Metamizol – lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy o unikatowym profilu farmakologicznym – komu, kiedy i dlaczego

Wprowadzenie

Wybór leku powinien być dokonywany na podstawie jego profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego i kontekstowo w odniesieniu do pacjenta i wskazań klinicznych. Metamizol, lek o działaniu analgetycznym, spazmolitycznym i przeciwgorączkowym, jest zaliczany do grupy analgetyków nieopioidowych. Warto przypomnieć, że jego mechanizm działania zasadniczo różni się zarówno od niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), jak i paracetamolu. Z oczywistych przyczyn nie można zaliczać go do NLPZ – metamizol jest pozbawiony działania przeciwzapalnego, co także limituje, o czym nie wolno zapominać, jego działania niepożądane. W 2012 r. zidentyfikowano nowe metabolity metamizolu, co zmieniło podejście do stosowania tego leku w praktyce zarówno ambulatoryjnej, jak i szpitalnej. Dotyczy to nie tylko poszerzenia wskazań klinicznych, lecz także nowych możliwości leczenia skojarzonego. Metabolity metamizolu mają działanie hamujące syntezę prostaglandyn, głównie poprzez hamowanie aktywności cyklooksygenaz 1 i 2 (COX-1 i COX-2). Metamizol wpływa na układ kannabinoidowy oraz w mechanizmie ośrodkowym wykazuje efekt spazmolityczny poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego adenozyny. Lek dodatkowo indukuje desensytyzację receptorów opioidowych typu m, co ma szczególne znaczenie w przypadku kojarzenia metamizolu z analgetykami opioidowymi [1–4].

Zastosowanie metamizolu u pacjenta z gorączką

Z uwagi na wielokierunkowe mechanizmy działania metamizol jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu gorączki. Jego działanie wpisuje się w mechanizmy patogenetyczne, które towarzyszą powstawaniu gorączki.
Gorączka jest odpowiedzią ustroju prowokowaną przez pirogeny egzogenne, a w szczególności wirusy, bakterie i ich toksyny, alergeny, kompleksy immunologiczne oraz aktywne składowe dopełniacza. W momencie zadziałania pirogenu monocyty i makrofagi zaczynają uwalniać cytokiny o działaniu pirogennym, wśród których największe znaczenie mają interleukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6) oraz czynnik martwicy nowotworów (TNF-α). Wymienione cytokiny, penetrując przez barierę krew–mózg, indukują ekspresję oraz aktywność COX-2, która staje się źródłem prostaglandyny E2 (PGE2), działającej głównie na area preoptica podwzgórza właściwego. W wyniku działania PGE2 dochodzi poprzez cAMP do wzbudzenia ośrodka termoregulacji i przestawienia na wyższy poziom punktu równowagi termicznej. Z opisanego mechanizmu powstawania gorączki wynika, że w jej leczeniu możemy wykorzystywać leki, które z jednej strony hamują syntezę gorączkotwórczych prostanoidów, a z drugiej wykazują także działania pozacyklooksygenazowe, w tym wpływ na antagonizowanie działania cytokin i na układ kannabinoidowy, który również ma swój udział w patomechanizmie powstawania gorączki. Z tego powodu efekt przeciwgorączkowy metamizolu jest silniejszy niż paracetamolu i porównywalny z efektem przeciwgorączkowym NLPZ. Wynika to, jak już wspomniano, z działania leku na receptory kannabinoidowe, głównie CB1, a także z wpływu na ośrodkową syntezę prostaglandyn. Metamizol w unikatowy sposób w grupie analgetyków nieopioidowych hamuje konwersję jednego z endogennych kannabinoidów – 2-arachidonyloglicerolu – do PGE2, co sprawia, że wykazuje skuteczność przeciwgorączkową tam, gdzie inne antypiretyki okazują się nieskuteczne. Z uwagi na dostępne nowe dane o bezpieczeństwie stosowania metamizolu, jak już wspomniano, w leczeniu gorączki może on być stosowany nie tylko w populacji pacjentów dorosłych, ale również u dzieci. Zmiana rejestracji metamizolu spowodowała, że możemy go stosować także w najmłodszych populacjach pacjentów [1-4]. W tabeli 1 zebrano dane na temat metamizolu, które sprawiają, że jest on stosowany w farmakoterapii gorączki.

Ból trzewny – możliwość zastosowania metamizolu jako leku pierwszego wyboru

Szczególnym wskazaniem do stosowania metamizolu jest ból kolkowy i ból trzewny. Ból trzewny jest najczęściej objawem chorób narządów jamy brzusznej i narządów położonych poza nią. Może być spowodowany uszkodzeniem narządów wewnętrznych, zaburzeniami metabolicznymi lub chorobami czynnościowymi. Jest to ból tępy, słabo zlokalizowany, może narastać i ustępować stopniowo (ból kolkowy), mogą towarzyszyć mu objawy wegetatywne (nudności, wymioty, pocenie się) lub dyskomfort, często zlokalizowany symetrycznie po obu stronach linii pośrodkowej ciała, może się nasilać w spoczynku. Efekt rozkurczowy jest szczególnie istotny w sytuacji wykorzystywania leku w bólach kolkowych, pierwotnym bolesnym miesiączkowaniu oraz w bólach trzewnych. Metamizol wykazuje ośrodkowy efekt spazmolityczny, co uzasadnia jego wybór w różnych postaciach bólu trzewnego [1, 3–6]. Wskazania do stosowania metamizolu w bólu trzewnym zebrano w tabeli 2.

Bezpieczeństwo stosowania metamizolu w praktyce klinicznej – stan wiedzy na rok 2025

6 grudnia 2024 r. został opublikowany komunikat bezpieczeństwa odnoszący się do często stosowanego analgetyku, jakim jest metamizol. Cytując treść komunikatu, po przeprowadzeniu unijnego przeglądu, przeciwwskazania, ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leków zawierających metamizol zarówno dla pacjentów, jak i pracowników ochrony zdrowia zostaną zmienione w celu zminimalizowania poważnych skutków znanego ryzyka agranulocytozy. Obejmuje to informacje o tym, kiedy nie wolno stosować metamizolu oraz jak ułatwić szybkie rozpoznanie agranulocytozy wywołanej zastosowaniem metamizolu. Przegląd obejmował ocenę wszystkich dostępnych danych, w tym literatury naukowej i raportów po wprowadzeniu do obrotu, z których część dotyczyła przypadków zakończonych śmiercią. Przegląd nie wykazał dowodów potwierdzających skuteczność rutynowego monitorowania morfologii krwi u pacjentów w celu wczesnego rozpoznania agranulocytozy wywołanej metamizolem. Agranulocytoza wywołana metamizolem nie jest zależna od dawki i może wystąpić w dowolnym momencie leczenia, nawet u pacjentów, którzy wcześniej stosowali te leki bez powikłań. Dlatego wykonywanie morfologii w celu diagnostyki agranulocytozy indukowanej metamizolem nie jest zalecane. Druki informacyjne produktów leczniczych zawierających metamizol podlegają aktualizacji w celu odzwierciedlenia tych istotnych informacji mających na celu zminimalizowanie ryzyka wystąpienia agranulocytozy.
W konsekwencji zmian pacjenci stosujący produkty lecznicze zawierające metamizol powinni być poinformowani o wczesnych objawach sugerujących agranulocytozę, w tym o gorączce, dreszczach, bólu gardła i bolesnych zmianach błony śluzowej, zwłaszcza w jamie ustnej, nosie i gardle lub w okolicy narządów płciowych lub odbytu. Konieczna jest też informacja o potrzebie zachowania czujności w związku z tymi objawami, ponieważ mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia, a także wkrótce po jego zakończeniu, oraz o potrzebie zaprzestania leczenia i natychmiastowego zasięg­nięcia porady medycznej, jeśli wystąpią te objawy.
Metamizol w porównaniu z innymi analgetykami charakteryzuje się niskim ryzykiem indukowania interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Przeciwwskazania do stosowania metamizolu obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną, a także inne pochodne pirazolonu i pirazolidyny, np. produkty lecznicze zawierające propyfenazon, fenazon lub fenylobutazon, szczególnie u pacjentów, u których po zastosowaniu któregoś z tych leków wystąpiła agranulocytoza. Nie należy podawać metamizolu pacjentom z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (np. po leczeniu cytostatykami) oraz pacjentom, u których występują zmiany w obrazie morfologicznym krwi (agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość). Z innych przeciwwskazań należy wymienić: ostrą niewydolność nerek lub wątroby, ostrą porfirię wątrobową, wrodzony niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz III trymestr ciąży.
Zgodnie z aktualną wiedzą medyczną nie zidentyfikowano ani nie ustalono nowych czynników ryzyka wystąpienia agranulocytozy w zebranych danych naukowych ani w analizie danych z europejskiej bazy działań niepożądanych (EudraVigilance – EV) z ostatnich 10 lat. Stwierdzono stabilność zgłaszania przypadków agranulocytozy związanej ze stosowaniem metamizolu (metamizole induced agranulocytosis – MIA) w Europie w ciągu ostatniej dekady. Liczba zgłoszeń przypadków MIA różni się w zależności od regionu Europy. Ta etniczna zależność, obserwowana w szacunkach ryzyka MIA, jest znana od dekad. Szczególnie narażeni na ryzyko ciężkich działań niepożądanych po metamizolu wydają się Skandynawowie, Brytyjczycy, Irlandczycy i w tych krajach metamizol jest niedostępny od lat 70. lub 80. ubiegłego stulecia. O przeciwwskazaniu tym należy pamiętać z uwagi na to, że także w polskich gabinetach lekarskich mogą pojawiać się pacjenci, którzy ze względu na uwarunkowania etniczne mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Nie zidentyfikowano nowych danych, które wskazywałyby na zmianę charakteru i wielkości ryzyka agranulocytozy. Nie zidentyfikowano także odpowiednich danych, które pozwoliłyby porównać ryzyko związane z krótkim i długim stosowaniem metamizolu, ani określić, jak to ryzyko zmienia się z czasem. Wiele przypadków występuje w krótkim czasie od rozpoczęcia stosowania leku, więc nie ma dowodów na to, że ryzyko zwiększa się po tygodniu stosowania lub podczas długotrwałego leczenia.
Czynniki ryzyka, które mogą pogorszyć rokowanie w zakresie MIA, są znane i obejmują niską liczbę neutrofili, poważne infekcje, podatność pacjenta, w tym starszy wiek, obecność chorób współistniejących i neutropenię po zastosowaniu metamizolu w wywiadzie, a także jednoczesne podawanie leków powodujących zależną od dawki toksyczność szpiku kostnego. Na podstawie dostępnych danych występowanie MIA nadal jest uważane za rzadkie lub nawet bardzo rzadkie. Warto pamiętać, że zidentyfikowano populacje pacjentów, u których ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest wysokie. Agranulocytoza po metamizolu jest klasyfikowana jako reakcja idiosynkratyczna, a zatem nie jest zależna od dawki, ale wynika z kontaktu pacjenta z lekiem.
Jednym z elementów ograniczania ryzyka agranulocytozy jest zapobieganie sumowaniu działań niepożądanych jednocześnie stosowanych leków w polifarmakoterapii. Nie zaleca się stosowania metamizolu u pacjentów przyjmujących równocześnie inne leki, które jako działanie niepożądane mogą powodować wystąpienie agranulocytozy, a jeżeli takie połączenia są uzasadnione klinicznie, należy monitorować terapię pod kątem występowania objawów mogących świadczyć o agranulocytozie. Agranulocytoza, która jest ciężkim działaniem niepożądanym nie tylko metamizolu, ale wielu innych powszechnie stosowanych leków, w tym paracetamolu i NLPZ, to powikłanie rzadkie, występujące w mechanizmie idiosynkrazji. Warto przypomnieć, że profil terapeutyczny metamizolu jest niezastępowalny przez inne analgetyki, stąd jego aktualna pozycja w zaleceniach dotyczących leczenia bólu [7–16].

Jak dawkować metamizol

Z uwagi na mechanizm działania metamizolu i konieczność penetracji przez barierę krew–mózg pojedyncza dawka u pacjentów dorosłych nie powinna być mniejsza niż 1000 mg, co wynika ze zjawiska straty dystrybucyjnej. Co więcej, w przypadku bólu kolkowego zaleca się dawkę pojedynczą 2500 mg. Dobowa dawka pułapowa leku wynosi 5000 mg. U dzieci w zależności od wskazań dawka pojedyncza wynosi 8–16 mg/kg m.c.

Stosowanie metamizolu w terapii skojarzonej

Metamizol jest idealnym lekiem do stosowania w terapiach skojarzonych w różnych rodzajach bólu. W większości połączeń potencjalizuje działanie analgetyków, które zostały z nim skojarzone. Z uwagi na mechanizm działania metamizol poszerza spektrum tak zaplanowanej polifarmakoterapii. W tabeli 3 zebrano racjonalne skojarzenia metamizolu z innymi lekami stosowanymi w farmakoterapii bólu.

Zastosowane metamizolu w praktyce klinicznej – stan wiedzy na rok 2025

Z uwagi na wielokierunkowy mechanizm działania metamizolu znajduje on zastosowanie w licznych wskazaniach (tab. 4). Metamizol jest wielofunkcyjnym lekiem stosowanym w leczeniu bólu i gorączki. Znajomość istotnych różnic w zakresie zarejestrowanych wskazań pozwala na świadome wykorzystanie potencjału tego leku w praktyce klinicznej.

Piśmiennictwo