Nowe biomarkery odpowiedzi na wziewne glikokortykosteroidy w POChP
Wziewne glikokortykosteroidy (wGKS) są powszechnie stosowane w terapii przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), jednak odpowiedź na to leczenie wśród chorych pozostaje bardzo różnorodna.
U wielu z nich korzyści w zakresie poprawy parametrów czynnościowych płuc czy jakości życia pozostają umiarkowane, podczas gdy przewlekła ekspozycja na wGKS istotnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych - w szczególności zapaleń płuc. Istotnym ograniczeniem tej metody pozostaje więc brak wiarygodnych biomarkerów,pozwalajacych precyzyjnie wytypować chorych odnoszących rzeczywiste korzyści z terapii przeciwzapalnej. Na łamach „European Respiratory Journal” przedstawiono analizę wycinków oskrzelowych pochodzących z badania HISTORIC, w której poddano ocenie ekspresję deacetylaz histonowych klasy I – HDAC2 oraz HDAC8 – pod kątem ich przydatności jako biomarkerów odpowiedzi na wGKS oraz wskaźników zaawansowania choroby.
Analizą objęto wycinki oskrzelowe pobrane od 172 chorych na POChP u których wcześniej udokumentowano odpowiedź na wGKS. Do oceny preparatów wykorzystano zautomatyzowaną platformę HALO AI, umożliwiającą precyzyjną, warstwową ocenę ekspresji białek z podziałem na nabłonek oskrzelowy, gruczołowy, podścielisko oraz komórki mięśni gładkich dróg oddechowych (ASMC). HDAC2 oraz HDAC8 wykazywały lokalizację głównie w jądrach komórkowych. U pacjentów z ciężką postacią obturacji (GOLD 3–4) odnotowano znamiennie niższą jądrową ekspresję HDAC2 w nabłonku gruczołowym (62,70 proc. vs 73,70 proc.; p = 0,0065) oraz w ASMC (58,03 proc. vs 64,78 proc.; p = 0,0443) w porównaniu do chorych ze stopniem GOLD 1–2. Analogiczny, zależny od stopnia zaawansowania spadek wykazano dla HDAC8 w nabłonku gruczołowym (43,80 proc. vs 53,33 proc.; p = 0,0347) oraz w ASMC (20,24 proc. vs 28,47 proc.; p = 0,0250).
Kluczowa część badania dotyczy jednak powiązania profilu enzymatycznego z odpowiedzią na wGKS, zdefiniowaną jako poprawa wartości FEV₁ po 12 miesiącach terapii. U chorych odpowiadających na leczenie jądrowa ekspresja HDAC2 w komórkach mięśniówki gładkiej była istotnie wyższa niż u pacjentów bez poprawy czynnościowej (69,86 proc. vs 59,39 proc.; p = 0,0219). W grupie tej stwierdzono również wyższą ekspresję HDAC8 w większości przedziałów tkankowych poza nabłonkiem oddechowym (32,67 proc. vs 23,81proc.; p = 0,0228) oraz w nabłonku gruczołowym (57,29 proc. vs 45,67 proc.; p = 0,0466). Podobną zależność wykazano w ocenie jakości życia (test CAT) – istotna poprawa kliniczna wiązała się z wyższym poziomem HDAC8 w nabłonku gruczołowym (p = 0,0316). Z kolei w rocznej obserwacji chorych odpowiadających na leczenie zaobserwowano wyraźny spadek ekspresji tego enzymu w podścielisku oskrzeli.
Zgromadzone dane rzucają nowe światło na molekularne mechanizmy steroidooporności w POChP. O ile spadek aktywności HDAC2 w makrofagach i komórkach nabłonka był zjawiskiem znanym, o tyle deficyt HDAC2 oraz HDAC8 w komórkach strukturalnych (ASMC) i podścielisku wskazuje na ich bezpośredni udział w przebudowie dróg oddechowych.
