do stenoz [24]. Poważnym i trudnym powikłaniem są płetwy krtaniowe [25]. Częstość występowania powikłań wzrasta wraz z liczbą procedur, ale najważniejszą zmienną jest referencja ośrodka leczącego [26].

Opis przypadku

Pacjent, lat 14 po raz pierwszy zgłosił się z powodu chrypki do najbliższego szpitala w lipcu 2021 r. Zmiana barwy głosu i chrypka trwały od ok. 3 miesięcy. Nigdy wcześniej nie chorował, nie miał wykładników infekcji, epizodów wzmożonego wysiłku głosowego lub intubacji dotchawiczej. W szpitalu rozpoznano RRP o rozsianej, wieloogniskowej lokalizacji i wykonano mikrolaryngoskopię krtani połączoną z zabiegiem laserowym. Zabieg chirurgiczny określono jako chordektomię typu VI. Po zabiegu, według pacjenta i rodziców, wystąpił całkowity bezgłos. Po 8 tygodniach podczas wizyty kontrolnej zdiagnozowano dalszy wzrost RRP i skierowano pacjenta do ośrodka o wyższej referencji. W chwili przyjęcia pacjent oddychał swobodnie, nie zgłaszał żadnych dolegliwości poza całkowitym bezgłosem. Przeprowadzono rutynową laryngoskopię pośrednią, lupową, mikrolaryngoskopię za pomocą fibero­skopu w świetle białym i NBI. Przeprowadzono stroboskopię i konsultację foniatryczną.
W przedmiotowym badaniu laryngologicznym krtani stwierdzono: nagłośnię o konfiguracji prawidłowej, obustronnie rozsiane drobne pęki brodawczaków na fałdach przedsionkowych. Na poziomie głośni zaobserwowano: zmieniony bliznowato, matowy, białawy, ścieńczały lewy fałd głosowy z masywną wciągającą blizną obejmującą ponad połowę środkowej części fałdu, prawy fałd głosowy prawidłowo ruchomy, z blizną w połowie długości, ale o częściowo zachowanej morfologii w części tylnej, w spoidle przednim masywną płetwę obejmującą spoidło przednie i 1/3 obu fałdów głosowych, a we wszystkich okolicach anatomicznych rozsiane drobne brodawczaki. W badaniu foniatrycznym stwierdzono: głos bezdźwięczny, w skali GRBAS G0R0B1A1S1, tworzony z hiperkinezą mięśni szyi. Nagłośnia była normalnej konfiguracji, na fałdach głosowych obustronnie wałowata blizna obejmująca górną powierzchnię obu fałdów na całej długości ze zrostem obu fałdów w 1/3 przedniej, w połowie prawego fałdu na górnej powierzchni zmiana w potaci pojedynczego brodawaczaka, podobna zmiana w przedsionku w okolicach tylnego spoidła po stronie prawej. Ponadto drgania fałdów głosowych niejednakowe niejednoczasowe, amplituda skrócona, brak zwarcia fonacyjnego na całej długości głośni. Przedoperacyjny obraz kratni przedstawiono na rycinach 1 A i B. Wykonano zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym. W zestawie do mikrolaryngoskopii wg Kleinsassera uwidoczniono krtań i stwierdzono duży zrost w spoidle przednim obejmujący 1/3 przednią obu fałdów głosowych. Zrost pokryty był brodawczakami, rozrost zmian podstrunowo pod płetwą spoidła przedniego. Nie wykazano anatomicznych cech uwarstwienia fałdów głosowych – brak cech struktury nabłonka i więzadeł. W 1/3 lewego fałdu głosowego stwierdzono białą bliznę obejmującą nabłonek oraz więzadło głosowe. W 1/2 długości prawego fałdu głosowego ekskawacja z blizną wciągającą fragment więzadła i mięśnia. Zmiany w postaci brodawczaków tapetowały fałdy głosowe oraz przedsionki. Przy użyciu lasera CO2 rozcięto zrost spoidła przedniego, usunięto zmiany brodawczakowate z okolicy spoidła przedniego oraz tylnego odcinka lewego fałdu głosowego i z przedsionków. Zastosowano skrobię na okolicę spoidła przedniego. W pierwszej dobie po leczeniu ponownie wykonano pełne badanie laryngologiczne i foniatryczne. Pooperacyjny obraz krtani zaprezentowano na rycinach 2 A i B. Pacjenta wypisano do domu w pierwszej dobie z następującymi zaleceniami: higiena głosu i unikanie wysiłku głosowego przez 7 dni, ponowna ocena (mikrolaryngoskopia) za 6 tygodni, kontrola ambulatoryjna w poradni przyklinicznej za 4 tygodnie, rehabilitacja foniatryczna oraz ćwiczenia logopedyczne.

Omówienie

Blizny na fałdach głosowych stanowią wyzwanie dla laryngologa. Na podstawie głębokości i lateralizacji blizn zaproponowano następującą klasyfikację: typ I, charakteryzujący się atrofią blaszki właściwej ze zmianami lub bez zmian nabłonka; typ II, gdzie blizną są objęte nabłonek, blaszka właściwa i mięsień głosowy; typ III, gdzie blizna znajduje się w przednim spoidle krtani; typ IV, który obejmuje tworzenie rozszerzonej blizny zarówno w płaszczyźnie przednio-tylnej, jak i dogłowowo-ogonowej, ze znacznym ubytkiem masy fałdu głosowego [27]. Zaproponowano szereg różnych technik chirurgicznych, które mają na celu odtworzenie blaszki właściwej fałdu głosowego, zamknięcie szczeliny głośni lub osiągnięcie obu celów jednocześnie. Wydaje się, że nie ma jednego uniwersalnego leczenia dla klinicznego obrazu blizny fałdu głosowego i brakuje jasnego schematu podejmowania decyzji. Ostatni trend, który można zaobserwować, to sekwencjonowanie podejścia, zaczynając od mniej inwazyjnych procedur [28].
Trwają liczne prace eksperymentalne nad podawaniem substancji ograniczających negatywne następstwa blizn w obrębie fałdów głosowych. Hirano i wsp. [29] przedstawili zachęcające wstępne wyniki przy użyciu wstrzyknięcia do fałdu głosowego podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) i wykazali poprawę parametrów fonacji oraz głosu. Niestety wyniki były doskonałe w przypadku atrofii, a umiarkowane w przypadku blizn i rowka głośni. Kolejne podejście terapeutyczne stanowią terapie regeneracyjne, które oferują możliwość działania śródtkankowego i poprawy zaburzeń funkcji krtani, takie jak osocze bogatopłytkowe (PRP) i osocze ubogopłytkowe (PPP) [30, 31]. Zbadano ich zastosowanie zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Wideostroboskopia wykazała brak reakcji w miejscu wstrzyknięcia i przynajmniej przejściową poprawę zwarcia szpary głośni i funkcji wibracyjnej fałdu głosowego po leczeniu u części pacjentów. Inne obiektywne miary wyników głosowych wykazały poprawę funkcji fonacyjnej w okresie od 1 do 4 miesięcy po iniekcjach. W badaniach na zwierzętach stwierdzono ponadto podwyższony poziom czynników wzrostu, zorganizowane odkładanie kolagenu, zmniejszenie ziarniny, zwiększone unaczynienie oraz zwiększoną proliferację chrząstki. Iniekcje mogą przynajmniej tymczasowo wpływać na gojenie się ran i funkcję krtani [32].
Uszkodzenie fałdu głosowego na modelu owcy pozwoliło na prześledzenie odpowiedzi tkankowej w obrębie mikrouszkodzenia. Reakcja tkankowa może być modyfikowana inhibitorem Smad3, halofuginonem, z korzyścią dla funkcji wibracyjnych. Owce leczone tym reparatem wykazały zmniejszoną kolagenyzację blaszki właściwej z jednocześnie większą gęstością elastyny niż owce leczone wyłącznie lekiem glikokortykosteroidowym. Dane te wspierają ścieżkę suplementacyjną jako odpowiedni cel do manipulacji różnymi substancjami w celu zapobiegania lub odwracania zwłóknienia głośni i przywracania głosu [33]. Na modelu królika badane były też iniekcje deksametazonu, kwasu hialuronowego/żelatyny, hydrożel i roztwór glikolowo-chitozanowy w 42. dniu po chirurgicznym urazie fałdów głosowych. Najlepszy wpływ na funkcję fonacyjną stwierdzono po podaniu deksametazonu [34]. Eupatilina, pochodna chromonu gatunku Artemisia, jest tradycyjnym ludowym środkiem na gojenie się ran. Hamuje proliferację i różnicowanie hVFF indukowane TGF-1 w miofibroblasty poprzez szlaki sygnałowe Smad i p38. Ponadto eupatilina hamuje syntezę FN, Col I i Col III indukowaną TGF-1 w hVFF, skutecznie tłumi progresję włóknienia i można ją uznać za nowy środek terapeutyczny w leczeniu blizn fałdu głosowego [35, 36]. Leczenie bliznowacenia fałdów głosowych za pomocą autologicznego szpiku kostnego człowieka i mezenchymalnych komórek zrębowych, czyli komórek macierzystych, to przedmiot trwającego badania klinicznego I/II fazy u ludzi, którego wyniki wstępne są obiecujące, oraz pojedynczych doniesień literaturowych [37–39]. Trwają również prace nad wykorzystaniem dotkankowego podania rekombinowanego czynnika wzrostu hepatocytów [40].
Kolejną grupą procedur do niwelowania następstw bliznowacenia fałdu głosowego są techniki suplementacyjne polegające na wprowadzeniu materiału (suplementacji) do przestrzeni Reinkego: autoprzeszczep chrząstki przeciwskrawka [41], powięzi skroniowej [42], tłuszczu autologicznego [43–46]. Kombinacją metody suplementacyjnej i biologicznie aktywnej jest podanie frakcji tkanki tłuszczowej, tj. podścieliska naczyniowego wywodzącego się z autologicznego tłuszczu, który jest łatwo dostępnym źródłem komórek o działaniu angiogennym. Ma on właściwości przeciwzapalne, immunomodulujące i regenerujące [47]. Zidentyfikowano następujące powikłania miejscowego podania substancji czynnych i materiałów suplementacyjnych: stan zapalny fałdu głosowego, formowanie się ziarniniaków, konieczność ewakuacji przeszczepu [48]. Wszystkie opisane techniki wydają się bezpieczne, a materiały do przeszczepu są porównywalne i satysfakcjonujące.
Kolejną grupą metod przeciwdziałania lub leczenia blizn fałdów głosowych są techniki laserowe. Niższe odsetki występowania powikłań w postaci blizn i włóknienia krtani umożliwia terapia fotodynamiczna [49], jednak nie jest to metoda równie rutynowo stosowana jak konwencjonalne techniki chirurgiczne w leczeniu RRP. Badanie pilotażowe mające na celu ocenę skuteczności 532 nm lasera KTP w znieczuleniu miejscowym u pacjentów z bliznami fałdów głosowych wykazało poprawę w zakresie przesunięcia brzeżnego, amplitudy drgań i zwarcia fonacyjnego u pacjentów z jednostronną blizną [50]. Podobne wyniki uzyskano dla ultraszybkiej ablacji laserowej podścieliska z nałożeniem 12 superpulsów [51].

Podsumowanie

Prezdstawiony przypadek pokazuje, że nawet jedna, zbyt agresywna eradykacja RRP przeprowadzona w obrębie wielu okolic anatomicznych krtani może spowodować znaczną dysfunkcję narządu. Zadaniem na kolejne lata pozostaje delikatne leczenie miejscowe brodawczaków, uzupełnione lekami wyciszającymi progresję RRP i jednoczesne zastosowanie technik przywracających funkcje głośni.

Piśmiennictwo