Nowe kierunki leczenia farmakologicznego MASLD/MASH – przegląd aktualnych badań klinicznych

Wprowadzenie

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease – MASLD) jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby na świecie i jedną z głównych przyczyn marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego oraz transplantacji wątroby w krajach rozwiniętych, a także istotnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.
Brak profilaktyki i późne rozpoznanie MASLD prowadzi do powikłań wątrobowych, takich jak nasilenie stłuszczenia wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, progresja włóknienia wątroby, rozwój marskości wątroby czy raka wątrobowokomórkowego, a także do powikłań pozawątrobowych – głównie sercowo-naczyniowych: miażdżycy tętnic, choroby niedokrwiennej serca, zawału serca, udaru mózgu. To choroby sercowo-naczyniowe, a nie powikłania wątrobowe są główną przyczyną zgonów u pacjentów z MASLD. Z tego powodu nierzadko choroba ta rozpoznawana jest stosunkowo późno, po incydencie sercowo-naczyniowym czy na etapie zaawansowanego włóknienia wątroby lub rozwiniętej marskości wątroby [1–4].
W rozpoznawaniu stłuszczenia wątroby wykorzystuje się metody obrazowe, najczęściej badanie ultrasonograficzne (USG) z uwagi na dostępność, niskie koszty wykonania oraz stosunkowo dużą czułość i swoistość. Badanie USG wykrywa jednak stłuszczenie wątroby dopiero wtedy, gdy procesem objętych jest 20–30% hepatocytów, więc stosunkowo późno. Według rekomendacji amerykańskich towarzystw naukowych u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju MASLD – z otyłością, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym czy dyslipidemią – powinno się wykony­wać badanie elastografii wątroby metodą VCTE (vibration-controlled transient elastography) z pomiarem parametru CAP (controlled attenuation parameter) dostępną w urządzeniu FibroScan, w celu wykrycia stłuszczenia wątroby na wczesnym etapie, gdy stłuszczenie dotyczy 5% hepatocytów. FibroScan może służyć również do oceny nasilenia stopnia stłuszczenia odnoszącego się do skali Brunt czy włóknienia wątroby odnoszącego się do skali METAVIR u chorych z rozpoznaną MASLD oraz oceny ryzyka rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby związanego z dysfunkcją metaboliczną (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis – MASH) czy innych powikłań wątrobowych przy użyciu specjalnych skal: FAST, Agile 3 i 4. Do oceny stłuszczenia wątroby wykorzystywane są także tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, jednakże z uwagi na dostępność i kosztochłonność nie są one rutynowo stosowane w diagnostyce. Biopsja wątroby, chociaż jest złotym standardem, wykorzystywana jest obecnie rzadko do rozpoznawania MASLD. Zarezerwowana jest głównie do przypadków wątpliwych, zespołów nakładania czy rozpoznawania MASH i marskości wątroby [1, 5].
Rozpoznanie stłuszczenia wątroby w przebiegu MASLD wymaga również wykluczenia innych potencjalnych przyczyn powodujących stłuszczenie – spożywania alkoholu, leków, wirusowego zapalenia wątroby i in. [1, 3, 4].
Pomimo postępu medycyny wciąż nie ma skutecznej farmakoterapii ukierunkowanej na leczenie stłuszczenia wątroby, stłuszczeniowego zapalenia wątroby i postępującego włóknienia wątroby w przebiegu MASLD.
Obecnie wyróżnia się trzy główne filary w postępowaniu leczniczym u pacjentów z MASLD. Pierwszy filar stanowi leczenie choroby otyłościowej z docelową redukcją masy ciała o 10% masy wyjściowej w ciągu 6 miesięcy. Udowodniono, że trwała redukcja masy ciała może zmniejszać lub cofać stłuszczenie wątroby w zależności od jego zaawansowania i redukować początkowe stadia włóknienia wątroby. Drugi filar to eliminacja kardiometabolicznych czynników ryzyka, głównej przyczyny przedwczes­nej umieralności chorych na MASLD, czyli odpowiednie leczenie cukrzycy, zaburzeń lipidowych i nadciśnienia tętniczego. Trzeci filar natomiast to stosowanie u chorych z rozpoznanym i potwierdzonym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby leków, które w badaniach klinicznych wykazały zdolność do redukcji MASH i/lub regresji włóknienia wątroby: pioglitazonu, witaminy E, analogów GLP-1 lub GLP-1/GIP.
Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych nad nowymi cząsteczkami, które mogą znaleźć potencjalne zastosowanie w terapii pacjentów z MASLD, zwłaszcza z MASH i zaawansowanym włóknieniem wątroby (ryc. 1, tab. 1). Dwie z nich po zakończeniu badań klinicznych zostały zatwierdzone i dopuszczone do leczenia pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3 [6–8].

Przegląd wybranych badań klinicznych w MASLD

Analogi ludzkiego czynnika wzrostu fibroblastów 21 (FGF21)

Efruksifermin (EFX) – biwalentny analog FGF21 podawany podskórnie raz w tygodniu, ukierunkowany na poprawę metabolizmu lipidów, wrażliwości na insulinę i redukcję fibrogenezy. 
Badanie SYMMETRY – faza 2b, oceniające wpływ zastosowania EFX na zaawansowane włóknienie wątroby (F4) – marskość wątroby wyrównaną w klasie A wg skali Childa-Pugha w populacji pacjentów z MASH.
Po 96 tygodniach stosowania EFX stwierdzono odwrócenie marskości u pacjentów z marskością wyrównaną w przebiegu MASH. EFX podawano podskórnie raz w tygodniu w dawce 28 mg lub 50 mg vs placebo przez 96 tygodni.
Cel główny (36. tydzień): poprawa włóknienia ≥ 1 stopień bez pogorszenia MASH.
Cele wtórne (96. tydzień): stan podobny jak wyżej, dodatkowo wpływ na MASH, zmiany enzymów wątrobowych, nieinwazyjne markery oceniające włóknienie i stłuszczenie wątroby (ELF i FibroScan) oraz bezpieczeństwo terapii.
Wstępnie wyniki badania klinicznego:
• 36. tydzień – nie osiągnięto istotnej różnicy między grupami (19% i 18% w grupach 50 mg i 28 mg vs 13% w grupie placebo);
• 96. tydzień – 39% pacjentów przy dawce 50 mg osiągnęło poprawę włóknienia ≥ 1 stopnień vs 15% w grupie placebo (p = 0,009);
• analiza ITT (N = 181): 29% (50 mg) vs 11% (placebo) (p = 0,031).
W zależności od wyników trzech trwających badań fazy 3 (program SYNCHRONY) efruksifermin może okazać się lekiem zdolnym odwracać włóknienie u pacjentów z marskością wątroby w przebiegu MASH [9–11].
Efimosfermin alfa – rekombinowany analog FGF21 podawany podskórnie, ukierunkowany na poprawę metabolizmu lipidów, wrażliwości na insulinę i redukcję fibrogenezy. 
Badanie HARMONY – faza 2b, z zastosowaniem efimosferminu alfa, oceniające wpływ leku na populację pacjentów z MASH z włóknieniem umiarkowanym do zaawansowanego (F2–F3).
W badaniu z udziałem 84 pacjentów z potwierdzonym biopsją MASH F2–F3 leczenie efimosferminem alfa (300 mg raz w miesiącu przez 24 tygodnie) spowodowało:
• poprawę włóknienia o co najmniej jeden stopień bez pogorszenia MASH u 45,2% pacjentów vs 20,6% w grupie placebo (p = 0,038);
• poprawę MASH bez pogorszenia włóknienia u 67,7% pacjentów vs 29,4% w grupie placebo (p = 0,002);
• redukcję zawartości tłuszczu w wątrobie oraz poprawę kontroli glikemii, szczególnie u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2.
Obecnie efimosfermin alfa znajduje się w fazie 2 rozszerzonego badania mającego na celu ocenę długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności leku [12].

Selektywny agonista receptora tarczycowego β (THR-β)

Resmetirom – selektywny agonista receptora THR-β ukierunkowany na poprawę metabolizmu lipidów w wątrobie, insulinowrażliwości, redukcję tłuszczu w wątrobie, redukcję stanu zapalnego i fibrogenezy.
Badanie MAESTRO-NASH – faza 3, oceniające wpływ resmetiromu na włóknienie wątroby w populacji pacjentów z MASH z włóknieniem F2–F3.
W badaniu MAESTRO-NASH, które objęło 1759 pacjentów z chorobą potwierdzoną biopsją wątroby, resmetirom w dawkach 80 mg i 100 mg spowodował:
• redukcję tłuszczu w wątrobie o 37,3% i 37,0%, odpowiednio w grupach 80 mg i 100 mg vs 8,5% w grupie placebo;
• poprawę MASH bez pogorszenia włóknienia u 24–36% pacjentów vs 9–13% w grupie placebo;
• poprawę włóknienia o ≥ 1 stopnień bez pogorszenia NASH u 23–28% pacjentów vs 13–15% w grupie placebo.
W marcu 2024 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) wydała przyspieszoną zgodę na stosowanie resmetiromu w leczeniu dorosłych pacjentów z MASLD z włóknieniem umiarkowanym do zaawansowanego (F2–F3) w połączeniu z dietą i ćwiczeniami [13–17].

Analogi GLP-1

Semaglutyd – agonista receptora GLP-1 podawany podskórnie raz w tygodniu, zwiększający wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zmniejsza opróżnianie żołądka, zmniejsza apetyt, poprawia wrażliwość na insulinę, zmniejsza masę ciała i poprawia parametry lipidowe.
Badanie ESSENCE – faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, prowadzone w 37 krajach (ok. 800 pacjentów w części 1) w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3.
Wyniki po 72 tygodniach – część I:
• ustąpienie MASH bez pogorszenia włóknienia – 62,9% w grupie badanej vs 34,1% w grupie placebo (p < 0,001);
• poprawa włóknienia bez pogorszenia MASH – 37% w grupie badanej vs 22,5% w grupie placebo (p < 0,001);
• redukcja włóknienia wątroby bez pogorszenia MASH – 36,8% w grupie badanej vs 22,4% w grupie placebo (p < 0,001);
• redukcja tłuszczu i zapalenia – 62,9% pacjentów;
• spadek masy ciała ~10,5%;
• poprawa enzymów wątrobowych i markerów zapalnych (ALT, AST, GGT, ELF, FAST, VCTE) – potwierdzone poprzez NIT i analizy post-hoc. ESSENCE część II toczy się obecnie i potrwa do 2029 r. [18, 19].

Analogi GLP-1 i GIP

Tirzepatyd – podwójny agonista receptorów GLP-1 i GIP podawany raz w tygodniu podskórnie, zwiększający wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zwiększa wrażliwość na insulinę, nasila wydzielanie insuliny po posiłku, zmniejsza opróżnianie żołądka, zmniejsza apetyt, zmniejsza masę ciała i poprawia parametry lipidowe, ma korzystny wpływ na metabolizm tłuszczów i lipolizę.
Badanie SYNERGY-NASH – faza 2, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie dotyczące stosowania tirzepatydu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3.
Wyniki po 52 tygodniach:
• remisja MASH bez pogorszenia włóknienia: znacznie wyższy odsetek w grupach tirzepatydu vs placebo – w raportach top-line i prezentacjach EASL podawano zakresy 44–62% (zależnie od dawki: 5–15 mg) vs ~10% placebo (p < 0,001);
• poprawa włóknienia ≥ 1 stopień: 51–55% w ramionach tirzepatydu w wielu analizach fazy 2 (p < 0,001);
• utrata masy ciała: bardzo znaczna (ważny mediator wpływu na wątrobę) [20–23].

Analogi GLP-1 i glukagonu

Pemwidutyd – potrójny agonista receptorów GLP-1, GIP i glukagonu podawany raz w tygodniu podskórnie, zwiększający wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zwiększa wrażliwość na insulinę, nasila wydzielanie insuliny po posiłku, zmniejsza opróżnianie żołądka, zmniejsza apetyt, zmniejsza masę ciała i poprawia parametry lipidowe, zwiększa wydatkowanie energii, nasila β-oksydację kwasów tłuszczowych i lipolizę, redukuje zawartość tłuszczu w wątrobie.
Badanie IMPACT – faza 2b, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ pemwidutydu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3.
Wstępne wyniki:
• rezolucja MASH bez pogorszenia włóknienia – w zależności od dawki od 52,1% do 59,1% vs 19,1% w grupie placebo (p < 0,001);
• poprawa włóknienia ≥ 1 stopień bez pogorszenia MASH – w zależności od dawki od 31,8% do 34,5% vs 25,9% w grupie placebo (p < 0,001);
• 30,6% badanych osiągnęło redukcję włóknienia o ≥ 60% vs 8,2% w grupie placebo (p < 0,001);
• redukcja tłuszczu w wątrobie (MRI-PDFF) – w zależności od dawki od 58% do 62,8% vs 16,2% w grupie placebo (p < 0,001);
• poprawa parametrów wątrobowych (Pro-C3, ELF) [24].
Surwodutyd – podwójny analog GLP-1 i glukagonu, podawany podskórnie raz w tygodniu, zwiększający wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zmniejsza opróżnianie żołądka, zmniejsza apetyt, poprawia wrażliwość na insulinę, zmniejsza masę ciała, poprawia parametry lipidowe, wpływa na wzrost wydatkowania energii, nasila β-oksydację kwasów tłuszczowych, zmniejsza zawartość tłuszczu w wątrobie.
Badanie LIVERAGE – faza 2, obecnie trwa faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ surwodutydu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3.
Wyniki badania po 48 tygodniach:
• rezolucja MASH bez pogorszenia włóknienia – od 43% do 62% w zależnosci od dawki (od 2,4 mg do 6 mg) vs 14% w grupie z placebo (p < 0,001);
• redukcja zawartości tłuszczu w wątrobie ≥ 30% – zmniejszenie tłuszczu wątrobowego od 57% do 67% w zależności od dawki vs 14% w grupie placebo (p < 0,001);
• poprawa włóknienia ≥ 1 stopień – od 22% do 36% badanych w zależności od dawki [25, 26].
Badanie Synchronize-MASLD – obecnie faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ surwodutydu na redukcję tłuszczu w wątrobie i utratę masy ciała u pacjentów z nadwagą, otyłością z potwierdzonym MASH [27, 28].

Analogi GLP-1, GIP i glukagonu

Retatrutyd – potrójny agonista receptorów GLP-1, GIP i glukagonu.
Badanie SYNCHRONIZE-NASH – obecnie faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ retatrutydu w populacji pacjentów z MASLD.
W fazie 2 badania po 24 tygodniach leczenia wykazano:
• normalizację zawartości tłuszczu w wątrobie (< 5%) u 86% badanych przyjmujących dawkę 12 mg, 27% przyjmujących 1 mg, 52% przyjmujących 4 mg, 79% przyjmujących 8 mg vs 0% w grupie placebo;
• redukcję zawartości tłuszczu w wątrobie od 42,9% do 82,4% w zależności od dawki (od 1 mg do 12 mg) vs 0% w grupie placebo;
• związek między zmniejszeniem zwartości tłuszczu w wątrobie o 30% lub więcej a poprawą histopatologiczną wątroby u pacjentów z MASH;
• znaczną poprawę biomarkerów K-18 i Pro-C3 [29].

Panagoniści receptorów PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors)

Lanifibranor – doustny panagonista PPAR aktywujący trzy izoformy receptorów, działający wielokierunkowo na metabolizm lipidów, glukozy, stan zapalny i włóknienie tkanek. Aktywując PPAR-α, wpływa na β-oksydację kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach, obniżenie stężenia trójglicerydów. Aktywując PPAR-γ, zwiększa wrażliwość na insulinę, adipogenezę, działa przeciwzapalnie. Aktywując PPAR-δ, zwiększa spalanie tłuszczu w mięśniach i redukcje insulinooporność.
Badanie NATIVE – faza 2b, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ lanifibranoru w populacji pacjentów z MASH z włóknieniem wątroby F2–F3.
Wstępne wyniki po 24 tygodniach:
• rezolucja MASH bez pogorszenia włóknienia – 55% w grupie otrzymujących 1200 mg lanifibranoru na dobę i 48% w grupie 800 mg na dobę;
• ustąpienie MASH bez pogorszenia włóknienia – 49% w grupie otrzymujących 1200 mg lanifibranoru na dobę i 39% w grupie 800 mg na dobę;
• poprawa włóknienia ≥ 1 stopień – 48% w grupie otrzymujących 1200 mg lanifibranoru na dobę i 34% w grupie 800 mg na dobę;
• istotna statystycznie poprawa histologiczna w zakresie redukcji stanu zapalnego i balonowania hepatoctów;
• ustąpienie MASH z poprawą stopnia włóknienia ≥ 1 stopień – odpowiednio 35% i 25% [30].

Inhibitory FASN (fatty acid synthase)

Denifanstat – doustny inhibitor FASN wpływający na syntezę kwasów tłuszczowych i lipogenezę w wątrobie, powodujący zmniejszenie syntezy nowych kwasów tłuszczowych, redukcję gromadzenia tłuszczu w wątrobie oraz zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego.
Badanie FASCINATE-2 – faza 2, obecnie trwa faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ denifanstatu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3.
W wynikach po 52 tygodniach:
• ustąpienie MASH bez pogorszenia włóknienia – 38% vs 16% w grupie placebo;
• redukcja zawartości tłuszczu w wątrobie – 65% osób w grupie badanej uzyskało redukcję co najmniej 30%, średni względny spadek zawartości tłuszczu w wątrobie wyniósł 23,1% (MRI-PDFF);
• poprawa włóknienia ≥ 1 stopień bez pogorszenia MASH – 41% w grupie badanej vs 18% w grupie placebo;
• poprawa włóknienia ≥ 2 stopnie bez pogorszenia MASH – 20% w grupie badanej vs 2% w grupie placebo;
• ustąpienie MASH i poprawa włóknienia – 24% w grupie badanej vs 7% w grupie placebo;
• poprawa markerów zapalnych i fibrogennych (CK-18, Pro-C3, TIMP-1, PIIINP) [31].

Podsumowanie

Pomimo ciągłego postępu medycyny wciąż nie dysponujemy typową farmakoterapią ukierunkowaną na leczenie stłuszczenia i włóknienia wątroby w MASLD. Co chwila słyszymy o kolejnych ścieżkach potencjalnej farmakoterapii MASLD i jej powikłań – czekamy m.in. na końcowe wyniki dużych badań klinicznych opisanych w tym artkule, które wydają się obiecujące, szczególnie w aspekcie leków inkretynowych, stosowanych w terapii otyłości i cukrzycy, które mogą przynieść wiele korzyści pacjentom z MASLD/MASH z zawansowanym włóknieniem wątroby. Szczególnie obiecująca wydaje się terapia z zastosowaniem resmetiromu u pacjentów z MASH z zaawansowanym włóknieniem F2–F3. Substancja ta (lek pod nazwą Rezdiffra) została zaaprobowana przez FDA w marcu 2024 r. w USA, a Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) wydała pozytywną opinię, rekomendując warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Europie w czerwcu 2025 r. W sierpniu 2025 r. Komisja Europejska wydała warunkowe zezwolenie, czyniąc resmetirom pierwszym lekiem zatwierdzonym w Unii Europejskiej do leczenia MASH z włóknieniem F2–F3. Semaglutyd (lek pod nazwą Wegovy) również został zaaprobowany przez FDA w sierpniu 2025 r. w USA do leczenia pacjentów z MASH z zaawansowanym włóknieniem wątroby F2–F3, z wyłączeniem pacjentów z marskością wątroby, natomiast EMA jeszcze nie zatwierdziła semaglutydu w leczeniu pacjentów z MASH w Europie. Ma to nastąpić w najbliższym czasie.
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi EASL (Euro­pean Association for the Study of Liver), EASD (European Association fot the Study of Diabetes), EASO (European Association for the Study of Obesity) podstawą postępowania w MASLD jest opieka interdyscyplinarna ukierunkowana na profilaktykę i leczenie powikłań wątrobowych i pozawątrobowych (redukcja czynników kardiometabolicznych). Głównym filarem jest leczenie niefarmakologiczne – dieta i systematyczna aktywność fizyczna, a także postępowanie ukierunkowane na trwałą redukcję masy ciała z wykorzystaniem dostępnych w Polsce leków: analogów GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd) lub GLP-1 i GIP (tirzepatyd), które dodatkowo – jak wykazują wstępne badania omówione w niniejszym artykule – mogą korzystnie wpływać na stłuszczenie i początkowe włóknienie wątroby u chorych z MASLD. W farmakoterapii czynników kardiometabolicznych również powinno się wybierać przede wszystkim leki o udokumentowanym korzystnym wpływie na zmniejszenie stłuszczenia wątroby: analogi GLP-1, GLP-1 i GIP, inhibitory SGLT2 (flozyny) w terapii cukrzycy, statyny w terapii dyslipidemii, które dodatkowo wyka­zują szereg korzystnych właściwości plejotropowych dotyczących wątroby, w tym zmniejszają ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z MASLD, a także leki zmniejszające ryzyko sercowo-naczyniowe [1, 8, 32–36].

Piśmiennictwo