Miejsce mezylanu prydynolu w farmakoterapii zespołów bólowych

Wprowadzenie

Zespoły bólowe układu mięśniowo-szkieletowego, w szczególności ból dolnego odcinka kręgosłupa (low back pain – LBP), stanowią istotny problem kliniczny, będąc częstą przyczyną niepełnosprawności. Powszechność tych schorzeń generuje ogromne koszty społeczno-ekonomiczne i znacząco obniża jakość życia pacjentów [1]. Patofizjologia bólu mięś­niowo-szkieletowego jest złożona. Początkowo obejmuje zmiany zwyrodnieniowe układu kostnego i aparatu więzadłowego, jednak na pewnym stopniu zaawansowania dochodzi kolejny składnik układanki – mięśnie poprzecznie prążkowane, które wydają się uruchamiać mechanizm błędnego koła, w którym ból prowadzi do odruchowego obronnego skurczu mięśni, a ten z kolei nasila dolegliwości bólowe, tworząc swoisty cykl „ból-skurcz-ból”.
Standardowe podejścia terapeutyczne, opierające się głównie na niesteroidowych lekach przeciwzapalnych (NLPZ), często okazują się niewystarczające. Dane z badań klinicznych wskazują, że efekty NLPZ w leczeniu ostrego LBP są w najlepszym razie umiarkowane i w wielu przypadkach niewystarczające [2]. Pojawiające się dowody wskazują, że wczesne stosowanie leków przeciwzapalnych może paradoksalnie sprzyjać chronicyzacji bólu ostrego [3]. Stosowanie opioidów w LBP, zwłaszcza w dłuższej perspektywie, nie wydaje się korzystne, a może się wiązać z istotnym ryzykiem działań niepożądanych i zależności [4]. Ograniczenia te podkreślają potrzebę poszukiwania skuteczniejszych strategii farmakoterapii, w których leki adiuwantowe (m.in. miorelaksanty) mogą odgrywać istotną rolę.

Leki obniżające napięcie mięśni jako adiuwanty terapii przeciwbólowej

Ośrodkowo działające leki zwiotczające mięśnie stanowią farmakologicznie zróżnicowaną grupę substancji, których wspólną cechą jest zdolność do zmniejszania napięcia mięśni szkieletowych poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Mimo wspólnego celu terapeutycznego różnią się one znacząco pod względem mechanizmu działania, co determinuje ich profil skuteczności i bezpieczeństwa. Wśród nich można wyróżnić leki działające poprzez układ GABA-ergiczny (np. baklofen, benzodiazepiny), agonistów receptorów α2-adrenergicznych (np. tyzanidyna) oraz leki o działaniu cholinolitycznym. Prydynol należy do tej ostatniej grupy [5], a jego unikatowy profil antycholinergiczny stanowi element odróżniający go od innych miorelaksantów i jest podstawą zarówno działania terapeutycznego, jak i spektrum działań niepożądanych.

Prydynol jako przedstawiciel terapii adiuwantowych LBP

Prydynol w postaci mezylanu jest niebenzodiazepinowym, ośrodkowo i obwodowo działającym lekiem zwiotczającym mięśnie, który w ostatnich latach został ponownie zarejestrowany w kilku krajach europejskich, w tym w Niemczech, Wielkiej Brytanii, Hiszpanii i Polsce [6]. Jego rosnąca popularność, której odzwierciedlenie stanowi znaczny wzrost liczby przepisywanych recept (np. wzrost o 96,4% w Niemczech w 2020 r. w porównaniu z rokiem 2019), wydaje się stać w sprzeczności z brakiem pozytywnych lub wręcz negatywnymi rekomendacjami dla miorelaksantów w niektórych narodowych wytycznych dotyczących leczenia bólu. Opierają się one na analizie działań niepożądanych, a nawet teoretycznym antagonizmie podczas stosowania jednocześnie z NLPZ [7]. Ta rozbieżność między praktyką kliniczną a formalnymi zaleceniami sugeruje istnienie „luki dowodowo-praktycznej”, zwłaszcza że informacje dotyczące rzekomego antagonizmu pochodzą z badań na zwierzętach i nie dotyczą bezpośrednio prydynolu, ale atropiny – będącej silnym cholinolitykiem [8]. Wskazuje to na konieczność krytycznej analizy, której – jak się wydaje – dokonują klinicyści w codziennej praktyce, dostrzegając potrzebę terapeutyczną niezaspokojoną przez standardowe terapie. Dlatego sięgają po leki takie jak prydynol, aby wypełnić tę lukę.
Celem niniejszego artykułu jest systematyczny przegląd i krytyczna ocena dowodów naukowych dotyczących skuteczności prydynolu stosowanego zarówno w monoterapii, jak i w roli adiuwantu w leczeniu zespołów bólu mięśniowo-szkieletowego. Zgodnie z założeniami szczególną uwagę poświęcono wyczerpującej analizie profilu bezpieczeństwa leku, z dogłębną oceną klinicznych implikacji jego właściwości cholinolitycznych, które stanowią fundamentalny element bilansu korzyści i ryzyka.

Właściwości farmakodynamiczne prydynolu

Prydynol, będący pochodną piperydyny, jest lekiem cholinolitycznym, którego mechanizm działania bywa określany jako „atropinopodobny” i opiera się na nieselektywnym antagonizmie wobec muskarynowych receptorów dla acetylocholiny. Przekłada się to na efekty zarówno w obrębie OUN, jak i obwodowego układu nerwowego [5]. Warto jednak nadmienić, że potencjał antycholinergiczny leku ocenia się jako niski [9].
Działanie ośrodkowe polega przede wszystkim na tłumieniu polisynaptycznych odruchów w rdzeniu kręgowym i na wpływie na układ pozapiramidowy. Blokada receptorów muskarynowych w tych strukturach prowadzi do zmniejszenia nadmiernej pobudliwości motoneuronów, co klinicznie manifestuje się jako redukcja wzmożonego napięcia mięśniowego (spastyczności), drżenia mięśniowego i ruchów mimowolnych [10].
Działanie obwodowe prydynolu wynika z wpływu na mięśnie poprzecznie prążkowane [11]. Ma to związek ze zmniejszaniem pobudliwości motoneuronów w rdzeniu kręgowym, co przyczynia się do efektu miorelaksacyjnego. Ten podwójny – centralny i obwodowy – mechanizm działania stanowi farmakologiczną podstawę zarówno skuteczności terapeutycznej prydynolu w leczeniu skurczów mięśni, jak i profilu działań niepożądanych.

Podstawowe właściwości farmakokinetyczne prydynolu

Po podaniu doustnym prydynol wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po ok. 1 godzinie (Tmax). Szybkie wchłanianie to zaleta terapii przeciwbólowej, ale u chorych z niskim ciśnieniem tętniczym poleca się zażycie leku z posiłkiem, żeby spowolnić jego wchłanianie i zredukować ryzyko hipotensji ortostatycznej. Lek charakteryzuje się równomierną dystrybucją w tkankach organizmu, za co odpowiada jego lipofilny charakter. Prydynol jest metabolizowany głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów CYP2C19 i CYP2B6, a niezmieniony lek i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Kluczowym parametrem jest okres półtrwania, który jest zmienny osobniczo. Jego średnia wartość wynosi ok. 19 godzin, jednak zakres waha się od 9 do nawet 35 godzin. Przy stosowaniu leku 3 razy dziennie istnieje zatem ryzyko kumulacji. Z powyższych powodów wskazana jest ocena czynności nerek i wątroby przed zastosowaniem preparatu [7].

Analiza skuteczności prydynolu – badania interwencyjne

Ostry ból mięśniowy – vs placebo

Metaanaliza dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo (randomized controlled trial – RCT), obejmująca łącznie 342 pacjentów z ostrym bólem mięśniowym o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, wykazała przewagę prydynolu nad placebo w trwającej 3 tygodnie terapii. Odpowiedź kliniczną uzyskało 74,0% pacjentów w grupie prydynolu vs 49,7% w grupie placebo (iloraz szans – OR = 2,86, 95% CI: 1,77–14,66, p < 0,00001), przy wartości NNT (number needed to treat) równej 4,1. Korzystne wyniki uzyskano również w poszczegółowych kategoriach bólu, co świadczy o dużej efektywności klinicznej. Należy podkreślić dobry profil bezpieczeństwa, gdyż częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem (drug-related adverse event – DRAE) w grupie terapeutycznej nie odbiegała od grupy placebo (OR = 0,76, 95% CI: 0,32–18,1, p = 0,54) [12].

Ból mięśniowo-stawowy – synergia z NLPZ

Badanie oceniające skojarzenie prydynolu z meloksykamem w leczeniu bólu mięśniowo-stawowego u chorych z bólem stawów i zwiększonym napięciem mięśniowym dostarczyło dowodów na synergistyczne działanie obu leków [13]. Terapia skojarzona skutkowała istotnie większą redukcją bólu ocenianą za pomocą wizualnej skali analogowej (visual analogue scale – VAS) i indeksu WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), już od pierwszego tygodnia terapii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków (punktacja VAS: meloksykam vs prydynol vs meloksykam z prydynolem: 4,4 ±2,1 vs 4,2 ±2,0 vs 3,2 ±2,0, p = 0,024). Wyniki te sugerują, że połączenie miorelaksantu o mechanizmie cholinolitycznym z NLPZ o działaniu przeciwzapalnym pozwala na uzyskanie silniejszego i pełniejszego efektu analgetycznego, prawdopodobnie poprzez jednoczesne oddziaływanie na różne komponenty bólu – zapalny i mięś­niowo-skurczowy (efekt synergistyczny).

Ból mięśniowo-stawowy – synergia z interwencjami niefarmakologicznymi

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na grupie 86 pacjentów z bólem pleców w przebiegu choroby zwyrodnieniowej kręgosłupa wykazało synergistyczny efekt połączenia prydynolu z programem rehabilitacji fizykalnej [11]. Pacjenci z grupy otrzymującej terapię skojarzoną (prydynol + rehabilitacja) zgłaszali lepsze wyniki w zakresie redukcji bólu (skala numeryczna, numerical rating scale – NRS) już po 20 dniach terapii w porównaniu z grupami stosującymi tylko rehabilitację lub tylko prydynol (wartość NRS odpowiednio: 3,56 ±0,33 vs 5,91 ±0,41 3,94 ±0,58, p < 0,05). Można wnioskować, że poprzez skuteczne zmniejszenie bólu i napięcia mięśni udaje się osiągnąć lepsze wyniki programów rehabilitacyjnych.

Analiza skuteczności prydynolu – dane z praktyki klinicznej

Analiza danych z rzeczywistej praktyki klinicznej (real-world evidence – RWE) pochodzących z Niemieckiego Elektronicznego Rejestru Bólu (German Pain E-Registry – GPeR) dostarcza cennych informacji na temat stosowania prydynolu jako leku uzupełniającego terapię [14]. W badaniu obejmującym 1133 pacjentów z bólem mięśniowym, którzy nie uzyskali wystarczającej poprawy po dotychczasowym leczeniu przeciwbólowym, dołączenie prydynolu znamiennie zmniejszało indeks natężenia bólu w 4. tygodniu terapii (bezwzględna redukcja w skali VAS: 42,9 ±7,4 mm vs 36,9 ±8,5 mm, p < 0,001). Dane te silnie sugerują, że prydynol może pełnić funkcję leku synergistycznego z NLPZ u pacjentów bez poprawy po lekach dostępnych bez recepty. Ponadto, stosując prydynol, ograniczamy konieczność przyjmowania innych leków przeciwbólowych. Analiza bazy danych GPeR wykazała, że 72,5% pacjentów stosujących prydynol zredukowało dawki innych leków przeciwbólowych lub całkowicie je odstawiło [6].

Podsumowanie skuteczności prydynolu w bólu mięśniowo-stawowym

Przytoczone dane pochodzące z badań prospektywnych wskazują na skuteczność prydynolu w bólu mięśniowo-szkieletowym, zwłaszcza bólu pleców. Korzyści dotyczą nie tylko „surowego” efektu przeciwbólowego, ale wydaje się, że lek działa supraaddycyjnie, ułatwiając skuteczną rehabilitację ruchową i potęgując działanie klasycznych NLPZ.

Krytyczna analiza bezpieczeństwa terapii prydynolem

Każda skuteczna terapia wiąże się z wywoływaniem niezamierzonych efektów. Mechanizm działania prydynolu jest związany z właściwościami cholinolitycznymi, które są jednocześnie źródłem potencjalnych działań niepożądanych. Zostały one już dobrze scharakteryzowane i ich podsumowanie zamieszczono w tabeli 1.
Układ cholinergiczny bierze istotny udział w modulacji przewodnictwa nocyceptywnego [15]. Aktualnie dostępne możliwości ingerencji farmakologicznej nie są wybiórcze dla szlaków antynocyceptywnych. Dlatego w szczególnych przypadkach, zwłaszcza przy nieprawidłowej ocenie klinicznej, mogą się wiązać z pogorszeniem kontroli bólu [16]. Podkreśla to rolę rzetelnej analizy historii choroby, obejmującej stosowane leki i schorzenia współistniejące. Nie zmienia to jednak faktu, że u znaczącej grupy chorych nieobciążonych stosowaniem leków mogących powodować interakcje obserwujemy istotne działanie przeciwbólowe prydynolu. Co więcej, dostępne dane kliniczne wskazują na mniejszą globalną częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych przez chorych w trakcie leczenia przeciwbólowego za pomocą prydynolu niż NLPZ [12].
Najlepszym kandydatem do terapii prydynolem jest młodszy pacjent (< 65 lat) z ostrym bólem mięś­niowo-szkieletowym z wyraźnym komponentem skurczowym (np. LBP, kręcz szyi), z nietolerancją lub przeciwwskazaniami do stosowania NLPZ (np. wysokie ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego). Zwłaszcza w sytuacji niepowodzenia dotychczasowego leczenia za pomocą leków bez recepty. U chorych starszych (≥ 65 lat) zaleca się większą ostrożność – stosowanie prydynolu w najmniejszej skutecznej dawce, przez możliwie najkrótszy czas, przy ścisłym monitorowaniu funkcji poznawczych. Dotyczy to przede wszystkim chorych stosujących polifarmakoterapię obejmującą leki o działaniu depresyjnym na OUN i pacjentów z łagodną niewydolnością nerek lub wątroby.

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę dostępne dane kliniczne i rejestrowe, można stwierdzić, że prydynol w postaci mezylanu stanowi ciekawą opcję terapeutyczną w leczeniu bólu mięśniowo-stawowego (np. bólu pleców). Lek ten jest skuteczny w monoterapii, jak również pozwala lepiej kontrolować dolegliwości w połączeniu z NLPZ. Umożliwia sprawniejsze prowadzenie rehabilitacji ruchowej. Spektrum działań niepożądanych jest typowe dla leków cholinolitycznych, jednak ich nasilenie jest łagodne i nie powinno zniechęcać klinicystów do stosowania prydynolu w leczeniu bólu.

Rekomendacje

W ostrych zespołach bólowych kręgosłupa z komponentem mięśniowo-skurczowym leczenie skojarzone z użyciem mezylanu prydynolu i NLPZ stanowi skuteczną i bezpieczną opcję terapeutyczną.
Dane kliniczne nie potwierdzają teoretycznych obaw dotyczących antagonizmu farmakodynamicznego między prydynolem a NLPZ, wręcz przeciwnie – wskazują na synergię działania.
Dołączenie prydynolu może pozwolić na redukcję dawek NLPZ, co jest korzystne z punktu widzenia minimalizacji ryzyka działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego.

Piśmiennictwo