Oral semaglutide in the treatment of patients with type 2 diabetes – efficacy and mechanism of action

Wprowadzenie

Cukrzyca typu 2 (diabetes mellitus, type 2 diabetes) stanowi poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego ze względu na swoje rozpowszechnienie i liczne powikłania. Była uznawana za pierwszą niezakaźną epidemię w historii świata. Zgodnie z najnowszymi przewidywaniami liczba 650 mln chorych na cukrzycę na świecie, która była szacowana na rok 2045, zostanie osiągnięta już w roku 2030 [1]. Lecze­nie cukrzycy jest istotne przede wszystkim w kontekście chorób układu sercowo-naczyniowego, które są jedną z głównych przyczyn zgonów osób z cukrzycą [1]. W ostatnich latach nastąpił znaczny postęp w farmakoterapii cukrzycy typu 2, szczególnie w zakresie szerokiego włączenia do leczenia agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), do których należy semaglutyd. Leki z tej grupy, w tym semaglutyd w formie doustnej, przynoszą wymierne korzyści w zakresie kontroli glikemii, redukcji masy ciała oraz kardioprotekcji [2].

Działania semaglutydu

Endogennie GLP-1 jest wydzielany przez komórki L jelita cienkiego i neurony jądra samotnego pnia mózgu. W warunkach fizjologicznych GLP-1 wykazuje działanie inkretynowe, co oznacza, że zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki w sposób zależny od stężenia glukozy w osoczu. Ponadto hamuje wydzielanie glukagonu w hiperglikemii i spowalnia opróżnianie żołądka, co ogranicza poposiłkowe wzrosty glikemii. Wpływa na ośrodkowy układ nerwowy, zwiększając uczucie sytości i redukując łaknienie poprzez działanie na jądro łukowate podwzgórza i inne ośrodki regulujące przyjmowanie pokarmu [3]. Semaglutyd należy do długo działających agonistów receptora GLP-1 ze względu na dołączenie do jego cząsteczki kwasu tłuszczowego, który umożliwia wiązanie z albuminami osocza. Pozwala to na podawanie postaci podskórnej jedynie raz na tydzień. W przypadku postaci doustnej ze względu na małą dostępność biologiczną i zmienne wchłanianie konieczne jest codzienne podawanie, co zapewnia odpowiednią ekspozycję organizmu na lek [4].
Oprócz wyżej wymienionych najważniejszych mechanizmów działania semaglutydu jego potencjalne oddziaływanie obejmuje wiele innych obszarów, które najlepiej zostały zbadane na modelach zwierzęcych. Jednym z przykładów jest wpływ na brązowienie tkanki tłuszczowej oraz aktywację istniejącej brązowej tkanki tłuszczowej, co prawdopodobnie zwiększa termogenezę, zużycie energii oraz poprawia funkcje metaboliczne tkanki tłuszczowej [5].

Działanie przeciwzapalne

Analogi GLP-1 wykazują działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające, poprawiające funkcję śródbłonka oraz stabilizujące blaszkę miażdżycową [6]. Ten aspekt wydaje się szczególnie istotny w kontekście naczyniowych powikłań cukrzycy oraz może się przyczyniać do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, takich jak zawały serca czy udary mózgu, u pacjentów z cukrzycą. Dodatkowo istnieją przesłanki wskazujące na ochronny wpływ analogów GLP-1 w stosunku do uszkodzenia mięś­nia sercowego po zawale – zmniejszanie rozległości zawału i poprawa funkcji serca po niedokrwieniu. Dokładny mechanizm tego działania nie jest jednak znany [6].
Właściwości przeciwzapalne analogów GLP-1 zbadane na modelach zwierzęcych dotyczą m.in. ograniczenia naciekania naczyń przez komórki zapalne, zmniejszenia produkcji cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6), interleukina 1β (IL-1β), czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α), oraz białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) [7]. W badaniach na ludziach wprowadzenie do organizmu GLP-1 wiązało się ze zmniejszeniem stężenia czynników prozapalnych, takich jak IL-6, oraz cząsteczki adhezyjnej ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), a także markerów stresu oksydacyjnego, takich jak nitrotyrozyna i prostaglandyna F2α [6].

Mechanizm doustnej podaży semaglutydu

Pojawienie się doustnej formy semaglutydu stanowi ważny krok w terapii cukrzycy typu 2. Jego mechanizm działania łączy klasyczne efekty agonistów receptora GLP-1 z innowacyjnym sposobem wchłaniania. Doustny semaglutyd jest wchłaniany głównie w żołądku, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z większością leków doustnych, które zazwyczaj są wchłaniane w jelicie. Badania scyntygraficzne potwierdziły, że wchłanianie semaglutydu w żołądku jest ułatwione dzięki soli sodowej kwasu salkaprozowego, która chroni łańcuch aminokwasowy semaglutydu przed degradacją proteolityczną w kwaśnym środowisku żołądka. Taki efekt jest możliwy poprzez miejscowe buforowanie pH i tymczasowe zwiększenie przepuszczalności błony śluzowej żołądka. Jest to istotne ze względu na transcelularny sposób wchłaniania, tj. przez komórki nabłonkowe żołądka. Sól sodowa kwasu salkaprozowego stanowi również czynnik promujący monomeryzację semaglutydu, który bez obecności soli ma naturalną tendencję do formowania oligomerów, co może negatywnie wpływać na wchłanianie [4].
Ze względu na wchłanianie doustnego semaglutydu głównie w żołądku obecność pokarmu może istotnie zaburzać ten proces. Dlatego rekomenduje się zażywanie leku na czczo oraz popicie niewielką ilością wody (120 ml – pół szklanki). Z powodu wyżej opisanych trudności z proteolizą semaglutydu, a także jego stosunkowo słabej rozpuszczalności oraz wielkości cząsteczki – biodostępność leku po podaży doustnej zgodnie z zaleceniami wynosi 0,8% i jest istotnie mniejsza od biodostępności formy iniekcyjnej, która wynosi 89% [8]. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie doustnego semaglutydu codziennie. Należy jednak pamiętać, że zalecana dawka, częstość jej przyjmowania oraz długi okres półtrwania wynoszący około tygodnia sprawiają, że forma doustna podobnie szybko osiąga stan stacjonarny oraz wykazuje porównywalne działanie do iniekcji podskórnej [9–12].

Skuteczność działania i korzyści ze stosowania semaglutydu

Hiperglikemia

Wskazaniem do stosowania doustnego semaglutydu jest leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2. Celem terapii w cukrzycy jest m.in. kontrola glikemii, co pozwala zapobiegać występowaniu powikłań. Dlatego właściwie dobrana farmakoterapia, również na wczesnych etapach choroby, jest niezmiernie istotna. Stosowanie analogów GLP-1 jest coraz częstsze ze względu na dużą skuteczność w redukcji glikemii oraz masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niskie ryzyko hipoglikemii. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego przy rozpoczynaniu leczenia farmakologicznego cukrzycy typu 2 należy rozważyć w pierwszej kolejności inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (sodium-glucose co-transporter 2 – SGLT2), agonistów receptora GLP-1 oraz metforminę [13]. American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes w raporcie z 2019 r. zaleca stosowanie analogów GLP-1 u pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego oraz u osób z dużym ryzykiem wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego, czyli powyżej 55. roku życia, ze zwężeniem > 50% tętnicy wieńcowej, szyjnej lub kończyny dolnej lub z przerostem lewej komory serca. U tych pacjentów analogi GLP-1 wykazują korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Hiperglikemia należy do podstawowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, wraz z podwyższonym ciśnieniem tętniczym i stężeniem cholesterolu oraz nadmierną masą ciała. Eliminacja, a nawet zmniejszenie zaawansowania tych czynników pozwala na zmniejszenie ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego [14].

Redukcja masy ciała

Semaglutyd jest najskuteczniejszy w redukcji masy ciała spośród zarejestrowanych w Polsce analogów GLP-1. W badaniach okazał się nawet dwukrotnie skuteczniejszy niż inne leki z tej grupy. W przypadku redukcji masy ciała u pacjentów stosujących analogi GLP-1 występują różnice osobnicze. Ten efekt jest związany z wielokierunkowym działaniem semaglutydu, tj. przede wszystkim zmniejszeniem łaknienia i zwiększeniem poczucia sytości, efektem metabolicznym oraz opóźnionym opróżnianiem żołądka z treści pokarmowej. Efekt metaboliczny dotyczy wpływu nie tylko na gospodarkę węglowodanową, lecz także m.in. lipidową, co prowadzi do zmniejszenia poposiłkowego wyrzutu trójglicerydów i apolipoproteiny B-48 po posiłkach bogatych w tłuszcze [14]. Redukcja masy ciała pozwala na poprawę sprawności i jakości życia pacjentów [14]. Otyłość wpływa na występowanie w organizmie przewlekłego stanu zapalnego, który zaburza pracę układu odpornościowego [7], więc efekt redukcji masy ciała jest komplementarny z działaniem przeciwzapalnym.

Metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby

Zastosowanie analogów GLP-1 jest korzystne u pacjentów z metaboliczną stłuszczeniową chorobą wątroby (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease – MASLD) i metabolicznym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis – MASH). Mechanizm wpływu analogów GLP-1 na redukcję stłuszczenia wątroby jest najprawdopodobniej związany z redukcją masy ciała, działaniem metabolicznym i/lub zmniejszeniem stanu zapalnego w organizmie. U pacjentów stosujących semaglutyd przez 1–1,5 roku stwierdzono poprawę histologii tkanki wątroby, zmniejszenie poziomu stłuszczenia oraz zmniejszenie tempa progresji do zwłóknienia [14].

Choroby neurologiczne

Przewlekły stan zapalny, który występuje u osób z cukrzycą typu 2, jest znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju wielu chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Parkinsona czy choroby Alzheimera [7]. Przeprowadzone badania sugerują, że u pacjentów z otępieniem stosowanie analogów GLP-1 może mieć działanie protekcyjne [15].
Pacjenci z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią mają większe ryzyko wystąpienia udaru mózgu w porównaniu z populacją ogólną. Stosowanie analogów GLP-1 może wpływać na zmniejszenie uszkodzenia mózgu w wyniku udaru oraz poprawę stanu klinicznego pacjenta. Taki efekt jest możliwy do uzyskania dzięki hamowaniu stresu oksydacyjnego oraz hamowaniu apoptozy. Duże znaczenie w procesie uszkodzenia tkanki mózgowej po udarze ma utrzymujący się stan zapalny. Stosowanie analogów GLP-1 zmniejsza jego nasilenie, również w przypadku udarów mózgu [7].

Choroby układu oddechowego

Receptory GLP-1 znajdują się w układzie oddechowym, w tym w tkance naczyń krwionośnych oraz tkance mięśniowej. Efekt przeciwzapalny działania analogów GLP-1 ma wpływ na choroby płuc. Leki z tej grupy pozwalają na zmniejszenie nasilenia reakcji alergicznych u pacjentów z astmą poprzez zapobieganie uwalnianiu cytokin prozapalnych oraz rozkurcz mięśni oskrzeli. Badania prowadzone na myszach z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) wykazały, że stosowanie analogów GLP-1 poprawiało przeżycie i funkcję płuc. Wykazano w nich również, że z uwagi na działanie przeciwzapalne analogi GLP-1 powodowały zmniejszenie liczby zaostrzeń. Ponadto, promując wydzielanie tlenku azotu, wpływają na rozszerzenie naczyń, produkcję surfaktantu i rozkurcz oskrzeli, redukując nadciśnienie płucne. Należy zaznaczyć również ważną rolę analogów GLP-1 w astmie związanej z otyłością. W tym przypadku poza działaniem przeciwzapalnym ważnym elementem jest redukcja masy ciała pacjentów, która może wpływać na zmniejszenie liczby zaostrzeń, a co się z tym wiąże – lepszą kontrolę astmy oskrzelowej [7, 16].

Skóra

U pacjentów z cukrzycą typu 2 częściej dochodzi do rozwoju przewlekłych ran skóry, których gojenie jest dłuższe niż w populacji zdrowej. U tych chorych obserwuje się podwyższone wartości parametrów zapalnych, w tym CRP, zwłaszcza u osób z owrzodzeniami kończyn dolnych. Analogi GLP-1 wpływają na proces zapalny, modulując stężenia mediatorów odpowiedzi immunologicznej, w tym metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej 9 (matrix metalloproteinase 9 – MMP-9)/tkankowego inhibitora proteinaz (tissue inhibitor of metalloproteinases – TIMP), których niskie stężenie koreluje z szybszym gojeniem ran. Zastosowanie analogów GLP-1 pozwala również na poprawę stanu klinicznego pacjentów z łuszczycą dzięki redukcji masy ciała, lepszej kontroli glikemii i redukcji przewlekłego stanu zapalnego [7].

Przewlekła choroba nerek

Nefropatia cukrzycowa jest najczęstszym powikłaniem występującym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wiąże się z dużą śmiertelnością. Badania wykazują, że stosowanie analogów GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2 ma działanie nefroprotekcyjne. Zaobserwowano również zmniejszenie progresji niewydolności nerek [14]. Działanie analogów GLP-1 w nerkach powoduje zmniejszenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie białkomoczu, w tym albuminurii, a także poprawę filtracji kłębuszkowej poprzez wpływ tlenku azotu na tkankę naczyń i ich rozszerzenie. Obecność stresu oksydacyjnego jest ważnym elementem w procesie uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę z uwagi na generowanie przewlekłego stanu zapalnego. Analogi GLP-1 hamują proces tworzenia reaktywnych form tlenu i ostatecznie powodują występowanie mniejszego stresu oksydacyjnego, a co się z tym wiąże – stanowią ochronę przed występowaniem nefropatii cukrzycowej [7].

Redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego

Badania wykazują, że to powikłania sercowo-naczyniowe najczęściej prowadzą do niepełnosprawności i śmierci u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mogą one wystąpić nawet na wczesnym etapie choroby [17]. Ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych jest podwyższone u pacjentów, którzy nie osiągają wartości docelowych glikemii, i nadal rośnie wraz z jej wzrostem [18]. Choroba miażdżycowa jako najczęstsze powikłanie sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 prowadzi do zawałów mięśnia sercowego, udarów i choroby tętnic obwodowych [19]. Doustny semaglutyd, poza znaną skutecznością w redukcji masy ciała oraz glikemii, obniża ryzyko sercowo-naczyniowe. Występowanie cukrzycy stwarza środowisko sprzyjające rozwojowi miażdżycy oraz zaburzeń śródbłonka, co jest następstwem przewlekłej hiperglikemii, która powoduje uwalnianie reaktywnych form tlenu i cytokin prozapalnych. Ten mechanizm skutkuje nadmierną koagulacją przez hamowanie fibrynolizy i aktywowanie agregacji płytek w mechanizmie nadmiernego skurczu naczyń przez wydzielanie endotelin i zmniejszenie wydzielania wazodylatatorów, takich jak tlenek azotu [19]. Stosowanie agonistów GLP-1 powoduje zmniejszenie stężenia mediatorów prozapalnych związanych z ryzykiem sercowo-naczyniowym, m.in.: inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1), peptydu natriuretycznego typu B (B-type natriuretic peptide – BNP), ICAM-1, białka chemotaktycznego monocytów (monocyte chemoattractant protein-1 – MCP-1), TNF- α, IL-1, IL-6, CRP, również w porównaniu z innymi lekami hipoglikemizującymi. Analogi GLP-1 przez redukcję stanu zapalnego mogą wpływać na stabilizację blaszki miażdżycowej, zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i spowalnianie rozwoju miażdżycy [14].
Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy zaleca się stosowanie analogów GLP-1 o udowodnionym korzystnym wpływie na układ sercowo-naczyniowy, w tym semaglutydu doustnego, w celu zmniejszenia liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, niezależnie od początkowej lub docelowej wartości hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) i niezależnie od jednocześnie stosowanych leków hipoglikemizujących [20]. U pacjentów z cukrzycą stwierdzono szybszy postęp miażdżycy, częstsze występowanie skrzeplin oraz mniejszego światła naczyń tętniczych w porównaniu z populacją zdrową [19].
W badaniach wykazano, że we wszystkich jamach serca są obecne receptory dla GLP-1, w przeciwieństwie do mięśni gładkich naczyń czy śródbłonka naczyń wieńcowych, gdzie nie stwierdzono ekspresji tych receptorów. U osób z wielochorobowością, w tym cukrzycą typu 2 i niewydolnością serca, stosujących analogi GLP-1 wykazano zmniejszone ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Redukcja ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych jest związana głównie ze zmianami w metabolizmie, poprawą gospodarki węglowodanowej i zmniejszeniem stanu zapalnego, jednak obecnie nie ma wyników badań świadczących o korzyściach ze stosowania analogów GLP-1 w leczeniu zaburzeń hemodynamicznych [19].
W badaniach PIONEER przeprowadzonych na grupach pacjentów z cukrzycą wykazano, że przyjmowanie doustnego semaglutydu obniża wartość HbA1c i masę ciała oraz wiąże się z potencjalnymi korzyściami sercowo-naczyniowymi. W badaniu PIONEER 6 oceniano bezpieczeństwo stosowania doustnego semaglutydu w zakresie układu sercowo-naczyniowego. Włączono do niego pacjentów w wieku 50 lat z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub przewlekłą chorobą nerek oraz pacjentów w wieku 60 lat z ryzykiem sercowo-naczyniowym, którzy nie stosowali analogów GLP-1 w ciągu poprzedzających 90 dni. Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, 1591 pacjentom podano semaglutyd doustnie, stopniowo zwiększając dawkę do maksymalnej 14 mg dziennie, natomiast 1592 pacjentów otrzymało placebo. Oceniano czas od włączenia do badania do wystąpienia pierwszego epizodu sercowo-naczyniowego, do którego zaliczono zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca i niezakończony zgonem udar mózgu. Ponadto analizowano wystąpienie niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitalizacji, niewydolności serca wymagającej hospitalizacji oraz zgonu z każdej przyczyny. W omawianej obserwacji wykazano mniejszą liczbę ciężkich epizodów sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular event – MACE) u pacjentów stosujących doustny semaglutyd względem pacjentów stosujących placebo, jednak dane te należało potwierdzić w dłuższym badaniu. Ponadto w grupie chorych stosujących doustny semaglutyd stwierdzono większą redukcję HbA1c, masy ciała, ciśnienia tętniczego i cholesterolu LDL (low density lipoprotein) oraz trójglicerydów względem grupy stosującej placebo. Stwierdzono również podwyższenie tętna średnio o 4 uderzenia na minutę u pacjentów stosujących doustny semaglutyd względem niezmienionego tętna u pacjentów stosujących placebo [21].

Działania niepożądane doustnego semaglutydu

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u chorych stosujących GLP-1 są zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Jest to również najczęstsza przyczyna przerwania terapii przez pacjentów. Stosowanie analogów GLP-1 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystapienia kamicy i zapalenia pęcherzyka żółciowego. Nie wykazano natomiast związku między stosowaniem analogów GLP-1 a obecnością guzków tarczycy i zapaleniem trzustki. Niemniej leki te nie są zalecane u pacjentów z historią i wywiadem rodzinnym raka rdzeniastego tarczycy [14]. Ryzyko hipoglikemii w trakcie stosowania semaglutydu jest małe, a w badaniach dochodziło do niej głównie u pacjentów, którzy poza analogami GLP-1 stosowali pochodne sulfonylomocznika lub insulinę [22].

Badanie SOUL – korzyści sercowo--naczyniowe ze stosowania doustnego semaglutydu

Najnowszym doniesieniem dotyczącym wpływu doustnego semaglutydu na ryzyko sercowo-naczyniowe jest badanie SOUL – randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, zaprojektowane w celu oceny wpływu doustnego semaglutydu na wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową i/lub przewlekłą chorobą nerek.
Do badania zostało zrandomizowanych 9650 pacjentów w wieku ≥ 50 lat z cukrzycą typu 2, z HbA_1c w zakresie 6,5–10% oraz z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową i/lub przewlekłą chorobą nerek, w stosunku 1 : 1, do otrzymywania doustnego semaglutydu lub placebo, oba ramiona w połączeniu ze standardową opieką (standard of care – SoC), zarówno w zakresie kontroli glikemii, jak i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
Charakterystyka wyjściowa uczestników badania była podobna w grupie przyjmującej doustny semaglutyd (N = 4825) i w grupie placebo (N = 4825). Średni wiek w obu grupach wynosił ok. 66 lat, podobny był rozkład płci i pochodzenia rasowego. Większość uczestników stanowili pacjenci rasy białej, a znaczna część miała długą historię cukrzycy (mediana czasu trwania choroby wynosiła 14,6–14,7 roku). Znaczny odsetek pacjentów miał w wywiadzie choroby sercowo-naczyniowe i choroby nerek, a nadciśnienie tętnicze występowało u ponad 90% uczestników. Inne parametry kliniczne, takie jak masa ciała, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), HbA_1c, ciśnienie tętnicze oraz szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR), były porównywalne między grupami.
Badanie zostało przeprowadzone w 33 krajach i ponad 446 ośrodkach. Pierwsza wizyta pierwszego pacjenta miała miejsce w czerwcu 2019 r., a ostatnia wizyta ostatniego pacjenta w sierpniu 2024 r., co daje łączny czas trwania badania 5 lat i 2 miesiące.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia MACE, złożonego punktu końcowego obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu.
Pierwotny cel badania SOUL został osiągnięty – MACE wystąpiły istotnie rzadziej w grupie otrzymującej doustny semaglutyd (579 pierwszych zdarzeń) w porównaniu z placebo (668 pierwszych zdarzeń), co dało HR = 0,86 (95% CI: 0,77–0,96, p = 0,0028) (ryc. 1).
Doustny semaglutyd wykazał istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka wystąpienia MACE o 14% u osób z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową i/lub przewlekłą choroba nerek w ramach SoC, przy czym nawet 49% uczestników otrzymywało w trakcie badania inhibitor SGLT2. Wszystkie trzy składowe pierwotnego punktu końcowego przyczyniły się do wykazanej skuteczności semaglutydu w redukcji MACE.
Wyniki badania SOUL pozycjonują semaglutyd jako pierwszy i jedyny obecnie doustny analog GLP-1 o udowodnionych korzyściach sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą typu 2 i chorobą sercowo-naczyniową i/lub przewlekłą chorobą nerek, potwierdzając spójne korzyści obserwowane dla różnych form semaglutydu [23].

Podsumowanie

Doustny semaglutyd, poza kontrolą glikemii i redukcją masy ciała, wpływa na organizm pacjenta poprzez różnorodne mechanizmy, obniżając ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Hamuje progresję zmian patologicznych na podłożu miażdżycy w wielu mechanizmach, w tym poprzez zmniejszenie stanu zapalnego. Semaglutyd wpływa korzystnie na funkcję endotelium, zmniejsza stłuszczenie wątroby, ilość tłuszczu nasierdziowego, poprawia funkcję nerek i serca. W przeprowadzonych badaniach klinicznych analizowano wpływ doustnego semaglutydu na wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był czas do pierwszego MACE (złożony punkt końcowy obejmujący: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu). Stwierdzono znaczące zmniejszenie ryzyka MACE, co wskazuje, że stosowanie doustnego semaglutydu przynosi korzyści w zakresie redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową i/lub przewlekłą chorobą nerek.

Oświadczenie

Praca powstała we współpracy z firmą NovoNordisk pod nadzorem merytorycznym Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej.

Piśmiennictwo