Miejsce cyklezonidu w intensyfikacji leczenia przeciwzapalnego astmy. Stanowisko Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego

Zaostrzenie astmy – obciążenie dla pacjenta i systemu opieki zdrowotnej
Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych istotnie pogarszającą jakość życia i obciążającą system publicznej opieki zdrowia w Polsce [1, 2]. Skala tego obciążenia nie jest łatwa do oszacowania. Z badań przeprowadzonych w innych krajach wiadomo, że astma dobrze kontrolowana generuje mniej kosztów niż astma ciężka, przebiegająca z zaostrzeniami i wynikającymi z niej hospitalizacjami [3]. Dlatego też najistotniejsze nie tylko dla pacjenta, lecz także dla systemu opieki zdrowotnej jest jak najlepsze kontrolowanie tej choroby i niedopuszczenie do jej zaostrzeń.

Wyzwania terapeutyczne – astma niekontrolowana i jej zaostrzenia
Astma oskrzelowa jest chorobą zmienną, przebiegającą z okresami remisji i nasileń objawów klinicznych. Pomimo rozpowszechnienia standardów diagnostyki i leczenia astmy szereg badań wskazuje na fakt, że stopień kontroli choroby u wielu pacjentów nie jest optymalny, co zwiększa ryzyko zaostrzeń. Global Initiative for Asthma (GINA) wyszczególnia trzy stopnie kontroli astmy, które można wyróżnić na podstawie pytań podanych w tabeli 1 [4].
W dłuższej perspektywie celem kontroli astmy jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzeń choroby, które według definicji GINA należy rozumieć jako ostre lub podostre pogorszenie kontroli objawów i funkcji płuc w porównaniu z normalnym funkcjonowaniem pacjenta [4]. Utrzymanie kontroli astmy to również zmniejszenie liczby nieplanowanych wizyt lekarskich i hospitalizacji, konieczności stosowania steroidów doustnych (systemowych) oraz zahamowanie utraty wydolności układu oddechowego.
Dążąc do minimalizacji ryzyka zaostrzeń, oprócz oceny stopnia kontroli astmy, należy wziąć pod uwagę potencjalnie modyfikowalne czynniki ryzyka – także u pacjentów z niewielkim nasileniem objawów, takie jak: • nadmierne stosowanie krótko działających β2-mimetyków (SABA); np. więcej niż 2 recepty na pMDI zawierający SABA rocznie;
• brak stosowania wziewnych glikokortykosteroidów (wGKS);
• niewłaściwa technika inhalacji;
• niestosowanie się do zaleceń lekarskich;
• choroby współistniejące, np. otyłość, alergiczny i niealergiczny nieżyt nosa, przewlekłe zapalenie zatok, refluks żołądkowo-przełykowy, alergie pokarmowe, zaburzenia psychiczne;
• ciąża;
• ekspozycja na dym tytoniowy, alergeny, zanieczyszczone powietrze;
• zła sytuacja socjoekonomiczna;
• niski parametr czynnościowy płuc FEV1 (poniżej 60%) [4].
Intensyfikacja leczenia przeciwzapalnego w zaostrzeniu astmy
Zgodnie z najnowszymi zaleceniami GINA, w przypadku nasilenia objawów i utraty kontroli nad chorobą zarówno w krótkiej (okres 1–2 tygodni), jak i długiej perspektywie czasu (okres 2–3 miesięcy), podstawą intensyfikacji leczenia w pierwszej kolejności jest zawsze zwiększenie dawki wGKS. Można to osiągnąć na dwa sposoby:
• modyfikując dawkę lub liczbę wziewów w dotychczas stosowanym schemacie terapeutycznym;
• dodając wGKS w oddzielnym inhalatorze, w szczególności wGKS o małej średnicy cząstek, co umożliwia osiągnięcie wyższej depozycji płucnej, zwłaszcza w obszarze drobnych dróg oddechowych.
GINA rekomenduje zwiększenie dawki wGKS do 4-krotności dawki podstawowej, a w przypadku pacjentów stosujących lek złożony zawierający wGKS i długo działający β2-mimetyk (LABA) zaleca się rozważenie dodania wGKS z oddzielnego inhalatora. Wytyczne GINA jasno też wskazują na potrzebę minimalizacji podawania steroidów doustnych [4]. Wykazano, że u pacjentów powyżej 16. roku życia, u których wystąpił spadek szczytowego przepływu wydechowego (PEF), czterokrotne zwiększenie dawki wGKS związane było ze znacząco mniejszą potrzebą wprowadzania doustnych GKS. Z kolei u pacjentów z ostrym zaostrzeniem przyjmowanie wysokich dawek wGKS przez 7–14 dni miało porównywalną skuteczność z krótkim kursem doustnych GKS [4]. Podsumowując, zwiększenie dawki stosowanych wGKS zapobiega progresji zaostrzenia do ciężkiej postaci oraz pozwala ograniczyć podawanie doustnych GKS i korzystanie z doraźnej opieki medycznej.
Po osiągnięciu i utrzymaniu dobrej kontroli choroby w okresie 3 miesięcy obserwacji należy rozważyć zmniejszenie dawki stosowanego wGKS [4]. Schemat postępowania w przypadku nasilenia objawów astmy zalecany przez GINA przedstawiono na rycinie 1.
Cyklezonid – profil farmakologiczny oraz skuteczność kliniczna
Glikokortykosteroidem wziewnym o wyróżniającym się profilu farmakologicznym jest cyklezonid. Ten superdrobnocząsteczkowy wGKS nowej generacji jest prolekiem aktywowanym przez esterazy płucne do aktywnego metabolitu des-cyklezonidu wykazującego 100 razy większe powinowactwo do receptora glikokortysteroidowego niż oryginalna cząsteczka. Cyklezonid jest wprowadzany do dróg oddechowych przy użyciu inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem oraz nośnikiem hydrofluoroalkanowym (HFA-MDI). Uśredniona wielkość cząsteczek (mass median aerodynamic diameter – MMAD) ultra­drobnocząstkowego roztworu cyklezonidu wynosi 1 µm, co przekłada się na wysoką depozycję leku w oskrzelach i drogach oddechowych o małej średnicy na obwodzie płuc. Depozycja płucna cyklezonidu wynosi 52% [5]. Stężenie cyklezonidu w ludzkich komórkach nabłonkowych typu II pęcherzyków płucnych jest istotnie wyższe niż w przypadku innych wGKS [6, 7]. Stopień nasilenia stanu zapalnego w oskrzelach nie wpływa na dystrybucję cyklezonidu oraz jego enzymatyczną aktywację.
O wysoce korzystnym profilu bezpieczeństwa cyklezonidu świadczy fakt, że po jego doustnym lub dożylnym podaniu nie stwierdza się istotnego stężenia des-cyklezonidu w surowicy, co wskazuje na niską absorpcję leku [6–9]. Powstawanie aktywnego metabolitu w drzewie oskrzelowym powoduje, że cyklezonid w porównaniu z innymi wGKS powoduje mniej objawów ubocznych w górnych drogach oddechowych, takich jak chrypka, dysfunkcja strun głosowych czy kandydoza jamy ustnej [10]. Słabe powinowactwo cyklezonidu do receptora glikokortykosteroidowego w porównaniu z jego aktywnym metabolitem powstającym w płucach oraz duży stopień wiązania z białkami osocza skutkują niską biodostępnością leku. Konsekwencją tego jest minimalizacja ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych steroidoterapii, takich jak hamowanie czynności nadnerczy i związany z tym niekorzystny wpływ na całą oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, zaburzenia metabolizmu kości i zaburzenia glikemii [11–15]. Bardzo dobry profil bezpieczeństwa cyklezonidu powoduje, że w wielu krajach jest on zarejestrowany do leczenia astmy również u dzieci powyżej 6. roku życia (Kanada, Szwajcaria, Australia, Korea Południowa, Singapur i inne). Bardzo niewielki wpływ ogólnoustrojowy cyklezonidu może również przyczyniać się do zmniejszenia często występującej u pacjentów steroidofobii, która istotnie pogarsza stosowanie się chorych do zaleceń lekarskich. Cyklezonid, dzięki swojej drobnocząsteczkowej postaci, ulega wysokiej depozycji w objętych procesem zapalnym drobnych drogach oddechowych i ma silniejsze działanie przeciwzapalne niż wGKS o standardowej wielkości cząsteczek [16–18]. Jest to szczególnie istotna właściwość cyklezonidu, jeśli uwzględnimy fakt, że drobne drogi oddechowe objęte są procesem zapalnym u 50–60% chorych na astmę, bez względu na stopień jej ciężkości. Wyniki badań wykazują, że drobnocząsteczkowe wGKS charakteryzują się większą skutecznością w zapobieganiu zaostrzeniom choroby i zapewniają lepszą kontrolę astmy niż wGKS o standardowej wielkości cząsteczek oraz cechują się podobną skutecznością w zapobieganiu zaostrzeniom jak leczenie skojarzone LABA/wGKS w schemacie step-up [19, 20]. W badaniu przeprowadzonym przez Ziętkowskiego i wsp. (2019) wykazano, że stosowanie wysokich dawek cyklezonidu prowadzi do szybkiej poprawy stanu klinicznego u pacjentów z łagodnym zaostrzeniem lub utratą kontroli astmy (tab. 2) [21]. Cyklezonid w dużych dawkach (1280 µg/dobę) w połączeniu z LABA oraz cyklezonid (640 µg/dobę) w połączeniu z LABA i dotychczas przyjmowanym wGKS o standardowej wielkości cząsteczek zapewniał istotną statystycznie przewagę nad stosowaniem podwójnej dawki wGKS o standardowej wielkości cząsteczek oraz LABA. Przewaga ta zaznaczyła się w:
• poprawie parametrów spirometrycznych;
• zmniejszeniu stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FeNO);
• wzroście punktacji Asthma Control Test (ACT);
• zmniejszeniu częstości występowania i nasilenia objawów;
• zmniejszeniu liczby doraźnie przyjmowanych leków.
Stosowanie dużych dawek cyklezonidu pozwoliło również ograniczyć potrzebę interwencyjnego podawania doustnych GKS i wprowadzenia antybiotykoterapii, umożliwiło uniknięcie ciężkich zaostrzeń astmy oraz wiązało się z mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych [21] (tab. 2).
Ograniczenie konieczności podawania doustnych GKS dzięki stosowaniu cyklezonidu zostało również wykazane w badaniu klinicznym u 141 chorych z ciężką, przewlekłą astmą otrzymujących doustnie prednizon oraz wGKS. U tych chorych zamiana dotychczas stosowanego wGKS na cyklezonid umożliwiła zmniejszenie dawki prednizonu koniecznej do utrzymania kontroli astmy, natomaist u około 1/3 pacjentów pozwoliła na zaprzestanie terapii prednizonem, co jednoznacznie wskazuje, że wprowadzenie do terapii cyklezonidu ogranicza zapotrzebowanie na steroidy systemowe [22]. Stosowanie cyklezonidu wpisuje się w rekomendacje GINA dotyczące optymalizacji terapii wGKS w celu zmniejszenia zapotrzebowania na steroidy systemowe [4].
Proponowany schemat intensyfikacji leczenia przeciwzapalnego w przypadku zaostrzenia astmy W tabeli 3 przedstawiono proponowany schemat intensyfikacji leczenia przeciwzapalnego w przypadku zaostrzenia astmy.
Powyższe zalecenia należy modyfikować indywidual­nie, w zależności od stanu klinicznego pacjentów oraz stopnia ciężkości zaostrzenia. W tabeli ujęto najbardziej typowe schematy leczenia astmy. W przypadku innego dawkowania leków oraz innego schematu terapii należy postępować indywidualnie, dążąc do uzyskania czterokrotności wcześniej stosowanej dawki wGKS (z wykorzystaniem zalecanych przeliczników równoważnych dawek wGKS).

Wnioski

Podsumowując wszystkie przytoczone dane, zastosowanie lub zwiększenie dawki drobnocząsteczkowego wGKS powinno stanowić postępowanie pierwszego wyboru ukierunkowane na poprawę kontroli astmy i zapobieganie zaostrzeniom choroby w praktyce klinicznej. Dostępne dane wskazują, że takie postepowanie jest możliwe u chorych stosujących różne schematy dotychczasowego leczenia astmy.
Szczególną korzyść z zastosowania cyklezonidu w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami w terapii astmy mogą uzyskać pacjenci:
• w okresie zaostrzenia w celu zwiększenia dawki wGKS;
• u których występują objawy uboczne po lekach z grupy LABA;
• z astmą niekontrolowaną (objawy dzienne, nocne, pogorszenie tolerancji wysiłku) w celu optymalizacji leczenia przeciwzapalnego;
• z częstymi zaostrzeniami w celu optymalizacji leczenia przeciwzapalnego;
• z astmą ciężką w celu zmniejszenia zapotrzebowania na GKS systemowe;
• z objawami ubocznymi (pleśniawki, chrypka) po dotychczas stosowanych wGKS;
• z wariantem kaszlowym astmy (zespół Corrao);
• objawowi z utrzymującymi się pomimo dotychczasowego leczenia biomarkerami zapalenia eozynofilowego dróg oddechowych (podwyższony poziom eozynofilów w indukowanej plwocinie, podwyższone stężenie FeNO);
• nadużywający krótko działających leków ratunkowych (SABA);
• z dużą zmiennością parametrów wydolności układu oddechowego (zagrożenie zaostrzeniem astmy);
Dodatkowo u pacjentów z astmą łagodną (stopień I i II) z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość, przewlekłe zapalenie zatok, refluks żołądkowo-przełykowy, alergia pokarmowa, ekspozycja na dym tytoniowy, alergeny, zanieczyszczone powietrze [23], wydaje się, że optymalne leczenie kontrolujące powinno opierać się na regularnie stosowanej niskiej dawce wGKS. Korzystny profil bezpieczeństwa cyklezonidu zwiększa szansę na przestrzeganie zaleceń lekarskich i skuteczną terapię astmy.
Należy jeszcze raz podkreślić bardzo ważną rolę cyklezonidu podawanego wziewnie w redukcji dawki steroidów systemowych u chorych na astmę. Może to wpływać nie tylko na istotne zmniejszenie powikłań systemowych, lecz także na zmniejszenie kosztów leczenia i ograniczenie przedwczesnej śmiertelności chorych na astmę oskrzelową [24, 25].
Konflikt interesów
Potr Kuna otrzymał w czasie ostatnich 3 lat wynagrodzenie z tytułu przeprowadzenia wykładów od następujących firm: Adamed, AstraZeneca, Berlin Chemie Menarini, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Krka, Lekam, Novartis, Polpharma, Teva niemających związku z poniższą pracą.
Ewa Czarnobilska otrzymała w czasie ostatnich 3 lat wynagrodzenia z tytułu przeprowadzenia wykładów od następujących firm Alvogen Pharma, ALK-abello, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, Chiesi, EMMa, GSK, Krka, Lekam, Novartis, Polpharma, Takeda, Teva niemających związku z poniższą pracą.
Karina Jahnz-Różyk współpracowała i współpracuje w zakresach (np. udzielania konsultacji, wygłaszania wykładów, udziału w kongresach) z firmami: Abbvie Polska Sp. zoo, AstraZeneca, CSL Behring, Allergopharma&CoKG, Baxter Polska, Baxalta International, Takeda, Boehringer Ingelheim, Chiesi, BristolMyers Squibb, GSK, Novartis, Pfizer, Teva, Roche Pharma Holding, Lekam, Sanofi-Pasteur, Sanofi, Zentiva, 90-Consulting, G-Pharma Consulting, Unique Work, Pharma Solution Group, Fundacja Pro-Medicina, Fundacja Watch Health Care, Uczelnia Łazarskiego, HTA-Consulting, Mylan Healthcare Sp. z o.o/Viatris.
Marek Kulus nie zgłasza konfliktu interesów.
Maciej Kupczyk otrzymał w czasie ostatnich 3 lat wynagrodzenie z tytułu przeprowadzenia wykładów od następujących firm: Adamed, AstraZeneca, Berlin Chemie Menarini, Celon Pharma, Chiesi, Emma, GSK, Lekam, Novartis, Nexter-Allergopharma, Polpharma, Teva, Zentiva niemających związku z poniższą pracą. Barbara Rogala prezentowała wykład sponsorowany przez firmę Takeda w ramach programu Ogólnopolskiego Sympozjum dotyczący terapii przeciwhistaminowej alergii, niemający związku merytorycznego z niniejszym Stanowiskiem.
Ziemowit Ziętkowski otrzymał w czasie ostatnich 3 lat wynagrodzenie z tytułu przeprowadzenia wykładów od Alvogen Pharma niemających związku z poniższą pracą.

Piśmiennictwo