Polimorfizmy genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej a skuteczność leczenia i działania niepożądane w trakcie terapii metotreksatem u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Wstęp: Obecnie dużą nadzieję wiąże się z indywidualizacją leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Oprócz czynników klinicznych pomocna w ustaleniu indywidualnych zaleceń może być predyspozycja genetyczna. Celem pracy było okreś­lenie roli i wpływu polimorfizmów genu reduktazy metyleno­tetrahydrofolianowej: MTHFR C677T i A1298C na skuteczność i działania niepożądane w trakcie terapii metotreksatem (MTX) chorych na RZS.
Materiał i metody: Badaniem zostało objętych 273 chorych na RZS spełniających kryteria American Rheumatism Association (ARA) z 1987 r. Wszyscy chorzy byli leczeni MTX (15–25 mg tygodniowo) minimum 6 miesięcy lub lek został u nich odstawiony wcześniej z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Oceniano kliniczną i biochemiczną aktywność choroby. Biorąc pod uwagę działania niepożądane, wyróżniono trzy grupy chorych: bez działań niepożądanych, z lekkimi i średnimi oraz ciężkimi działaniami niepożądanymi. Genomowe DNA było izolowane z limfocytów krwi obwodowej, a następnie amplifikowane metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (polymerase chain reaction – PCR). W kolejnym etapie produkty reakcji zostały poddane działaniu enzymów restrykcyjnych.
Wyniki: Ostateczne wyniki analizowano w grupie 240 chorych. Dobrą odpowiedź na leczenie stwierdzono w 6. miesiącu u 33%, umiarkowaną poprawę u 43%, a brak poprawy u 24% chorych. Działania niepożądane wystąpiły łącznie u 53% chorych, a u 16,5% były przyczyną odstawienia leku. Badając skuteczność terapii MTX w zależności od badanych polimorfizmów, nie wykazano istotności statystycznej. Biorąc pod uwagę wszystkie działania niepożądane, to istotnie statystycznie częściej występowały one u chorych z genotypem MTHFR 677TT i 677CT w porównaniu z 677CC (OR = 1,97, p < 0,01). Częściej stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz u chorych z genotypem MTHFR 677CT i 677TT w porównaniu z MTHFR 677CC (p = 0,02, OR = 3,4).
Wnioski: Polimorfizm MTHFR 677CC był związany z mniejszą liczbą działań niepożądanych. Badania polimorfizmów genów mogą pozwolić na wyróżnienie grupy pacjentów predysponowanych do wystąpienia działań niepożądanych. Badania farmakogenetyczne mogą przyczynić się do skuteczniejszej indywidualizacji leczenia chorych na RZS.

Objective: Among patients with rheumatoid arthritis (RA) there is high inter-individual variability in the degree of response to methotrexate (MTX) treatment. One possible cause of the differences in the effectiveness and adverse drug reactions is genetic variation. We evaluated the relationship of C677T and A1298C polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene with toxicity and efficacy of MTX in patients with RA.
Material and methods: Genotype analysis of the MTHFR gene was done in 273 Caucasian patients who had been treated with MTX (up to 25 mg per week) and folic acid (5-10 mg per week). All patients had been diagnosed as fulfilling the 1987 ACR criteria. Outcomes were parameters of efficacy of MTX treatment and adverse events. Genomic DNA was obtained from the lymphocytes of peripheral blood. The polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism assay was applied to determine the genotype of C677T and A1298C polymorphism.
Results: Clinical data of 240 patients with RA treated with MTX were analysed. A good response to therapy was demonstrated in month 6 in 33%, moderate improvement in 43%, and no improvement or deterioration in 24% of patients. 53% of patients described some toxicity during at least one study visit and 16.5% had adverse events leading to MTX withdrawal. Patients with the heterozygous genotype 677CT and homozygous TT genotype exhibited adverse events more frequently than patients with homozygous CC genotype (OR = 1.97, p < 0.01). Furthermore, the MTHFR 677T allele was associated with elevations of aminotransferases (p = 0.02; OR = 3.4). There was no relationship between MTHFR polymorphism and the efficacy of MTX treatment.
Conclusion: MTHFR 677CC polymorphism was associated with a reduction in MTX related adverse effects. This finding indicates that genotyping may help in determining which patients will benefit most from MTX treatment.