eISSN: 2450-4459
ISSN: 2450-3517
Lekarz POZ
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
5/2019
vol. 5
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 
Komentarz

Nowe europejskie wytyczne dotyczące dyslipidemii 2019 – krytyczne spojrzenie eksperta. Subiektywne wskazanie dziesięciu najważniejszych zmian

Krzysztof J. Filipiak

Data publikacji online: 2019/12/02
Plik artykułu:
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Nowe europejskie wytyczne dotyczące leczenia dyslipidemii, sygnowane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology – ESC) oraz Europejskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą (European Atherosclerosis Society – EAS), ukazują się dokładnie trzy lata po poprzednim dokumencie, co już pokazuje, o jak wiele nowych faktów, badań i leków powiększyła się nasza wiedza o zaburzeniach lipidowych w latach 2016–2019 [1]. Dokument jest bardzo obszerny, liczy 78 stron, dlatego w niniejszym opracowaniu przedstawiam mój subiektywny ranking 10 najważniejszych zmian w tych wytycznych, które są istotne dla lekarza praktyka.

1. Zmiana docelowych wartości LDL-cholesterolu

Wytyczne przynoszą nowe docelowe wartości LDL-cholesterolu. Nie jest to jednak zupełna nowość dla polskich lekarzy, bowiem dokładnie 9 miesięcy wcześniej europejską zmianę przepowiedział polski dokument – III Deklaracja Sopocka Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (SFSN PTK) [2]. W rekomendacjach tych po raz pierwszy w Europie obniżono docelowe wartości LDL-cholesterolu dla grup bardzo wysokiego ryzyka, wysokiego ryzyka i umiarkowanego ryzyka, odpowiednio do < 55 mg/dl, < 70 mg/dl i < 100 mg/dl. Wartości te zastąpiły stare progi docelowe, które w 2016 r. Europejczycy definiowali odpowiednio: < 70 mg/dl, < 100 mg/dl i < 115 mg/dl. Wytyczne ogłoszone przez ESC/EAS sankcjonują polski dokument z jedną, delikatną różnicą. W wytycznych SFSN PTK zaproponowano też i zdefiniowano grupę ekstremalnie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, w której co do zasady zalecono docelową wartość LDL-cholesterolu < 35 mg/dl. Europejczycy nie zdecydowali się ostatecznie na wprowadzenie takiej klasyfikacji, ale i tak w wytycznych wyodrębnili taką grupę, pisząc, że dla osób z drugim incydentem sercowo-naczyniowym w ciągu 2 lat od pierwszego należy rozważyć docelową wartość LDL-cholesterolu < 40 mg/dl. Za pierwszy lub drugi incydent można uznać zawał serca lub udar mózgu, lub potrzebę rewaskularyzacji naczyniowej. Porównanie tych trzech dokumentów – starych wytycznych ESC/EAS z 2016 r., norm wprowadzonych przez SFSN PTK w III Deklaracji Sopockiej w 2018 r. w Polsce i nowych wytycznych ESC/EAS z 2019 r. przedstawiono na rycinie 1. Pewien pośpiech przy przygotowywaniu europejskich wytycznych spowodował, że niekonsekwentnie przeliczono 3 mmol/l LDL-cholesterolu na 116 mg/dl (poprzednio przeliczano na 115 mg/dl), ale autor niniejszej pracy uważa, że powinniśmy tę „niechlujną” i niekonsekwentną kalkulację zignorować, bo próg LDL-cholesterolu < 115 mg/dl dla osób niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego dawno się już utrwalił.

2. Zmiana w zakresie podejmowania decyzji o rozpoczęciu terapii statynami

Bardzo ważną zmianą, będącą konsekwencją zmian docelowych wartości LDL-cholesterolu, jest nowa wersja tabeli znanej z dwóch poprzednich edycji wytycznych (2011 r. i 2016 r.), w której w prosty sposób przedstawiono, kiedy należy rozpocząć podawanie statyny. W tabeli tej w kolumnach tradycyjnie umieszczano wartości osoczowych stężeń LDL-cholesterolu, a w rzędach – kategorie ryzyka. W 2019 r. w najniższym rzędzie umieszczono osoby poddane prewencji wtórnej – z rozpoznaną i udowodnioną miażdżycą, dodano rozważenie podawania statyn w kategorii stężeń 55–70 mg/dl oraz < 55 mg/dl (ryc. 2).

3. Zmiana w zakresie rekomendowanych oznaczeń frakcji lipidogramu

Przed przystąpieniem do leczenia zaburzeń lipidowych w praktyce klinicznej wykonuje się pełne badanie profilu lipidowego. W tym zakresie też zaszły zmiany, bowiem do tradycyjnych wyników, które powinno dostarczyć lekarzowi laboratorium: cholesterol całkowity (TC), LDL-cholesterol (LDL), HDL-cholesterol (HDL), triglicerydy (TG), nie-HDL-cholesterol (non-HDL – wartość wyliczana poprzez odjęcie od TC wartości stężeń HDL), szóstym parametrem każdego lipidogramu powinna być apolipoproteina B. Wytyczne wskazują, że warto ją oznaczyć zwłaszcza u osób z towarzyszącą hipertriglicerydemią, u pacjentów z cukrzycą, otyłością oraz u osób z niskimi wartościami LDL-cholesterolu. Teoretycznie ocena wszystkich tych sześciu parametrów lipidowych składa się obecnie na pełny lipidogram (wszystkie te parametry umieszczono w tzw. I klasie zaleceń – należy oznaczyć). Nowością jest również pojawienie się siódmego parametru optymalnego lipidogramu (klasa zaleceń IIa – powinno się rozważyć oznaczenie) – lipoproteiny(a). Wytyczne z 2019 r. po raz pierwszy podkreślają, że powinna być ona oznaczana przynajmniej raz w życiu, że należy poszukiwać osób z bardzo wysokimi wartościami tej frakcji lipidów (> 180 mg/dl) i uznawać je a priori za pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Ryzyko sercowo-naczyniowe osób ze stężeniem lipoproteiny(a) > 180 mg/dl przyrównano do ryzyka osób z hipercholesterolemią rodzinną. O oznaczeniu tej frakcji lipidowej należy pomyśleć zwłaszcza w przypadku wywiadu przedwczesnych chorób sercowo-naczyniowych w rodzinie i u wszystkich osób z tzw. borderline klasyfikacyjnego. Chodzi o osoby, które w klasyfikacji systemów ryzyka sercowo-naczyniowego pozostają na granicy kategorii: niski–średni, średni–wysoki, wysoki–bardzo wysoki. Oznaczenie podwyższonego stężenia lipoproteiny(a) umożliwiłoby ich zaklasyfikowanie do wyższej kategorii ryzyka.

4. Zmiana zdefiniowanych celów w zakresie LDL-cholesterolu

Bardzo ważnym zagadnieniem związanym z nowymi celami w zakresie LDL-cholesterolu jest istotna w skutkach zmiana w zdefiniowaniu celu leczenia. W poprzedniej edycji wytycznych cel leczenia w określonych grupach ryzyka definiowano jako: „osiągnięcie LDL-cholesterolu poniżej określonej wartości mg/dl oraz/lub obniżenie wyjściowych wartości LDL-cholesterolu o co najmniej 50%”. W aktualnych wytycznych sformułowanie „oraz/lub” zamieniono jednak na „oraz” (ryc. 3).
Wprowadzenie słowa „oraz” zamiast „oraz/lub” ma bardzo istotne konsekwencje, bo z punktu widzenia logiki formalnej oznacza, że trzeba spełnić oba cele leczenia. Może to skutkować odmiennymi zaleceniami co do docelowej wartości LDL-cholesterolu u różnych pacjentów z tej samej grupy ryzyka sercowo-naczyniowego. Rozumowanie to – dotyczące dwóch osób ze świeżym zawałem serca i pierwszym oznaczonym LDL-cholesterolem, odpowiednio: 140 mg/dl lub 80 mg/dl zilustrowano na przykładzie opisanym na rycinie 4. Zwróćmy uwagę, że pacjenci po zawale serca nie zawsze otrzymają zalecenie osiągnięcia LDL-cholesterolu < 55 mg/dl – może się zdarzyć, że będą to wartości jeszcze niższe.

5. Zmiana w filozofii leczenia: większy nacisk na terapię skojarzoną

Konieczność osiągania tak niskich docelowych wartości LDL-cholesterolu wprowadzona w wytycznych ESC/EAS z 2019 r. narzuca potrzebę coraz częstszego, szybszego i bardziej racjonalnego stosowania terapii skojarzonej. Jeszcze kilka lat temu eksperci bardzo ostrożnie podchodzili do łączenia ze sobą leków hipolipemizujących z różnych grup. Bali się działań niepożądanych, straszyli pacjentów widmem rabdomiolizy. W Polsce, gdy po raz pierwszy publikowano I Deklarację Sopocką SFSN PTK, czołowi wówczas kardiolodzy odmówili podpisania tego dokumentu, gdyż mieli istotne uwagi co do łączenia leków hipolipemizujących [3]. A było to zaledwie 8 lat temu…
Obecnie, po niespełna dekadzie, łączenie leków hipo­lipemizujących ma być od początku planowaną strategią leczenia. Lekarza interesuje tylko to, o ile procent obniży wyjściowe stężenie LDL-cholesterolu przy zastosowaniu określonych schematów. Strategie leczenia przedstawiono w tabeli 1. Warto odnotować, że od początku powinniśmy dążyć do docelowej wartości LDL-cholesterolu, a więc u pacjenta dotąd nieleczonego hipolipemizująco od razu ustalić, o ile procent należy obniżyć jego stężenie. To rozumowanie jest bardzo istotne, bowiem stanowi racjonalną przesłankę modyfikacji postępowania, które nie są zabronione przez wytyczne, np. rozpoczynania leczenia od dwóch leków hipolipemizujących w razie takiej potrzeby.

6. Przełom w zakresie algorytmu leczenia

Rozważania z poprzedniego punktu wiodą nas wprost do pytania o podstawowy algorytm leczenia zaproponowany przez ESC/EAS w nowych wytycznych. Jest on bardzo prosty, uwzględnia trzy podstawowe leki – rozpoczynanie terapii od statyny, a potem dodawanie kolejno dwóch następnych leków. Algorytm ten uzależnia postępowanie tylko od odpowiedzi na pytanie, czy zastosowane dotychczas leczenie doprowadziło do uzyskania pożądanych wartości LDL-cholesterolu. Algorytm ten przedstawiono na rycinie 5.
Warto w tym miejscu szczerze pogratulować autorom wytycznych tego algorytmu. Jest prosty, czytelny, łatwy do zastosowania, rozwiewa wątpliwości sceptyków dotyczące terapii skojarzonej w dyslipidemii, bardzo mocno stawia na stosowanie najnowszych leków – zastrzyków z inhibitorami PCSK9, marginalizuje inne metody leczenia (leki słabsze od statyn, mechaniczną LDL-aferezę). Naszym wspólnym celem powinno być jak najszybsze i jak najbardziej efektywne jego rozpropagowanie.
Jednocześnie warto odnotować problem z implementacją tego algorytmu w Polsce. O ile statyny, ezetimib i statyny w jednym preparacie z ezetimibem są szeroko dostępne, stosunkowo niedrogie, a niektóre nawet refundowane (łącznie z wybranymi preparatami typu combo – połączeniem rosuwastatyny z ezetimibem w jednej tabletce – o bardzo korzystnym zapisie refundacyjnym, niezależnym od stężeń LDL-chlesterolu), o tyle dostępność inhibitorów PCSK9 jest dramatycznie niska. Leki te są dostępne komercyjnie, ale cena stanowi skuteczną barierę ich stosowania u naszych pacjentów – dwa zastrzyki miesięcznie za ok. 2000 zł. Mamy obecnie dwa programy terapeutyczne dla tych leków (alirokumab, ewolokumab), ale jedynie dla chorych z hipercholesterolemią rodzinną oraz kuriozalnie wysokim stężeniem LDL-cholesterolu (> 160 mg/dl) pomimo leczenia statynami i ezetimibem. To właśnie sprawia, że w populacji osób z hipercholesterolemią rodzinną (szacowanej w Polsce przez ekspertów na ok. 150 000 osób) do programu udało się dotąd włączyć nieco ponad 70 pacjentów. A nie jest to wbrew pozorom choroba ultrarzadka.
Większym kłopotem jest jednak brak dostępności inhibitora PCSK9 dla setek tysięcy Polaków po zawale serca, udarze mózgu, rewaskularyzacji naczyniowej, z wielopoziomową miażdżycą czy innych chorych bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczy­niowego. Wszyscy oni mają obecnie wskazania do stosowania inhibitora PCSK9, jeżeli po kilku tygodniach leczenia statyną w maksymalnych dawkach i ezetimibem nie osiągną docelowej wartości LDL-cholesterolu (< 55 mg/dl). Apelujemy publicznie do ministra zdrowia, aby zauważył ten problem.

7. Zmiany w zakresie leczenia hipertriglicerydemii

Zmiany w zakresie leczenia hipercholesterolemii przesłoniły nieco równie istotne zmiany w terapii hipertriglicerydemii (ryc. 6). Dokonał się tu spory awans kwasów omega-3. Również w tym przypadku przewiduję kłopoty z implementacją wytycznych do praktyki, bo przebadany, sprzedawany w obrocie recepturowym preparat kwasów omega-3 jest drogi i nierefundowany nawet w podstawowej dawce 1 g dziennie. Tymczasem nowe wytyczne, bazując na znakomitym badaniu klinicznym REDUCE-IT z zastosowaniem estrów etylowych kwasów omega-3, przysporzyły nam pewnych kłopotów interpretacyjnych. Przypomnijmy, że estry etylowe kwasów omega-3 to estry etylowe długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z kwasem eikozapentaenowym (EPA) i z kwasem dokozaheksaenowym (DHA), określanych wspólnym mianem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (n-3 PUFA). W badaniu REDUCE-IT de facto podawano 4 g EPA – silnie oczyszczony ester etylowy EPA, a nie mieszaninę EPA i DHA. Dlatego eksperci wyrażają opinię, że dostępny komercyjnie preparat zawierający mieszankę kwasów EPA/DHA (w przybliżeniu połowa EPA, połowa DHA) właściwie powinien być przyjmowany w dawce 8 g dziennie w ramach implementacji wyników badania REDUCE-IT z 4 g EPA. Zostawiając te rozważania na marginesie, po prostu odnotujmy, że pierwszym lekiem w hipertriglicerydemii jest nadal statyna (I klasa zaleceń). Kwasy n-3 PUFA, a właściwie kwas EPA awansował na lek II rzutu (klasa zaleceń IIa), następnie są dołączane fibraty – w Polsce stosowany powszechnie fenofibrat (klasa zaleceń IIb).

8. Nowe rekomendacje w hipercholesterolemii rodzinnej

Warto odnotować również istotne dla praktyki klinicznej zmiany i doprecyzowania postępowania w hipercholesterolemii rodzinnej. Nadal chorobę tę można rozpoznawać bez badań genetycznych, tylko za pomocą kwestionariusza Dutch Lipid Clinic Network, nadal zaleca się badania członków rodzin osób z hipercholesterolemią rodzinną, nawet bardzo małych dzieci. Co ważne, w odniesieniu do najmłodszych pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną w wytycznych zaznaczono, że statyny mogą być podawane od 8.–10. roku życia, sprecyzowano także docelowe wartości LDL-cholesterolu u dzieci pomiędzy 10. a 18. rokiem życia, a więc przed przekroczeniem progu dorosłości – wtedy obowiązują nas wytyczne ogólne, jak dla wszystkich pacjentów. W wieku 10–18 lat stężenie LDL-cholesterolu powinno jednak wynosić < 135 mg/dl.

9. Zmiany w zakresie opieki lipidowej po zawale serca

Konsekwencją wcześniej omówionych zmian w wytycznych, nacisku na terapię skojarzoną i konieczności osiągnięcia stężenia LDL-cholesterolu < 55 mg/dl oraz redukcji o co najmniej 50% wyjściowego stężenia LDL-cholesterolu jest całkowita zmiana postępowania lipidowego po zawale serca.
Wytyczne wspominają o potrzebie podania możliwie wysokiej dawki statyny w świeżym zawale serca niezależnie od wartości stężeń LDL-cholesterolu i rutynowego podawania dawek nasycających przed zabiegiem angioplastyki wieńcowej. Po 4–6 tygodniach od zastosowania statyny w maksymalnej tolerowanej dawce należy ocenić, czy cel leczenia (LDL-cholesterol < 55 mg/dl oraz redukcja LDL-cholesterolu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej) został osiągnięty. Jeżeli cel nie jest spełniony, należy dołączyć ezetimib i ponownie dokonać ewaluacji po następnych 4–6 tygodniach. Proszę jednak pamiętać, że lekarz może połączyć krok pierwszy i drugi, jeżeli uważa, że nie ma szans na uzyskanie docelowych stężeń LDL-cholesterolu w monoterapii statyną.
O wiele większym wyzwaniem jest jednak sytuacja po 8–12 tygodniach leczenia (4–6 tygodni leczenia statyną oraz kolejne 4–6 tygodni leczenia statyną z ezetimibem). Wytyczne mówią jednoznacznie, że po 8–12 tygodniach (niech to będzie nawet 12 tygodni – 3 miesiące po zawale serca, biorąc pod uwagę niewydolność polskiego systemu ochrony zdrowia), każdy pacjent po zawale serca, który nie osiągnął stężenia LDL-cholesterolu < 55 mg/dl oraz obniżenia o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej, powinien mieć włączony inhibitor PCSK9 (alirokumab lub ewolokumab). Otwiera to zupełnie nowy rozdział w leczeniu hipolipemizującym pacjentów po zawale serca i jaskrawo pokazuje, jak nieaktualny jest program koordynowanej opieki po zawale serca w Polsce (KOS-Zawał), który nie spełnia obecnie warunków nowoczesnej, europejskiej medycyny.
Żeby jeszcze bardziej podkreślić, w którym kierunku ewoluuje opieka lipidowa nad chorym po zawale serca, dodajmy, że w wytycznych ESC/EAS nie zdołano już uwzględnić wyników badania EVOPACS, które ukazało się on-line dokładnie w dniu ich publikacji [4]. To pierwsze w historii badanie, w którym autorzy wyszli z prostą konstatacją, że trzeba jak najwcześniej osiągnąć docelowe wartości LDL-cholesterolu po zawale serca. Kontestujemy zatem nie tylko potrzebę czekania 4–6 tygodni przed dołączeniem ezetimibu, ale prze-de wszystkim 8–12 tygodni przed włączeniem inhibitora PCSK9. Badanie EVOPACS jest pierwszym na świecie prospektywnym, randomizowanym badaniem klinicznym, w którym pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym randomizowano do przyjmowania statyny z zastrzykiem placebo lub statyny z zastrzykiem inhibitora PCSK9. Leczenie ewolokumabem wdrażano zatem od razu, w ciągu 24–72 godzin od wystąpienia zawału serca lub niestabilnej choroby wieńcowej. Schemat tego badania i zastosowane kryteria włączenia ilustruje rycina 7.
W badaniu okazało się, że zastosowanie samej atorwastatyny doprowadzało po 4–8 tygodniach do osiągnięcia średniego stężenia LDL-cholesterolu 77–80 mg/dl (dalece niezadowalające – niezgodne z aktualnymi wytycznymi), podczas gdy wewnątrzszpitalne włączenie statyny z ewolokumabem skutkowało obniżeniem LDL-cholesterolu do wartości średnio 31 mg/dl w grupie aktywnie leczonej już po kilku tygodniach od zawału. To przełomowe badanie nie tylko z uwagi na zastosowanie inhibitora PCSK9 w pierwszym rzucie prewencji po zawale serca razem ze statyną, ale również ze względu na wykazanie możliwości szybkiego uzyskania docelowych wartości LDL-cholesterolu u większości pacjentów. Zdaniem komentującego otwiera ono nowy rozdział stosowania ewolokumabu i inhibitorów PCSK9.

10. Dodatkowe, nowe normy lipidowe (poza LDL-cholesterolem)

Ostatnią, dziesiątą nowością, którą wybrałbym do swego dekalogu istotnych zmian w tegorocznych wytycznych, jest wprowadzenie celu drugorzędowego terapii (tzw. cholesterol non-HDL) i norm dla stężeń apolipoproteiny B uzależnionych od kategorii ryzyka sercowo-naczyniowego (ryc. 8).

Podsumowanie

Nowe wytyczne ESC/EAS dotyczące postępowania w dyslipidemii z 2019 r. przyniosły wiele istotnych zmian. Nadal obniżamy docelowe stężenia LDL-cholesterolu, szczególnie w grupach bardzo wysokiego ryzyka. Stosujemy maksymalnie tolerowane dawki statyn, sięgamy po statyny skutecznie obniżające LDL-cholesterol (potent statins – atorwastatyna, rosuwastatyna), pamiętamy o dodaniu ezetimibu, preparatach złożonych zawierających statynę i ezetimib oraz o konieczności zastosowania inhibitorów PCSK9 w następnym etapie leczenia. Nawet gdy są one niedostępne ekonomicznie, w świetle nowych wytycznych lekarz musi poinformować pacjenta o konieczności ich stosowania i ewentualnie odnotować w dokumentacji lekarskiej rezygnację chorego z zakupu tych leków z przyczyn ekonomicznych. W przypadku współistnienia dyslipidemii aterogennej będziemy wracać do kwasów omega-3 i nadal stosować dodatkowo fibraty. Mamy więc zielone światło do jak najszerszej skojarzonej terapii hipolipemizującej.
Osoby, które nie śledzą na co dzień doniesień naukowych z tego obszaru, mogą być zaskoczone niskimi docelowymi wartościami LDL-cholesterolu. Pojawia się naturalne pytanie, czy jest jakaś dolna granica LDL-cholesterolu, której u osoby dorosłej nie powinniśmy przekraczać. Odpowiedzmy od razu, że przeprowadzone dotychczas badania kliniczne nie wskazały takiej wartości. Wydaje się, że u osób z bardzo wysokim czy ekstremalnie wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym obowiązuje zasada the lower, the better (im niżej, tym lepiej), chociaż musimy mieć dane z wieloletnich obserwacji, czy utrzymywanie ekstremalnie niskich stężeń LDL-cholesterolu jest bezpieczne i nie wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych.
Kolejne doniesienie, które można zaprezentować w tej dyskusji, ukazało się również jako prezentacja plakatowa w trakcie kongresu ESC, na którym ogłoszono nowe wytyczne, więc rzecz jasna nie zdążyły się one do niego odnieść. Mowa o analizie post-hoc podgrupy pacjentów po zawale serca leczonych inhibitorem PCSK9 (alirokumab) w znanym badaniu ODYSSEY OUTCOMES. W całym badaniu uczestniczyło 18 904 pacjentów, ale w prezentowanej analizie uwzględniono tylko 730, u których uzyskiwano bardzo niskie stężenia LDL-cholesterolu (< 15 mg/dl). Mediana stężeń LDL-cholesterolu w tej podgrupie wynosiła 9 mg/dl (dziewięć!). Zastosowanie alirokumabu wiązało się z redukcją złożonego punktu sercowo-naczyniowego (liczone łącznie: zgon z powodu choroby wieńcowej, zawał serca nieprowadzący do zgonu, udar niedokrwienny mózgu lub niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) o 29% w podgrupie z LDL-cholesterolem < 15 mg/dl, podczas gdy w całym badaniu redukcja ta wynosiła 15%. The lower, the better – zostało po raz kolejny potwierdzone, przynajmniej dla chorych po zawale serca z udowodnioną klinicznie miażdżycą.

Piśmiennictwo

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019; doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
2. Szymanski FM, Barylski M, Cybulska B, et al. Recommendation for the management of dyslipidemia in Poland – Third Declaration of Sopot. Interdisciplinary Expert Position Statement endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Cardiol J 2018; 25: 655-665.
3. Filipiak KJ, Cybulska B, Dudek D, et al. Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce – Deklaracja Sopocka. Stanowisko ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Choroby Serca i Naczyń 2011; 8: 1-4.
4. Koskinas KC, Windecker S, Pedrazzini G, et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). J Am Coll Cardiol 2019; doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.010 [Epub ahead of print].
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe