Możliwości prewencji retinopatii u chorych na cukrzycę – stanowisko ekspertów pod patronatem Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego

Tłumaczenie artykułu: Banach M, Surma S, Dzida G i wsp. The prevention opportunities of retinopathy in diabetic patients – position paper endorsed by the Polish Lipid Association. Arch Med Sci 2024; 20: 1754-1769.

Złowieszczy duet: cukrzyca i otyłość

Rozpowszechnienie cukrzycy typu 2 stopniowo się zwiększa, co jest związane przede wszystkim z rosnącą liczbą osób z chorobą otyłościową. W Polsce w latach 1975–2016 odsetek osób z chorobą otyłościową istotnie wzrósł – z ok. 11% do ponad 25% [1]. W badaniu LIPIDOGRAM2015, przeprowadzonym wśród pacjentów POZ, występowanie cukrzycy oceniono na 18% w populacji mężczyzn i 12% w populacji kobiet [2]. Szacuje się, że ok. 2 mld ludzi ma nadwagę, a jedna trzecia z nich choruje na otyłość [3, 4]. W samym 2019 r. liczba zgonów związanych z otyłością wyniosła 5 mln [5]. Przewiduje się, że do 2030 r. co druga osoba dorosła w Stanach Zjednoczonych będzie chorowała na otyłość, a blisko jedna czwarta będzie miała jej ciężką postać [6]. Podobnie alarmujące dane dotyczą Polski: odsetek osób z nadwagą wynosi 32,2% wśród dorosłych kobiet, 46,8% dorosłych mężczyzn, 18,3% chłopców oraz 19,2% dziewczynek. W badaniu LIPIDOGRAM2015 występowanie nadwagi oceniono na 45% w populacji mężczyzn i 37% w populacji kobiet [2]. Z kolei na otyłość w Polsce choruje 18,1% dorosłych kobiet, 20,1% dorosłych mężczyzn, 17,6% chłopców oraz 9,4% dziewczynek [7]. W badaniu LIPIDOGRAM2015 występowanie otyłości oceniono na 38,5% w populacji mężczyzn i 32% w populacji kobiet [2]. Prognozy Światowej Federacji Otyłości (World Obesity Federation) dotyczące rozpowszechnienia otyłości z 2022 r. wskazują, że do 2030 r. 1 na 5 kobiet i 1 na 7 mężczyzn będą chorowali na otyłość [8]. Należy podkreślić, że z chorobą otyłościową związanych jest ponad 200 różnych powikłań, natomiast do najczęstszych przyczyn chorobowości i śmiertelności należą choroby układu sercowo-naczyniowego [9, 10].
Do najpoważniejszych konsekwencji otyłości należą insulinooporność, aterogenna dyslipidemia, stan przedcukrzycowy, a w konsekwencji cukrzyca i jej powikłania [11]. W 2021 r. na świecie na cukrzycę chorowało 529 mln osób (średnie rozpowszechnienie na świecie: 6,1%). Cukrzyca typu 2 stanowi 96% przypadków tej choroby. Prognozy wskazują, że w 2040 r. liczba chorych na cukrzycę na świecie przekroczy 1,31 mld [12]. W latach 2021–2045 odsetek chorych na cukrzycę na świecie zwiększy się aż o 46%. W Europie w 2021 r. liczba chorych na cukrzycę wynosiła 61 mln, w 2030 r. wyniesie 67 mln, a w 2045 r. 69 mln [13]. Do tego należy dodać epidemię stanów przedcukrzycowych obejmujących upośledzoną tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance – IGT) oraz nieprawidłową glikemię na czczo (impaired fasting glucose – IFG). Wskazuje się, że w 2021 r. na świecie liczby osób z IGT i IFG wynosiły, odpowiednio, 464 mln (9,1%) oraz 298 mln (5,8%), natomiast w 2045 r. sięgną, odpowiednio, 638 mln (10,0%) oraz 414 mln (6,5%) [14]. Wspomniana powyżej nadmierna masa ciała istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia stanu przedcukrzycowego (odds ratio – OR = 1,99, 95% CI: 1,65–2,41) [15]. W metaanalizie obejmującej blisko 2,8 mln osób wykazano, że nadwaga zwiększa 2-krotnie, otyłość 4,5-krotnie, a ciężka otyłość aż blisko 23-krotnie ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 [16]. Nadmierna masa ciała jest przyczyną ponad 50% nowych przypadków cukrzycy rocznie [16]. Już stan przedcukrzycowy w istotny sposób zwiększa ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny (risk ratio – RR = 1,13, 95% CI: 1,10–1,17) oraz chorób układu sercowo-naczyniowego (RR = 1,15, 95% CI: 1,11–1,18) [15]. Osoby z cukrzycą typu 2 mają 1,5–2 razy większe ryzyko wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej w porównaniu z osobami bez cukrzycy [17].
Choroby układu sercowo-naczyniowego są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności wśród osób z cukrzycą typu 2 [13]. Należy podkreślić, że w momencie rozpoznania cukrzycy powikłania tej choroby, takie jak subkliniczne uszkodzenia narządowe, mikroangiopatie, makroangiopatie i neuropatie, są już na pewnym stopniu zaawansowania (ryc. 1), dlatego identyfikacja osób z ryzykiem wystąpienia cukrzycy na jak najwcześniejszym etapie stanowi kluczowy element prewencji sercowo-naczyniowej [19–21]. W nawiązaniu do powyższego trzeba zaznaczyć, że w codziennej praktyce klinicznej nie spotyka się pacjentów z cukrzycą typu 2 z niskim lub umiarkowanym ryzykiem, co dopuszczono w wytycznych od 2019 r. oraz niefortunnie w skali SCORE-Diabetes. Nierzadko jest to przyczyną niedoszacowania ryzyka i niewystarczająco intensywnego leczenia [22]. Jednym z poważnych powikłań mikroangiopatycznych, którego ryzyko zwiększa się już na etapie stanu przedcukrzycowego (aż o 76%), jest retinopatia cukrzycowa [23]. To kolejny argument za tym, aby chorzy z cukrzycą byli klasyfikowani w kategorii co najmniej wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego [24, 25].

Podział i epidemiologia retinopatii cukrzycowej

Retinopatia cukrzycowa i związany z nią cukrzycowy obrzęk plamki (makulopatia) stanowi wysoce specyficzne neuronaczyniowe (mikroangiopatyczne) powikłanie cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2. Jest najczęściej występującym i zarazem najcięższym (bo zagrażającym utratą wzroku) powikłaniem tej choroby [26]. Do pozasiatkówkowych powikłań cukrzycy zalicza się zaćmę i jaskrę wtórną [26]. Obowiązująca klasyfikacja retinopatii cukrzycowej i cukrzycowego obrzęku plamki została przedstawiona w tabeli 1.
Retinopatia cukrzycowa stanowi jedno z głównych powikłań cukrzycy i jest stwierdzana nawet u 30–40% chorych [27]. Z prognoz epidemiologicznych pokazujących, że w 2030 r. liczba chorych na cukrzycę na świecie przekroczy 600 mln, wynika, że liczba chorych z umiarkowaną postacią retinopatii cukrzycowej wyniesie ok. 130 mln, z ciężką postacią retinopatii (zagrażającą utratą wzroku/cukrzycowym obrzękiem plamki) ok. 24 mln, natomiast z upośledzeniem widzenia wynikającym z retinopatii ok. 4 mln [28]. Do 2045 r. liczba chorych z retinopatią cukrzycową sięgnie 160,5 mln, retinopatią upośledzającą wzrok 44,82 mln i istotnym cukrzycowym obrzękiem plamki 28,61 mln [29]. Kozioł i wsp. w badaniu przeprowadzonym na podstawie danych z lat 2013–2017 wykazali, że wśród polskich chorych na cukrzycę typu 1 średni odsetek pacjentów z retinopatią cukrzycową wynosił 20,01%, natomiast wśród chorych z cukrzycą typu 2 – 9,70%. Warto podkreś­lić, że w latach 2013–2017 częstość występowania retinopatii wśród chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i typu 2 uległa zwiększeniu (odpowiednio: 15,67% vs 23,51% oraz 7,80% vs 11,00%) [30]. W badaniu Matuszewskiego i wsp. obejmującym 315 chorych na cukrzycę typu 1 i 894 chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono, że retinopatia cukrzycowa występowała odpowiednio u 32,6% oraz 23,04% z nich. U pacjentów z cukrzycą typu 1 i retinopatią cukrzycową 24,44% stanowiły postaci nieproliferacyjne, 1,6% postaci proliferacyjne oraz 5,4% cukrzycowy obrzęk plamki. U pacjentów z cukrzycą typu 2 odsetki te wynosiły, odpowiednio, 17,11%, 1,01% oraz 4,8%. Wyniki tego badania wskazują, że średnio u 1 na 4 chorych na cukrzycę występuje jakaś forma retinopatii cukrzycowej [31]. W metaanalizie 22 896 chorych na cukrzycę przeprowadzonej przez Yau i wsp. wykazano, że retinopatia cukrzycowa ogółem występowała u 34,6%, postać proliferacyjna u 6,96%, cukrzycowy obrzęk plamki u 6,81%, a retinopatia utrudniająca widzenie u 10,2% badanych [32]. Voigt i wsp. w retrospektywnym badaniu obejmującym 17 461 chorych na cukrzycę typu 2 wykazali, że retinopatia występowała u 25,8% z nich (20,2% nieproliferacyjna, 4,7% proliferacyjna, 0,1% ślepota) [33]. Warto podkreślić, że w 2020 r. liczba osób, które utraciły wzrok z powodu retinopatii cukrzycowej, wyniosła 1,07 mln, natomiast liczba osób, które doznały umiarkowanie ciężkiego uszczerbku wzroku w przebiegu tej choroby – 3,28 mln [34]. Konkludując – retinopatia cukrzycowa dotyka 1 na 3 osoby chorujące na cukrzycę i pozostaje główną przyczyną ślepoty u osób dorosłych w wieku produkcyjnym [35, 36].

Czynniki ryzyka rozwoju i postępu retinopatii cukrzycowej

Najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia i postępu retinopatii cukrzycowej jest czas trwania i stopień kontroli cukrzycy [26]. Niemniej zidentyfikowano wiele innych czynników, które w istotny sposób kształtują ryzyko wystąpienia i postępu retinopatii u chorych na cukrzycę. Należą do nich: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, nadmierna masa ciała, cukrzycowa choroba nerek, okres ciąży u kobiet chorujących na cukrzycę, okres dojrzewania, operacja zaćmy oraz stany po przeszczepieniu nerki i trzustki lub tylko nerki [26]. W badaniu obejmującym 7274 chorych na cukrzycę Zhang i wsp. stwierdzili, że czynnikami ryzyka retinopatii cukrzycowej były także: młodszy wiek, białkomocz, stężenie azotu mocznika we krwi, obniżone stężenie hemoglobiny, konieczność insulinoterapii, zespół stopy cukrzycowej, neuropatia obwodowa, hiperkaliemia i hipernatremia [37]. W jeszcze innym badaniu czynnikami zwiększającymi ryzyko retinopatii u chorych na cukrzycę były: podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i trójglicerydów oraz podwyższony stosunek średnicy tarczy nerwu wzrokowego do zagłębienia [38]. Nieprawidłowe nawyki żywieniowe (docelowo prowadzące do otyłości i insulinooporności) także stanowią czynnik ryzyka retinopatii cukrzycowej (OR = 2,73, 95% CI: 1,81–4,10) [39]. Już zła kontrola glikemii jest istotnym czynnikiem ryzyka cukrzycowej retinopatii proliferacyjnej [40]. Bardzo często cukrzyca typu 2 współistnieje z innymi zaburzeniami metabolicznymi, tworząc zespół metaboliczny [41]. W Polsce zespół metaboliczny stwierdza się u 31,7% osób dorosłych (wyniki badania WOBASZ II) [42]. W badaniu LIPIDOGRAM w zależności od definicji (National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III – NCEP/ATP III, Joint Interim Statement – JIS) zespół metaboliczny był rozpoznawany u 31% lub 37,7% osób (kolejne osoby z praktyki lekarza rodzinnego) [43]. Zespół metaboliczny stanowi czynnik ryzyka retinopatii cukrzycowej [44, 45].
Jak wspomniano powyżej, częstość występowania retinopatii zwiększa się wraz z czasem trwania cukrzycy: 1,1% w chwili rozpoznania, 6,6% po 0 – < 5 lat, 12% po 5 – < 10 lat, 24% po 10 – < 15 lat, 39,9% po 15 – < 20 lat, 52,7% po 20 – < 25 lat, 58,7% po 25 – < 30 lat i 63% po ≥ 30 latach trwania choroby. W ciągu pierwszych 10 lat trwania cukrzycy częstość występowania retinopatii jest stosunkowo niska, a progresja niewielka. Większość chorych ma postać nieproliferacyjną, która może być odwracalna [33]. W populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2 stwierdzono, że częstość występowania retinopatii cukrzycowej wzrastała z czasem i wynosiła 1,11% w okresie krótszym niż 2,5 roku po rozpoznaniu cukrzycy typu 2, 9,04% w okresie 2,5–5,0 lat po rozpoznaniu i 28,14% w okresie dłuższym niż 5 lat po rozpoznaniu tej choroby [46]. Należy podkreślić, że już u osób ze stanem przedcukrzycowym ponad 2-krotnie częściej obserwuje się retinopatię w porównaniu z osobami z normoglikemią (6,7% vs 3,0%) [23, 47, 48]. Identyfikacja chorych z czynnikami ryzyka cukrzycy, stanem przedcukrzycowym oraz z cukrzycą i współistniejącymi innymi czynnikami pozwala na wyodrębnienie pacjentów ze szczególnie podwyższonym ryzykiem rozwoju i postępu retinopatii cukrzycowej [49]. Krytycznie istotnym czynnikiem ryzyka retinopatii jest czas trwania cukrzycy, dlatego świadomość choroby wydaje się podstawą prewencji, a jak się okazuje, aż 50% pacjentów nie zdaje sobie sprawy, że choruje (w 2021 r. nieświadomych istnienia cukrzycy typu 2 było 239,7 mln, czyli blisko 45% wszystkich chorujących) [50].
Wystąpienie retinopatii cukrzycowej stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny u chorych na cukrzycę typu 2. Wykazano bowiem, że wystąpienie u chorego na cukrzycę retinopatii cukrzycowej wiąże się ze wzrostem ryzyka: chorób układu sercowo-naczyniowego (RR = 2,42, 95% CI: 1,77–3,31) [51], śmiertelności sercowo-naczyniowej (RR = 1,83, 95% CI: 1,42–2,36) [52] oraz wystąpienia demencji (OR = 2,45, 95% CI: 1,76–3,41) [53]. Co więcej retinopatia cukrzycowa jest predyktorem subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD) [54].

Zaburzenia lipidowe w cukrzycy a ryzyko wystąpienia retinopatii cukrzycowej

U chorych na cukrzycę typu 2 często współwystępuje dyslipidemia aterogenna (nawet u 70%) [55], definiowana jako: 1) prawidłowe/podwyższone stężenie chlesterolu LDL (podwyższone stężenie małych gęstych LDL), 2) obniżone stężenie cholesterolu HDL (obecność małych gęstych HDL) oraz 3) podwyższone stężenie lipoprotein bogatych w trójglicerydy (obecność dużych cząstek VLDL) [38]. Najnowsza definicja wprowadzona w dokumencie eksperckim w 2022 r., zaproponowana przez Polskie Towarzystwo Lipidologiczne, to po prostu podwyższone stężenie cholesterolu nie-HDL > 130 mg/dl (3,4 mmol/l) [41]. W metaanalizie przeprowadzonej przez Li i wsp. obejmującej 7459 chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że u pacjentów z podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i LDL częściej rozwijała się retinopatia cukrzycowa [56]. W badaniu autorstwa Xu i wsp. obejmującym 4358 chorych na cukrzycę typu 2 wykazano natomiast, że osoby z wyższym wskaźnikiem aterogenności (atherogenic index – AI = nie-HDL/HDL) częściej miały postać proliferacyjną retinopatii cukrzycowej [57]. W innym badaniu, obejmującym 2535 chorych na cukrzycę typu 2, stwierdzono, że ryzyko wystąpienia choroby mikronaczyniowej (w tym retinopatii cukrzycowej) zwiększało się o 16% (hazard ratio – HR = 1,16, 95% CI: 1,11–1,22) na każde 0,5 mmol/l (44,3 mg/dl) wzrostu stężenia trójglicerydów w osoczu, natomiast zmniejszało o 8% (HR = 0,92, 95% CI: 0,88–0,96) na każde 0,2 mmol/l wzrostu stężenia cholesterolu HDL (8 mg/dl) [58]. Co więcej, podwyższone stężenie cholesterolu remnantów (tj. różnica pomiędzy cholesterolem całkowitym a HDL i LDL) także koreluje z wyższym ryzykiem wystąpienia retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2 (OR = 5,6, 95% CI: 3,0–10,6) [59]. Hipertriglicerydemia stanowi udokumentowany czynnik sprzyjający wystąpieniu retinopatii cukrzycowej (OR = 2,26, 95% CI: 1,40–3,65) [60]. Warto też wspomnieć, że podwyższone stężenie cholesterolu LDL jest czynnikiem ryzyka retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 (OR = 1,79, 95% CI: 1,16–2,87) [61]. Występowanie dyslipidemii u chorych na cukrzycę zwiększa ryzyko retinopatii nieproliferacyjnej oraz cukrzycowego obrzęku plamki (odpowiednio: HR = 1,77, 95% CI: 1,63–1,92 oraz HR = 2,34, 95% CI: 1,24–4,41) [62]. Liu i wsp. jako czynnik ryzyka wystąpienia retinopatii cukrzycowej zidentyfikowali podwyższone stężenie małych gęstych LDL (OR = 14,71, 95% CI: 8,30–26,08), będących cechą charakterystyczną aterogennej dyslipidemii cukrzycowej (w przebiegu z podwyższonym stężeniem lipoprotein bogatych w trójglicerydy – TRLs) [63]. Innych ważnych informacji dostarczyły badania autorstwa Moosaie i wsp. oraz You i wsp., w których wykazano, że podwyższone stężenie Lp(a) u chorych na cukrzycę typu 2 także stanowiło czynnik zwiększający ryzyko wystąpienia retinopatii cukrzycowej (nawet 5-krotny wzrost ryzyka) [64, 65]. Z kolei w badaniu Shu i wsp., w którym zastosowano randomizację mendlowską (przybliża możliwość wnioskowania przyczynowo-skutkowego), wykazano, że obniżone stężenie cholesterolu HDL było związane z wyższym ryzykiem wystąpienia retinopatii cukrzycowej [66]. Co ciekawe, dyslipidemia została także zidentyfikowana jako czynnik zwiększający ryzyko wystąpienia niedrożności żył siatkówki (retinal vein occlusion – RVO), będącej drugą najczęstszą chorobą naczyń siatkówki po retinopatii cukrzycowej [67].
Konkludując – zaburzenia lipidowe, szczególnie w postaci aterogennej dyslipidemii cukrzycowej, stanowią udokumentowany czynnik ryzyka rozwoju i postępu retinopatii u chorych na cukrzycę. Zidentyfikowano wiele mechanizmów patofizjologicznych łączących zaburzenia lipidowe i cukrzycę z retinopatią cukrzycową, które podsumowano na rycinie 2 [68–70].

Dyslipidemia cukrzycowa a ryzyko sercowo-naczyniowe – rola ryzyka rezydualnego

Omawiając oddziaływanie zaburzeń lipidowych na ryzyko retinopatii cukrzycowej, nie można pominąć wpływu tego czynnika ryzyka na ogólne ryzyko sercowo-naczyniowe oraz aspektu związanego z ryzykiem rezydualnym (resztkowym) u chorych na cukrzycę typu 2.
Pacjenci z cukrzycą charakteryzują się wyższym ryzykiem rezydualnym chorób układu sercowo-naczyniowego pomimo terapii statynami i zmian w stylu życia. Charakterystyczny dla osób z cukrzycą jest wzorzec podwyższonych trójglicerydów, podwyższonego stężenia sdLDL oraz obniżonego stężenia cholesterolu HDL, co określa się jako (aterogenną) dyslipidemię cukrzycową [71].
Hipertriglicerydemia stanowi udokumentowany czynnik ryzyka ASCVD. W metaanalizie obejmującej ponad 262 tys. osób wykazano, że stężenie trójglicerydów > 181 mg/dl było związane z wyższym o 71% ryzykiem wystąpienia ASCVD (RR = 1,71, 95% CI: 1,56–1,90) [72]. Z innej metaanalizy wynika, że ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny i z przyczyn sercowo-naczyniowych zaczyna się istotnie zwiększać u osób ze stężeniem trójglicerydów > 150 mg/dl (odpowiednio: RR = 1,15, 95% CI: 1,03–1,29 oraz RR = 1,09, 95% CI: 1,02–1,17). Stwierdzono, że każde zwiększenie stężenia trójglicerydów o 1 mmol/l (88,6 mg/dl) jest związane ze zwiększeniem ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i z przyczyn sercowo-naczyniowych, odpowiednio, o 13% i 12% [73]. Podwyższone stężenie trójglicerydów w podobny sposób zwiększa ryzyko ASCVD u chorych na cukrzycę typu 2 [74]. Badanie Progression of Early Subclinical Atherosclerosis (PESA) wykazało także, że już stężenie trójglicerydów > 100 mg/dl (1,13 mmol/l) wiąże się ze istotnym wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego, co było podstawą zmiany rekomendacji Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Diagnostyki Laboratoryjnej w tym zakresie. Obecnie optymalne stężenie trójglicerydów to nie < 150 mg/dl (1,7 mmol/l), ale < 100 mg/dl (1,1 mmol/l) [75, 76].
U pacjentów z cukrzycą i współistniejącymi zaburzeniami lipidowymi lekami pierwszego wyboru (złotym standardem po badaniu Heart Protection Study – HPS) są statyny [25]. Należy jednak podkreś­lić, że u części chorych na cukrzycę terapia statynami może okazać się niewystarczająca, co jest związane z ryzykiem rezydualnym. Chorzy na cukrzycę charakteryzują się wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym, nawet podczas stosowania statyn, w porównaniu z osobami bez cukrzycy leczonymi tymi lekami [77]. Do czynników kształtujących ryzyko rezydualne należą m.in.: hsCRP ≥ 2 mg/l, obecność czynników prozakrzepowych, stężenie trójglicerydów ≥ 150 mg/dl, stężenie Lp(a) ≥ 50 mg/dl oraz niewystarczająca kontrola glikemii [78]. W długoterminowej obserwacji badania dal-OUTCOMES wykazano, że ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w kwintylu stężenia trójglicerydów > 175 mg/dl względem kwintyla ≤ 80 mg/dl było o 61% większe (HR = 1,61, 95% CI: 1,34–1,94) pomimo efektywnego leczenia statynami [79]. W randomizowanym badaniu klinicznym TNT (Treating to New Targets) obejmującym 9770 pacjentów wykazano, że wysokie stężenie trójglicerydów i obniżone stężenie cholesterolu HDL korelują z ryzykiem ASCVD, nawet jeśli poziom cholesterolu LDL jest dobrze kontrolowany (≤ 70 mg/dl) [80]. W metaanalizie obejmującej 62 154 chorych leczonych statynami wykazano, że pacjenci ze stężeniem cholesterolu LDL < 100 mg/dl i nie-HDL ≥ 130 mg/dl charakteryzowali się o 32% większym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu z pacjentami z LDL < 100 mg/dl i nie-HDL < 130 mg/dl [81]. W badaniu autorstwa Sirimarco i wsp. wykazano, że pomimo stosowania statyn ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych było wyższe u osób z aterogenną dyslipidemią w porównaniu z osobami bez niej (HR: 1,36–1,40) [82].
Konkludując – u chorych na cukrzycę adekwatna kontrola cholesterolu LDL może być niewystarczająca w optymalizacji ryzyka sercowo-naczyniowego ze względu na istotną rolę ryzyka rezydualnego, związanego przede wszystkim z podwyższonym stężeniem lipoprotein bogatych w trójglicerydy.

Metody prewencji retinopatii cukrzycowej

Omówione powyżej ryzyko rezydualne chorób układu sercowo-naczyniowego wpisuje się jednoznacznie w zagadnienia prewencji retinopatii cukrzycowej. Strategie mające na celu zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą typu 2 obejmują zmianę stylu życia jako podstawę (odpowiednia dieta, regularny wysiłek fizyczny, brak używek, zdrowy sen), a następnie leczenie farmakologiczne mające na celu optymalizację stężenia lipidów w osoczu, ciśnienia tętniczego i kontroli glikemii. Do tego krytycznie ważna jest edukacja pacjenta na każdym poziomie systemu ochrony zdrowia w celu poprawy świadomości choroby, a w konsekwencji stosowania się do zaleceń [83]. Dane z badań epidemiologicznych i klinicznych wykazują, że kontrola wielu czynników ryzyka wiąże się z ≥ 50-procentową redukcją zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale jedynie ≤ 20% chorych na cukrzycę typu 2 osiąga docelowe poziomy czynników ryzyka [13].
Kunutsor i wsp. w metaanalizie oceniali wpływ intensywniejszej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 na ryzyko sercowo-naczyniowe. Wykazali, że chorzy z bardziej intensywną kontrolą glikemii charakteryzowali się istotnie mniejszym ryzykiem wystąpienia powikłań mikroangiopatycznych, w tym nefropatii (HR = 0,70, 95% CI: 0,55–0,90) i retinopatii (HR = 0,85, 95% CI: 0,78–0,93). Bardziej intensywna kontrola glikemii wiązała się z wyższym ryzykiem hipoglikemii, ale ogólnie była dobrze tolerowana przez chorych (ryzyko jakichkolwiek działań niepożądanych: HR – 1,00, 95% CI: 0,98–1,03) [84]. Wynika z tego, że intensywna kontrola glikemii zmniejsza ryzyko retinopatii cukrzycowej o 15%, natomiast pozostałe 85% jest związane z ryzykiem rezydualnym [85].
Wyniki dotychczasowych badań zdecydowanie przemawiają za stosowaniem leków hipolipemizujących w połączeniu z terapią przeciwcukrzycową i przeciwnadciśnieniową w celu zapobiegania i leczenia retinopatii cukrzycowej [86]. W analizie real-world danych pochodzących od 69 070 chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że stosowanie leków hipolipemizujących wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej (OR = 0,77, 95% CI: 0,72–0,83). Co więcej, przyjmowanie tych leków łączyło się również ze zmniejszeniem ryzyka cukrzycowego obrzęku plamki, konieczności jakiegokolwiek leczenia okulistycznego retinopatii, konieczności fotokoagulacji laserowej i witrektomii u pacjentów z retinopatią cukrzycową na początku badania [87]. W metaanalizie obejmującej 13 454 chorych na cukrzycę wykazano, że leczenie hipolipemizujące istotnie – o 23% – spowalniało postęp retinopatii cukrzycowej (OR = 0,77, 95% CI: 0,62–0,96) [88]. Metaanaliza Pranata i wsp. obejmująca 55 8177 chorych na cukrzycę także wykazała, że leczenie hipolipemizujące charakteryzowało się działaniem prewencyjnym wobec rozwoju i postępu retinopatii cukrzycowej (tab. 2) [89]. Warto przytoczyć jeszcze wyniki badania, które przeprowadzili Kang i wsp., obejmującego blisko 38 tys. chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy wykazali, że leczenie hipolipemizujące zmniejszało ryzyko: retinopatii cukrzycowej ogółem (HR = 0,86, 95% CI: 0,81–0,91), retinopatii cukrzycowej nieproliferacyjnej (HR = 0,92, 95% CI: 0,86–0,99), retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (HR = 0,64, 95% CI: 0,58–0,70), krwawienia do ciała szklistego (HR = 0,62, 95% CI: 0,54–0,71), odwarstwienia siatkówki (HR = 0,61, 95% CI: 0,47–0,79) i cukrzycowego obrzęku plamki (HR = 0,60, 95% CI: 0,46–0,79), a także zmniejszało konieczność laseroterapii (HR = 0,71, 95% CI: 0,65–0,77), iniekcji do ciała szklistego (HR = 0,74, 95% CI: 0,61–0,89) i witrektomii (HR = 0,58, 95% CI: 0,48–0,69). Leczenie hipolipemizujące u tych chorych wiązało się również z niższym ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (HR = 0,81, 95% CI: 0,77–0,85), rozwoju neuropatii cukrzycowej (HR = 0,85, 95% CI: 0,82–0,89) i zespołu stopy cukrzycowej (HR = 0,73, 95% CI: 0,68–0,78) [90].
Konkludując – podstawą prewencji i spowalniania postępu retinopatii u chorych na cukrzycę jest modyfikacja stylu życia, prawidłowa kontrola glikemii, ciśnienia tętniczego oraz profilu lipidowego. Niemniej, jak wykazano w dostępnych badaniach, leczenie statynami chorych z dyslipidemią aterogenną nie w pełni zabezpiecza przed ryzykiem powikłań mikronaczyniowych, szczególnie pacjentów z podwyższonym stężeniem trójglicerydów i obniżonym stężeniem cholesterolu HDL (z podwyższonym stężeniem nie-HDL) [91]. Z tego powodu wskazuje się na istotną rolę stosowania fibratów i na szczególne znaczenie fenofibratu w tej grupie chorych.

Fenofibrat a ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na cukrzycę typu 2

Według obowiązujących wciąż wytycznych dołączenie fenofibratu do terapii statyną należy rozważyć u chorych na cukrzycę z utrzymującym się stężeniem trójglicerydów > 200 mg/dl [25]. Dodanie fenofibratu do leczenia u chorych na cukrzycę typu 2 charakteryzuje się udokumentowanym działaniem kardioprotekcyjnym. W badaniu FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) obejmującym 9795 chorych na cukrzycę typu 2 dokonano analizy wpływu stosowania fenofibratu (w monoterapii) vs placebo na ryzyko sercowo-naczyniowe. Fenofibrat zmniejszył stężenie cholesterolu całkowitego, LDL i trójglicerydów, odpowiednio, o 7%, 6% i 22%. Wykazano nieistotny wpływ fenofibratu na ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych + zawał serca niezakończony zgonem) (HR = 0,89, 95% CI: 0,75–1,05). Należy jednak podkreślić, że badanie było ograniczone nierównomiernym stosowaniem statyn w obu grupach (19% w grupie fenofibratu i aż 36% w grupie placebo), które rekomendowano po ogłoszeniu wyników badania HPS w trakcie trwania badania FIELD. Po adjustacji wyników do leczenia statynami uzyskano istotną – 19-procentową, redukcję pierwotnego punktu końcowego (p = 0,01). Fenofibrat zmniejszał także istotnie ryzyko zawału serca niezakończonego zgonem (HR = 0,76, 95% CI: 0,62–0,94) oraz całkowitą liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych (HR = 0,89, 95% CI: 0,80–0,99). Analiza podgrup wykazała, że fenofibrat istotnie zmniejszał całkowitą liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych jedynie w prewencji pierwotnej – w grupie chorych bez ASCVD w wywiadzie (HR = 0,81, 95% CI: 0,70–0,94). W badaniu FIELD zaobserwowano, że chorzy stosujący fenofibrat charakteryzowali się mniejszą częstością występowania retinopatii cukrzycowej wymagającej leczenia laserowego (5,2% vs 3,6%, p = 0,0003) [92]. Istotne korzyści ze stosowania fenofibratu w badaniu FIELD wykazano u chorych z podwyższonym stężeniem trójglicerydów i jednoczesnym obniżeniem stężenia cholesterolu HDL. W tej podgrupie wykazano, że fenofibrat zmniejszał o 27% całkowite ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (RR = 0,73; numer needed to treat – NNT = 23) [93]. W badanu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) obejmującym 5518 chorych na cukrzycę typu 2 także nie wykazano ewidentnych korzyści sercowo-naczyniowych z dodania do terapii simwastatyną fenofibratu. Zaobserwowano natomiast, że zastosowanie leczenia skojarzonego statyną i fenofibratem zmniejszało ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (HR = 0,64, 95% CI: 0,48–0,85) [93–97]. W analizie podgrup wykazano, że fenofibrat w połączeniu z simwastatyną zmniejszył o 31% względne ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zawał serca lub udar mózgu niezakończony zgonem, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) w podgrupie osób ze stężeniem trójglicerydów ≥ 204 mg/dl i cholesterolu HDL  34 mg/dl. Należy także dodać, że pacjenci włączeni do badania ACCORD byli na wstępie bardzo dobrze leczeni, a średnie wyjściowe stężenia trójglicerydów w grupie placebo i fenofibratu wynosiły, odpowiednio, 160 mg/dl i 164 mg/dl. Badanie ACCORD potwierdziło też istotną rolę fenofibratu w zmniejszaniu ryzyka powikłań mikroangiopatycznych, w tym progresji retinopatii (o 40%, p = 0,006, NNT = 27) oraz ryzyka rozwoju mikro- i makroalbuminurii (odpowiednio: bezwzględna redukcja ryzyka aRR = 3,4%, NNT = 29, p = 0,01 oraz aRR = 1,8%, NNT = 56, p = 0,03) [94]. Korzyści w tej grupie chorych potwierdzono w przedłużonej obserwacji badania ACCORD (badanie ACCORDION), obejmującej 4644 chorych na cukrzycę typu 2. Ponownie wykazano, że fenofibrat u chorych ze stężeniem trójglicerydów  204 mg/dl i cholesterolu HDL ≤ 34 mg/dl zmniejszał ryzyko zawału serca zakończonego i niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu o 27% (HR = 0,73, 95% CI: 0,56–0,95) [95]. Hong i wsp. w badaniu obejmującym 110 723 chorych na cukrzycę ze stężeniem trójglicerydów  150 mg/dl i bez wywiadu ASCVD, obserwowanych przez ponad 4 lata, wykazali, że dodanie do terapii statyną fenofibratu było związane z istotnie większą redukcją ryzyka zawału serca (HR = 0,88, 95% CI: 0,83–0,93), udaru mózgu (HR = 0,90, 95% CI: 0,85–0,96) oraz zgonu z dowolnej przyczyny (HR = 0,72, 95% CI: 0,69–0,75) w porównaniu z monoterapią statyną. Szczególnie wyraźną redukcję ryzyka (rezydualnego) zaobserwowano wśród osób, które osiągnęły stężenie cholesterolu LDL < 70 mg/dl [96]. W wydłużonej subanalizie badania ACCORDION (5 + 4,9 roku) wykazano, że po zakończeniu otwartej fazy badania – dla całego okresu obserwacji – śmiertelność ogólna (p = 0,0038), śmiertelność z powodu chorób układu krążenia (p = 0,025) oraz częstość występowania poważnej choroby niedokrwiennej serca (p = 0,0016) były istotnie niższe w grupie fenofibratu. Co więcej, chorzy, którzy na początku zostali przydzieleni do terapii simwastatyną z fenofibratem, nawet jeśli w późniejszej obserwacji odstawili fenofibrat, charakteryzowali się istotnie mniejszym ryzykiem zgonu z dowolnej przyczyny (HR = 0,65, 95% CI: 0,45–0,94) [98].
Wyniki powyższych badań potwierdzają istotną rolę fenofibratu w optymalizacji ryzyka rezydualnego u chorych na cukrzycę z dyslipidemią aterogenną.

Fenofibrat a retinopatia cukrzycowa

Obserwacje poczynione w badaniach FIELD oraz ACCORD, wskazujące, że chorzy na cukrzycę typu 2 stosujący fenofibrat rzadziej doznają retinopatii cukrzycowej wymagającej laseroterapii, skłoniły do pogłębionych analiz tego zagadnienia [91]. W analizie okulistycznej badania FIELD wykazano, że fenofibrat w sposób istotny statystycznie redukował potrzebę wykonania zabiegów laseroterapii w przebiegu retinopatii cukrzycowej – o 31% (HR = 0,69, 95% CI: 0,56–0,84, aRR = 1,5%, NNT = 66, p = 0,0002). Fenofibrat zmniejszał ryzyko konieczności laseroterapii u chorych z cukrzycowym obrzękiem plamki i retinopatią proliferacyjną (odpowiednio: HR = 0,69, 95% CI: 0,54–0,87 oraz HR = 0,70, 95% CI: 0,52–0,93), a więc spowalniał postęp retinopatii. Fenofibrat redukował także skumulowaną liczbę zabiegów laseroterapii z powodu retinopatii cukrzycowej o 37% (p = 0,0003). Szczególnie wyraźne zmniejszenie konieczności laseroterapii obserwowano u chorych bez wcześniejszej historii retinopatii (49%, p = 0,0002), co wskazuje na istotną rolę fenofibratu na wczesnych etapach prewencji tego groźnego powikłania [99]. Co ważne, autorzy badania stwierdzili, że uzyskany korzystny efekt fenofibratu nie może być wyjaśniony zmianami odsetka hemoglobiny glikowanej, leczeniem towarzyszącym ani niewielkim obniżeniem ciśnienia tętniczego w grupie przyjmującej fenofibrat [99]. Do subanalizy okulistycznej zakwalifikowano 22 z 63 ośrodków badania FIELD, w których zrekrutowano ostatecznie 1012 pacjentów (500 z grupy przyjmującej placebo, 512 z grupy przyjmującej fenofibrat). Wykonywano fotografie siatkówki przy włączeniu do badania, w 2. roku badania, w 5. roku badania i przy zakończeniu badania. Fotografie oceniano według kryteriów ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), natomiast pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował postęp retinopatii cukrzycowej. Wykazano, że fenofibrat redukował ryzyko wystąpienia istotnych patologii siatkówki (postęp retinopatii o 2 stopnie, wystąpienie obrzęku plamki, konieczność laseroterapii) o 34% (aRR = 5%, NNT = 20, p = 0,022) [99]. W dodatkowych analizach autorzy wykazali istotną rolę fenofibratu w zmniejszeniu liczby zabiegów pierwszej laseroterapii (o 79%, p = 0,0004) oraz ryzyka 2-stopniowej progresji retinopatii (o 79%, p = 0,004), szczególnie w prewencji wtórnej retinopatii (NNT = 17; w prewencji pierwotnej retinopatii NNT = 90). Innym ważnym badaniem, w którym bezpośrednio oceniano wpływ fenofibratu na retinopatię cukrzycową, było badanie ACCORD-EYE. Jego celem było określenie, w jaki sposób stopień kontroli glikemii, kontroli ciśnienia tętniczego oraz kontroli zaburzeń lipidowych za pomocą fenofibratu wiąże się z zahamowaniem rozwoju oraz postępu retinopatii cukrzycowej [100]. W analizie ACCORD-EYE mogli wziąć udział wszyscy pacjenci biorący udział w programie ACCORD z wyjątkiem tych, u których w trakcie włączania do badania stwierdzono retinopatię proliferacyjną leczoną za pomocą fotokoagulacji lub witrektomii. Złożony punkt końcowy obejmował postęp retinopatii cukrzycowej (≥ 3 stopnie według skali ETDRS), konieczność wykonania fotokoagulacji oraz konieczność wykonania witrektomii. Analizując dane 1593 pacjentów, wykazano, że stosowanie fenofibratu w skojarzeniu ze statyną wiązało się z istotną, 40-procentową, redukcją ryzyka progresji retinopatii cukrzycowej (OR = 0,60, 95% CI: 0,42–0,87, aRR = 3,7%, NNT = 27, p = 0,006) w porównaniu z monoterapią statyną. Efekty były widoczne tylko u pacjentów już z rozpoznaniem retinopatii. Intensywna kontrola glikemii zmniejszała ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej o 33% (OR = 0,67, 95% CI: 0,51–0,87), natomiast intensywne leczenie przeciwnadciśnieniowe nie przynosiło dodatkowych korzyści w tym aspekcie (OR = 1,23, 95% CI: 0,84–1,79) [100]. Spowolnienie postępu retinopatii cukrzycowej osiągnięto niezależnie od dobrej kontroli cholesterolu LDL (78 mg/dl), glikemii (HbA1c 6,4–7,5%) i ciśnienia tętniczego (129/68 mm Hg) [93]. Wyniki tego badania wskazują na silną prewencyjną rolę fenofibratu względem postępu retinopatii cukrzycowej (większą od intensywnej kontroli glikemii i ciśnienia tętniczego). Kim i wsp. w swoim badaniu także oceniali wpływ dodania do leczenia fenofibratu na ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2 z zespołem metabolicznym. Badaniem objęto 22 395 chorych otrzymujących statynę z fenofibratem oraz 43 191 chorych otrzymujących monoterapię statyną. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował postęp retinopatii cukrzycowej – krwotok do ciała szklistego, witrektomię, fotokoagulację laserową, terapię wstrzyknięciami do ciała szklistego oraz odwarstwienie siatkówki. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego było istotnie niższe (HR = 0,88, 95% CI: 0,81–0,96) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone statyną i fenofibratem. Istotne korzyści z leczenia fenofibratem odnieśli jedynie pacjenci z wcześniej istniejącą retinopatią (HR = 0,83, 95% CI: 0,73–0,95). Ponadto w grupie leczonej statyną i fenofibratem istotnie niższe było ryzyko krwawienia do ciała szklistego (HR = 0,86, 95% CI: 0,75–0,99), fotokoagulacji laserowej (HR = 0,86; 95% CI: 0,77–0,96) i terapii wstrzyknięciami do ciała szklistego (HR = 0,73; 95% CI: 0,59–0,90) w porównaniu z monoterapią statyną [101]. Preiss i wsp. w 2022 r. przeprowadzili metaanalizę obejmującą randomizowane badania kliniczne FIELD, ACCORD i LDS (Lipids in Diabetes Study), łącznie 19 504 chorych obserwowanych średnio przez 4 lata. Wykazali, że fenofibrat zmniejszał ryzyko konieczności laserowego leczenia retinopatii cukrzycowej po roku terapii o 30% (OR = 0,70, 95% CI: 0,58–0,83) oraz w jakimkolwiek czasie leczenia o 23% (OR = 0,77, 95% CI: 0,67–0,88). Autorzy konkludują, że w połączonej analizie dużych badań sercowo-naczyniowych przeprowadzonych do tej pory leczenie fenofibratem zmniejszyło potrzebę stosowania laserowego leczenia siatkówki u co 5. pacjenta z cukrzycą [102]. W badaniu Meer i wsp. w grupie 5835 chorych stosujących fenofibrat i 144 417 chorych niestosujących tego leku oceniano ryzyko postępu retinopatii nieproliferacyjnej do retinopatii zagrażającej wzrokowi. Wykazano, że fenofibrat zmniejszał o 8% ryzyko postępu retinopatii nieproliferacyjnej do retinopatii zagrażającej wzrokowi (HR = 0,92, 95% CI: 0,87–0,98) i aż o 24% retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (HR = 0,76, 95% CI: 0,64–0,90) [103].
W badaniu LENS (Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland), opublikowanym w 2024 r., obejmującym 1151 chorych na cukrzycę, Preiss i wsp. oceniali wpływ fenofibratu (145 mg) na ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego rozwój kwalifikującej się do leczenia retinopatii cukrzycowej lub makulopatii lub leczenia retinopatii lub makulopatii (iniekcje do ciała szklistego, laseroterapia, witrektomia). Po 4 latach obserwacji wykazano, że ryzyko osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego było o 27% niższe u chorych otrzymujących fenofibrat (HR = 0,73, 95% CI: 0,58–0,91, aRR = 6,5%, NNT = 15). W grupie fenofibratu w porównaniu z grupą placebo istotnie niższa była częstość występowania jakiejkolwiek progresji retinopatii lub makulopatii (HR = 0,74, 95% CI: 0,61–0,90) oraz cukrzycowego obrzęku plamki (HR = 0,50, 95% CI: 0,30–0,84). Dokładne wyniki badania LENS podsumowano w tabeli 3. Warto podkreślić, że udowodnione korzyści okulistyczne wynikające ze stosowania fenofibratu były większe u kobiet (kobiety: HR = 0,64, mężczyźni: HR = 0,76), u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR < 60: HR = 0,51, eGFR  60: HR = 0,77), lepszą kontrolą glikemii na początku badania (HbA1c < 70 mmol/mol: HR = 0,68, HbA1c  70 mmol/mol: wpływ nieistotny) oraz po dłuższym czasie stosowania fenofibratu (krócej niż rok: nieistotne numeryczne zmniejszenie ryzyka o 30%, po 1 roku: HR = 0,74, 95% CI: 0,56–0,99) [104].
Wydaje się więc, że korzystny efekt fenofibratu w zakresie ryzyka wystąpienia i postępu retinopatii cukrzycowej wynika z plejotropowych mechanizmów działania tego leku [105–110], które podsumowano na rycinie 3. Dostępne wyniki badań klinicznych i metaanaliz wskazują jednoznacznie, że fenofibrat może być stosowany jako doustna terapia w celu zapobiegania progresji retinopatii cukrzycowej. To wskazanie jest już zatwierdzone dla tego leku w Australii od grudnia 2014 r. [111, 112].

Bezpieczeństwo stosowania fenofibratu

W badaniu FIELD u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej fenofibrat zaobserwowano wczesny wzrost stężenia kreatyniny w osoczu, który utrzymał się przez cały 5-letni okres trwania badania (stężenie kreatyniny w osoczu o 10–12 μmol/l wyższe niż w grupie przyjmującej placebo, p < 0,001). Ogólny długofalowy wzrost stężenia kreatyniny w osoczu był jednak mniejszy w grupie przyjmującej fenofibrat niż w grupie placebo (7,9 μmol/l vs 9,2 μmol/l, p = 0,01) (zmniejszenie ryzyka nefropatii cukrzycowej). Po 8-tygodniowej fazie wypłukiwania stężenie kreatyniny w osoczu było istotnie niższe w grupie przyjmującej fenofibrat w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (p < 0,001). Równolegle zaobserwowano wolniejsze tempo zmniejszania się eGFR (p < 0,001). Bardzo niewielu uczestników badania wycofało się z niego z powodu podwyższenia stężenia kreatyniny w osoczu [113]. W metaanalizie obejmującej ponad 1600 chorych wykazano, że terapia skojarzona statyną i fenofibratem była tolerowana równie dobrze jak monoterapia statyną [114]. Fenofibrat jest dobrze tolerowanym lekiem, co potwierdzono w badaniu ACCORD oraz innych odstępnych badaniach klinicznych [115, 116]. Terapia fenofibratem wykazuje efekt nefroprotekcyjny, ponieważ zmniejsza białkomocz (RR = 0,86, 95% CI: 0,76–0,98) u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy leczonych z powodu zaburzeń lipidowych [117]. Co więcej, fenofibrat zmniejsza ryzyko wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (HR = 0,76, 95% CI: 0,71–0,82) [118]. Fenofibrat ma również właściwości hepatoprotekcyjne, gdyż wykazuje korzystne działanie zapobiegające postępowi stłuszczeniowej choroby wątroby (steatotic liver disease – SLD), a nawet odwracające jej przebieg [119]. Badania FIELD, ACCORD, ACCORDION i LENS potwierdziły bezpieczeństwo fenofibratu i brak istotnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych ze wzrostem enzymów wątrobowych, kinazy kreatynowej czy ryzyka wystąpienia mięśniowych objawów niepożądanych.

Podsumowanie i rekomendacje

U osób z cukrzycą typu 2 powinniśmy maksymalnie zmniejszać ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych nie tylko poprzez optymalną stratyfikację ryzyka, unikając błędów niedoszacowania, które mogą istnieć w obowiązujących skalach, ale przede wszystkich poprzez optymalne leczenie, które umożliwia także skuteczne zapobieganie wystąpieniu powikłań mikro- i makroangiopatycznych. Powikłania te per se dodatkowo zwiększają ryzyko sercowo-naczyniowe (np. nefropatia), ale mogą także istotnie pogorszyć jakość życia (pogorszenie lub utrata wzroku u osób z retinopatią). W kontekście dostępnych danych dotyczących fenofibratu, autorzy niniejszego dokumentu eksperckiego nie mają wątpliwości co do jego roli nie tylko w kontekście redukcji ryzyka powikłań ze strony serca i naczyń, ale może przede wszystkim znaczenia w prewencji powikłań mikro- i makroangiopatycznych, szczególnie retinopatii. Dostępne dane są wciąż niejednoznaczne, jeśli chodzi o skuteczność tego leku w prewencji pierwotnej retinopatii (rekomendacja IIb C), ale dwie zaprojektowane analizy oczne badania FIELD, badanie ACCORD-EYE, badanie LENS oraz inne dostępne dane jednoznacznie wskazują na istotną rolę tego leku u chorych na cukrzycę typu 2 z rozpoznaną retinopatią w zmniejszaniu ryzyka progresji retinopatii, konieczności wykonywania zabiegów okulistycznych czy utraty wzroku (rekomendacja I B). Zebrane uaktualnione rekomendacje dotyczące postepowania u chorych na cukrzycę, w tym w kontekście prewencji retinopatii, zawiera tabela 4.

Potencjalny konflikt interesów

Spotkanie Grupy Ekspertów było sponsorowane przez firmę Viatris. Firma Viatris nie miała wpływu na skład Grupy Ekspertów, treść spotkania, przebieg i wynik pracy. Firma nie miała również żadnego wpływu na przygotowanie niniejszego stanowiska. Wszystkie informacje, analizy i wnioski są niezależnymi opiniami ekspertów.
M.B. – granty badawcze/wsparcie od firm Amgen, Daiichi-Sankyo, Mylan/Viatris, Sanofi, honoraria i/lub funkcja konsultanta Adamed, Amgen, Daiichi-Sankyo, Exceed Pharma, Esperion, KRKA, Lilly, MSD, Mylan/Viatris, NewAmsterdam Pharma, Novartis, Novo-Nordisk, Polpharma, Sanofi-Regeneron, Ser­vier, Teva i Zentiva; S.S. – honoraria z Novartis/Sandoz, ProMed, KRKA; J.J. – granty od Valeant, BIO-RAD, Euroimmun, wykłady dla Adamed, Amgen, Boehringer Ingelheim, Teva, Zentiva, Celgene, Ser­vier, Bioton, ALAB; A.G. – dotacje od Alcon, Bausch & Lomb, Zeiss, Teleon, J&J, CooperVision, Hoya, Essilor, Thea, Polpharma, Viatris, wykłady dla Thea, Pol­pharma, Viatris, Santen, InView Medical, Eyerising, Essilor, Beijing Zhipu Sunshine Health Management Co., Alcon, udział w radach doradczych: Nevakar, Santen, Eyerising, Polpharma, GoCheck Kids i Thea.
Wszyscy pozostali autorzy oświadczają, że nie mają żadnych potencjalnych konfliktów interesów, które mogłyby być istotne dla treści tego dokumentu.

Piśmiennictwo