Lipoproteina(a) – czy czeka nas rewolucja w kardiologii?

Budowa, epidemiologia i rola w patogenezie chorób serca

Lipoproteina(a) [Lp(a)] jest cząsteczką wykazującą znaczną analogię molekularną z LDL. Składa się z rdzenia lipidowego (głównie estry cholesterolu, fosfolipidy, wolny cholesterol i triglicerydy) oraz dwóch kowalencyjnie połączonych fragmentów białkowych: apolipoproteiny B100 (analogicznie jak LDL) oraz swoistej apolipoproteiny(a) [apo(a)], która determinując unikalne właściwości proaterogenne i prozapalne, odróżnia Lp(a) od LDL.
Apolipoproteina(a) jest zbudowana z trójpętlowych domen białkowych zwanych kringlami i wykazuje homologię strukturalną z plazminogenem, co może się wiązać z jej działaniem prozakrzepowym. Utlenione fosfolipidy (OxPL) związane z domeną KIV apo(a) oraz cząsteczką apoB100, a także enzymy, takie jak fosfolipaza A2 i autotaksyna, uczestniczą w patogenezie zwężenia zastawki aortalnej. Liczba powtórzeń kringla IV, zależna od polimorfizmu genu LPA, decyduje o masie cząsteczkowej Lp(a) oraz jej stężeniu w surowicy. Obecność apo(a) zwiększa potencjał proaterogenny cząsteczki nawet 5–6-krotnie w porównaniu z LDL.
Stężenie Lp(a) jest w ok. 90% uwarunkowane genetycznie, a w zaledwie 10% zależy od czynników środowiskowych. Stabilizuje się we wczesnym okresie dzieciństwa i pozostaje względnie stałe przez całe życie. W związku z tym modyfikacja stylu życia, w tym dieta i aktywność fizyczna, czy klasyczne terapie hipolipemizujące mają ograniczony wpływ na poziom Lp(a).
Badania epidemiologiczne wskazują, że podwyższone stężenie Lp(a) ma ok. 20% populacji światowej. Rozkład stężeń jest nieliniowy i wykazuje istotne zróżnicowanie geograficzne oraz rasowe – najwyższe średnie poziomy obserwuje się w populacji afrykańskiej, pośrednie w populacji europejskiej, a najniższe w populacji wschodnioazjatyckiej. Istnieją również różnice osobnicze: u kobiet po menopauzie stężenie Lp(a) rośnie w związku ze zmianami hormonalnymi. Podwyższone poziomy Lp(a) obserwuje się także u pacjentów z chorobami nerek (zwłaszcza zespołem nerczycowym), chorobami wątroby i niedoczynnością tarczycy. Niektóre badania sugerują związek podwyższonego poziomu Lp(a) z powikłaniami okresu ciąży, takimi jak niska masa urodzeniowa, poród przedwczesny czy stan przedrzucawkowy.
Lipoproteina(a) jest uznanym niezależnym (rezydualnym) czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w tym miażdżycy, zwężenia zastawki aortalnej i niewydolności serca. Podwyższone stężenie Lp(a) zwiększa ryzyko zawału serca o 29%, stenozy aortalnej o 37%, chorób tętnic obwodowych o 31%, udaru niedokrwiennego o 13% oraz niewydolności serca o 17%. Dane epidemiologiczne z brytyjskiego Biobanku, obejmujące ponad 400 tys. osób z oznaczonym poziomem Lp(a) i obserwowanych przez wiele lat, jednoznacznie wskazują na liniowy wzrost częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych w zależności od stężenia Lp(a). Osoby ze stężeniem Lp(a) powyżej 400 nmol/l cechują się niemal 3-krotnie wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami z prawidłowym stężeniem Lp(a).

Aktualne zalecenia

Zgodnie z rekomendacjami ekspertów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego stężenie Lp(a) należy różnicować w zależności od stopnia ryzyka sercowo-naczyniowego, wyróżniając cztery kategorie:
• wartości prawidłowe – stężenie Lp(a) < 30 mg/dl (< 75 nmol/l);
• umiarkowane ryzyko – stężenie Lp(a) 30–50 mg/dl (75–125 nmol/l); osoby w tej grupie należą do tzw. szarej strefy, wskazane jest wykonanie badania kontrolnego, które często pozwala na reklasyfikację ryzyka;
• duże ryzyko – stężenie Lp(a) 50–180 mg/dl (125–450 nmol/l);
• bardzo duże ryzyko – stężenie Lp(a) > 180 mg/dl (> 450 nmol/l), porównywalne z ryzykiem występującym u pacjentów z rozpoznaną hipercholesterolemią rodzinną.
Podczas ostatniego kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego podjęto próbę unifikacji zaleceń dotyczących interpretacji poziomu Lp(a). Uznano, że wartości przekraczające 50 mg/dl istotnie zwiększają ryzyko sercowo-naczyniowe. Podkreślono, że aktualnie stosowane skale oceny ryzyka – SCORE2 i SCORE2-OP – u osób bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej nie uwzględniają ryzyka swoistego dla Lp(a). Znacząco podwyższone stężenie tej lipoproteiny modyfikuje całkowite ryzyko, co powinno implikować dodatkowe zalecenia terapeutyczne.
Zaleca się oznaczenie poziomu Lp(a) u wszystkich dorosłych, szczególnie u osób:
• z przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową,
• z brakiem oczekiwanego efektu podczas terapii statyną,
• z granicznym ryzykiem sercowo-naczyniowym (pomiędzy umiarkowanym a wysokim) w celu dokładniejszej stratyfikacji ryzyka.
Obecny stan wiedzy nie pozwala jednoznacznie stwierdzić, że obniżenie poziomu Lp(a) prowadzi do redukcji częstości incydentów miażdżycowych ani do zahamowania progresji zwężenia zastawki aortalnej. Klasyczne terapie hipolipemizujące dostępne w Polsce mają neutralny lub jedynie minimalnie redukujący wpływ na poziom Lp(a). Statyny oraz ezetymib nie wpływają istotnie na jej stężenie, inhibitory PCSK-9 obniżają je o ok. 25–35%, a inklisiran o 20–25%.
Ciekawe obserwacje dotyczące możliwości modyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z Lp(a) u osób bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej pochodzą z analizy amerykańskiego badania NHANES III. W 26-letniej obserwacji regularne przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA) przez uczestników z podwyższonym poziomem Lp(a) (> 50 mg/dl) wiązało się z redukcją śmiertelności całkowitej o 52%. Efektu takiego nie zaobserwowano w grupie z prawidłowym poziomem Lp(a). Wyniki te mogą stanowić przesłankę do rozważenia w przyszłości zaleceń dotyczących stosowania ASA w profilaktyce pierwotnej u osób z hiperlipoproteinemią(a).
Od maja 2025 r. w Polsce funkcjonuje program „Moje Zdrowie”, w ramach którego każda osoba powyżej 20. roku życia może bezpłatnie oznaczyć poziom Lp(a). Coraz częściej obserwuje się młodych dorosłych bez stwierdzonej choroby sercowo-naczyniowej, lecz z istotnie podwyższonym stężeniem Lp(a). Obecnie nie dysponujemy terapiami swoiście ukierunkowanymi na obniżenie Lp(a), zwłaszcza w profilaktyce pierwotnej.
U takich osób należy przede wszystkim zadbać o optymalną kontrolę pozostałych czynników ryzyka miażdżycy, w tym:
• osiągnięcie docelowych wartości cholesterolu LDL i nie-HDL, zgodnych z ryzykiem sercowo-naczyniowym (według skali SCORE2),
• utrzymanie prawidłowego poziomu triglicerydów i glikemii,
• prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego,
• właściwą masę ciała (body mass index – BMI),
• wysoki poziom aktywności fizycznej,
• eliminację palenia tytoniu i stosowania innych używek,
• dbałość o higienę snu.
Wskazane są również przeprowadzenie diagnostyki kaskadowej wśród najbliższych członków rodziny i optymalizacja leczenia chorób współistniejących. W zależności od objawów klinicznych należy rozważyć diagnostykę w kierunku choroby wieńcowej. Szczegółowe zasady postępowania przedstawiono na rycinie 1.

Perspektywy

Obecnie prowadzone są badania kliniczne fazy II i III z lekami swoiście obniżającymi Lp(a) należącymi do czterech grup:
• oligonukleotydy antysensowne (antisense oligonucleotides – ASO) – pelakarsen (podawany podskórnie co 4 tygodnie);
• małe, interferujące RNA (small interfering RNA – siRNA) – olpasiran (podawany podskórnie co 12–24 tygodnie), zerlasiran, lepodisiran,
• doustne inhibitory Lp(a) – muwalaplin,
• inhibitory białka transportującego estry cholesterolu (inhibitors of cholesteryl esters transport proteins – CETP) – obicetrapib.
Najbliższe zakończenia są dwa badania III fazy: Lp(a)HORIZON (pelakarsen) oraz OCEAN(a)-OUTCOMES (olpasiran). Populację badanych stanowią pacjenci ze stwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową. Nowe terapie skutecznie obniżają stężenie Lp(a) (o 80–95%) i charakteryzują się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Wyników tych badań spodziewamy się w 2026 r. Mają one odpowiedzieć na pytanie, czy redukcja stężenia Lp(a) przekłada się bezpośrednio na zmniejszenie śmiertelności oraz częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Pozytywne rezultaty mogą stanowić kamień milowy w rozwoju współczesnej lipidologii.