Profilaktyka przedekspozycyjna i poekspozycyjna zakażenia HIV w praktyce klinicznej

Wprowadzenie

Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), mimo że od jego odkrycia minęło ponad 40 lat, wciąż stanowi duży problem dla lekarzy różnych specjalności, zarówno jeśli chodzi o wysunięcie podejrzenia, postawienie diagnozy, jak i dalszą opiekę nad pacjentami, a także profilaktykę przedekspozycyjną (pre-exposure prophylaxis – PrEP) i poekspozycyjną (post-exposure prophylaxis – PEP).
Dzięki wczesnemu rozpoznawaniu i odpowiednio prowadzonemu leczeniu antyretrowirusowemu znacznie wydłużył się czas przeżycia osób zakażonych, poprawiła się jakość ich życia, zmniejszyło się ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych, nowotworów związanych z zakażeniem oraz rozwinięcia się zespołu nabytego niedoboru odporności (acquired immune deficiency syndrome – AIDS). Edukacja, postęp medycyny, wczesne rozpoznawanie, leczenie i regularne badania kontrolne sprawiły, że obecnie zakażenie HIV traktuje się jako chorobę przewlekłą, z którą można normalnie żyć i funkcjonować w społeczeństwie. Celem Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) jest wyeliminowanie AIDS jako globalnego zagrożenia dla zdrowia do 2030 r. W wielu krajach mogłoby się to udać z uwagi na skuteczną PrEP i PEP oraz skuteczne terapie antyretrowirusowe, jednakże przez pandemię SARS-CoV-2, nierówności ekonomiczne w poszczególnych krajach i wciąż za niską świadomość społeczną dotyczącą profilaktyki i wczesnego wykrywania HIV, zwłaszcza w rejonach o niskim statusie socjalno-ekonomicznym, osiągnięcie tego celu może się znacząco opóźnić.
W obecnych czasach zupełnie zmienił się pogląd na zakażenie HIV i AIDS. Nie jest ono już traktowane jak wyrok, choroba śmiertelna, ale jak choroba przewlekła, w której wczesne wykrycie i regularne leczenie daje szanse na normalne, długie życie. Niestety w wielu przypadkach przez brak odpowiedniej edukacji i świadomości społeczeństwa utrzymuje się stygmatyzacja i lęk przed zakażeniem w wyniku przebywania z osobami chorymi, jak również lęk przed wykonaniem testu w kierunku HIV.
Na świecie żyją miliony osób zakażonych HIV, a duży odsetek jest nieświadomy zakażenia, bo przez wiele lat HIV może nie dawać żadnych objawów klinicznych. Osoby nieświadome swego zakażenia stanowią przyczynę większości nowych zakażeń, które dotyczą przede wszystkim osób w wieku 20–40 lat, głównie mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami (men who have sex with men – MSM), a także kobiet i mężczyzn heteroseksualnych, również będących w stałych związkach.
Wśród MSM średni okres od zakażenia do rozpoznania wynosi 2–4 lata, co dobrze rokuje z uwagi na wcześnie podjęte leczenie antyretrowirusowe. Przez ten czas istnieje jednak ryzyko przeniesienia zakażenia na inne osoby w przypadku podejmowania ryzykownych zachowań (duża liczba partnerów seksualnych, kontakty seksualne pod wpływem stymulantów, tzw. chemseks). U osób zakażonych HIV na drodze kontaktów heteroseksualnych obserwuje się bardzo późne rozpoznania, często w zaawansowanej immunosupresji w stadium AIDS, co pogarsza rokowanie.
Wczesne rozpoznanie i włączenie leczenia antyretrowirusowego przyczyniają się do ograniczenia transmisji zakażenia, zwłaszcza w przypadku osób skutecznie leczonych z niewykrywalną wiremią HIV RNA (zwykle po kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia), a także umożliwiają pacjentom normalne życie o takiej samej długości i jakości jak u osoby niezakażonej.
W Polsce liczba wykrywanych zakażeń HIV systematycznie wzrasta, ale wciąż mamy wysoki odsetek późno rozpoznanych zakażeń, w zaawansowanych stadiach choroby, na etapie AIDS. Na tle innych krajów europejskich za mało wykonujemy badań w kierunku HIV w placówkach opieki medycznej, co może opóźniać postawienie diagnozy i pogarszać rokowanie.
Najczęstszym powodem zakażenia jest brak wiedzy na temat możliwych dróg zakażenia oraz ignorowanie ryzyka, a także brak świadomości możliwej profilaktyki PrEP i PEP [1, 2].

Zapobieganie zakażeniu HIV

Drogi zakażenia:
• seksualna – kontakty waginalne, analne, oralne, z penetracją oraz kontaktem z materiałem potencjalnie zakaźnym (sperma, prejakulat i wydzielina z pochwy) bez zastosowania zabezpieczenia (prezerwatywy);
• krwiopochodna – np. używanie tych samych igieł i strzykawek;
• wertykalna – matka zakażona HIV może zakazić swoje dziecko w czasie ciąży, porodu lub podczas karmienia piersią.
Jedyną skuteczną metodą zapobiegania zakażeniu jest posiadanie stałego, wiernego i zdrowego partnera – dlatego tak modne i zalecane w ostatnich czasach są badania na obecność HIV czy innych chorób przenoszonych drogą płciową przed podjęciem decyzji o współżyciu seksualnym lub przed planowanym ślubem.
Równie ważne są częste badania przesiewowe w grupach ryzyka, stosowanie dostępnych metod profilaktyki przedekspozycyjnej, a w przypadku ekspozycji zawodowej na materiał biologiczny (np. krew) lub ekspozycji seksualnej – zastosowanie profilaktyki poekspozycyjnej. U ciężarnych kobiet zakażonych HIV poród powinien być zaplanowany w odpowiednim ośrodku, należy zastosować właściwie dobrane leczenie antyretrowirusowe i postępowanie okołoporodowe. Karmienie piersią jest zakazane z uwagi na ryzyko zakażenia dziecka [1, 2].

Profilaktyka przedekspozycyjna

Jeszcze nie tak dawno jedyną metodą profilaktyki zakażenia HIV było unikanie sytuacji ryzykownych i stosowanie prezerwatyw. Obecnie osoby z grupy ryzyka mogą stosować nową metodę – PrEP.
Stosowanie PrEP może zmniejszyć ryzyko zakażenia HIV od 86% do 99%, ale – co należy podkreślić – nie zmniejsza ryzyka zarażenia się innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową!
W 2012 r. WHO opublikowała pierwsze wytyczne dotyczące PrEP. Pierwotne zalecenia dotyczyły stosowania tego typu profilaktyki wśród mężczyzn oraz kobiet transpłciowych uprawiających seks z mężczyznami. W późniejszych latach WHO zaktualizowała zalecenia, stwierdzając, że PrEP jest zalecana jako dodatkowy wybór w zapobieganiu HIV w ramach kompleksowego podejścia do przeciwdziałania epidemii HIV/AIDS. W listopadzie 2015 r. rozszerzono zalecenia na podstawie dowodów świadczących o wysokiej skuteczności tej metody. Obecnie PrEP jest zalecana we wszystkich grupach populacyjnych o wysokim ryzyku zakażenia HIV [1].

Definicja PrEP i wskazania do jej stosowania

Profilaktyka przedekspozycyjna polega na stosowaniu leków antyretrowirusowych u osób niezakażonych HIV w celu zmniejszenia ryzyka nabycia tego zakażenia. Charakteryzuje się wysoką skutecznością i według rekomendacji Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (PTN AIDS) powinna być stosowana łącznie z regularną diagnostyką przesiewową w kierunku HIV, wczesnym leczeniem wszystkich zakażonych HIV oraz diagnostyką i leczeniem innych zakażeń przenoszonych drogą płciową.
Przed wdrożeniem PrEP należy indywidualnie ocenić wskazania do zastosowania profilaktyki, omówić ryzyko zakażenia HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) i typu C (hepatitis C virus – HCV) oraz zarażenia innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym kiłą, chlamydią i rzeżączką. Lekarz powinien dokładnie wytłumaczyć zasady przyjmowania leków oraz przedstawić harmonogram badań kontrolnych, które są obligatoryjne podczas stosowania tego rodzaju profilaktyki. Przed wdrożeniem profilaktyki należy wykluczyć zakażenie HIV testem IV generacji – HIV duo, oznaczającym przeciwciała anty-HIV i antygen p24.
Grupami, które mogą odnieść największą korzyść z PrEP i dla których jest ona szczególnie rekomendowana, są mężczyźni homoseksualni oraz bise­ksualni, osoby heteroseksualne mające wielu partnerów seksualnych, pary o mieszanym statusie serologicznym (HIV+/HIV–) oraz narkomani stosujący substancje dożylne.
Wskazania do zastosowania PrEP mają dorośli narażeni na zakażenie HIV. Do tej grupy należą osoby, które:
• mają kontakty seksualne bez prezerwatywy z osobami potencjalnie zakażonymi HIV (osoby o nieznanym statusie serologicznym, osoby HIV+ z wykrywalną wiremią),
• stosowały profilaktykę poekspozycyjną po kontakcie seksualnym w ciągu ostatniego roku,
• chorowały na choroby przenoszone drogą kontaktów seksualnych w ciągu ostatniego roku,
• mają kontakty seksualne pod wpływem substancji psychoaktywnych,
• przyjmują narkotyki dożylnie,
• świadczą usługi seksualne,
• zwracają się z prośbą o wdrożenie PrEP.
U osób kwalifikowanych do PrEP zaleca się wykonanie szczepienia przeciw HBV, opcjonalnie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu A (hepatitis A virus – HAV) i wirusowi brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus – HPV). Wskazane jest też przeprowadzenie diagnostyki i w razie konieczności leczenie chorób przenoszonych drogą płciową (kiła, HCV, rzeżączka, chlamydioza).

Kombinacje leków stosowane w PrEP

Obecnie uważa się, że ryzyko zakażenia najkorzystniej zmniejszają tenofowir (TDF) w połączeniu z emtrycytabiną (FTC). Istnieją dwie główne strategie profilaktyki: jedną z nich jest przewlekłe stosowanie TDF/FTC raz dziennie, drugą – doraźne zażywanie tabletek jedynie przed stosunkiem uważanym za ryzykowny i po nim.
W PrEP powinien być stosowany dizoproksyl tenofowiru (TDF) (300 mg) lub alafenamid tenofowiru (TAF) (25 mg) w skojarzeniu z emtrycytabiną (FTC) (200 mg) przyjmowane jako jedna tabletka raz dziennie z posiłkiem w schemacie ciągłym. Ochronę dla kontaktów analnych i dopochwowych osiąga się po 7 dniach, natomiast w przypadku dożylnego używania narkotyków po 20 dniach.
W przypadku MSM PrEP ciągłą można rozpocząć od przyjęcia 2 tabletek na 2–24 godz. przed stosunkiem, uzyskując już ochronę, a następnie kontynuować 1 tabletkę raz dziennie.
W razie braku akceptacji ciągłego sposobu dawkowania przez MSM można zaproponować profilaktykę doraźną: 2 tabletki na 2–24 godz. przed stosunkiem, następnie 1 tabletka 24 godz. po pierwszej dawce, a następnie 1 tabletka 48 godz. po pierwszej dawce. Należy przypomnieć pacjentowi, że podczas ryzykownych kontaktów seksualnych powinien używać prezerwatyw.
Wizyty kontrolne w trakcie prowadzenia PrEP powinny się odbywać regularnie, nie rzadziej niż raz na 3 miesiące, pierwsza wizyta po 1 miesiącu stosowania profilaktyki [1–17]. Schematy dawkowania leków w PrEP przedstawiono w tabeli 1.
Przyszłością PrEP ze względu na wygodę stosowania jest kabotegrawir (CAB) – lek dostępny w postaci iniekcji domięśniowych podawanych co 2 miesiące, który stanowi nową opcję chemioprofilaktyki zakażenia HIV [16].

Monitorowanie PrEP

U osób poddanych PrEP co 3 miesiące należy oznaczać HIV duo (anty-HIV i p24). Badanie w kierunku chorób przenoszonych drogą płciową (kiła, rzeżączka, chlamydia) wykonuje się raz w roku lub częściej w zależności od objawów klinicznych. Raz na 12 miesięcy należy przeprowadzić badanie w kierunku zakażenia HCV (anty-HCV, a u osób po przebytym wirusowym zapaleniu wątroby typu C – HCV RNA), badanie morfologii, badanie ogólne moczu oraz ocenić funkcję nerek (kreatynina, GFR) [1].

Profilaktyka poekspozycyjna

Definicja PEP i wskazania do jej stosowania

Profilaktyka poekspozycyjna polega na stosowaniu leków antyretrowirusowych po narażeniu na HIV w celu zapobieżenia zakażeniu. Leczenie musi się rozpocząć jak najszybciej, najlepiej w ciągu 4 godz., nie później niż do 48 godz. przy ekspozycjach przez­skórnych i do 72 godz. przy ekspozycjach seksualnych wysokiego ryzyka.
Po ekspozycji na materiał biologiczny ryzyko zakażenia powinno być za każdym razem dokładnie ocenione przez lekarza mającego doświadczenie w postępowaniu poekspozycyjnym, najczęściej przez specjalistę chorób zakaźnych. Przede wszystkim należy określić rodzaj ekspozycji i ocenić stan kliniczny pacjenta źródłowego.
Po ekspozycji zawodowej na materiał biologiczny powinno się:
• przemyć skórę wodą z mydłem;
• przepłukać błony śluzowe i spojówki wodą;
• nie tamować krwawienia;
• zgłosić fakt ekspozycji przełożonemu;
• zabezpieczyć krew źródła – jeżeli osoba będąca źródłem ekspozycji jest przytomna, powinna wyrazić zgodę na badania, jeżeli źródłem ekspozycji jest osoba nieletnia poniżej 16. roku życia, zgodę na badania wyrażają opiekunowie prawni, a w przypadku osób w wieku 16–18 lat – opiekunowie prawni i badany. Jeśli pacjent źródłowy odmawia zgody na wykonanie badań, należy potraktować go jak potencjalnie zakażonego HIV, HBV i HCV;
• jak najszybciej zgłosić się do najbliższego ośrodka specjalistycznego chorób zakaźnych, udzielającego świadczeń w zakresie PEP.
Materiał potencjalnie zakaźny to: krew, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn opłucnowy, płyn osierdziowy, płyn maziowy, płyn otrzewnowy, płyn owodniowy, hodowla wirusowa, nasienie, treść dróg rodnych, tkanki nieutrwalone formaliną, pokarm kobiecy, inne płyny ustrojowe zanieczyszczone w sposób widoczny krwią.
Materiałem niezakaźnym są niezanieczyszczone w sposób widoczny krwią: mocz, pot, łzy, kał, wymiociny, ślina.
Kryteria oceny ekspozycji – oszacowanie ryzyka:
a) rodzaj ekspozycji:
• seks bez prezerwatywy (analny, waginalny, oralny z wytryskiem),
• zakłucie igłą (zwłaszcza głębokie, z widoczną krwią),
• kontakt krwi z błoną śluzową (np. oczy, usta, pochwa, odbyt),
• kontakt z pękniętą/skaleczoną skórą,
• ekspozycja podczas gwałtu;
b) ilość i rodzaj materiału zakaźnego;
c) status osoby źródłowej:
• jeżeli wiadomo, że źródło jest HIV+: jaka jest wiremia HIV RNA? czy pacjent był leczony antyretrowirusowo?
• jeżeli nie jest znany status pacjenta: czy są jakieś czynniki ryzyka zakażenia HIV (narkoman, tatuaże, MSM)? czy są objawy sugerujące możliwość zakażenia HIV? czy pacjent kiedykolwiek wykonywał badania anty-HIV?
Badania serologiczne, które należy wykonać u osoby narażonej i źródła ekspozycji, przedstawiono w tabeli 2.
Ponadto u pacjenta po ekspozycji na materiał biologiczny powinno się wykonać: anty-HBs, HBsAg, anty-HCV, morfologię, badanie kreatyniny, GFR, aminotransferazy ALT/AST, a u kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy.
Ryzyko transmisji HIV wrasta w następujących sytuacjach:
• na narzędziu, które spowodowało skaleczenie, widoczna jest krew,
• narzędzie kaleczące było bezpośrednio w naczyniu pacjenta,
• skaleczenie lub zakłucie było głębokie,
• pacjent jest zakażony HIV, nie jest leczony antyretrowirusowo i ma wysoką wiremię HIV RNA.
Zasady PEP w zależności od rodzaju ekspozycji i statusu serologicznego źródła ekspozycji przedstawiono w tabeli 3.

Kombinacje leków stosowane w PEP

W PEP stosuje się schematy trzylekowe zawierające nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors – NRTI), inhibitory proteazy (protease inhibitors – PI) i inhibitory integrazy (integrase strand transfer inhibitors – InSTI): dwa NRTI + PI/b lub dwa NRTI + InSTI (tab. 4):
a) NRTI:
• TDF/FTC: dizoproksyl tenofowiru 245 mg + emtrycytabina 200 mg – tabletka złożona co 24 godz.,
• TAF/FTC: alafenamid tenofowiru/emtrycytabina – 1 tabletka 10/200 mg lub 25/200 mg; tabletka złożona co 24 godz.; dawka TAF jest uzależniona od trzeciego leku:
» w połączeniu z RAL lub DTG: TAF/FTC 25/200 mg,
» w połączeniu z DRV/b: TAF/FTC 10/200 mg,
• 3TC: lamiwudyna 300 mg co 24 godz. lub 150 mg co 12 godz.,
• TDF: tenofowir dizoproksylu 245 mg co 24 godz.;
b) PI:
• DRV/RTV: darunawir 800 mg + rytonawir 100 mg – 1 tabletka co 24 godz.,
• DRV/c: darunawir 800 mg + kobicystat 150 mg – 1 tabletka złożona co 24 godz.;
c) INSTI:
• RAL: raltegrawir 400 mg – 1 tabletka co 12 godz. lub 600 mg 2 tabletki co 24 godz.,
• DTG: dolutegrawir 50 mg – 1 tabletka co 24 godz.
Schematy jednotabletkowe:
• TAF/FTC/DRV/c (TAF 10 mg + FTC 200 mg + DRV 800 mg + COBI 150 mg) – 1 tabletka co 24 godz.
• TAF/FTC/BIC (TAF 25 mg + FTC 200 mg + BIC 50 mg) – 1 tabl. co 24 godz.
Terapia poekspozycyjna powinna być prowadzona przez 28 dni.

Monitorowanie pacjenta po ekspozycji na HIV

Test HIV duo (anty-HIV i antygen p24) należy wykonać:
• przed zastosowaniem leków antyretrowirusowych,
• po 6 tygodniach od ekspozycji w przypadku osób nieprzyjmujących PEP,
• u osób przyjmujących PEP po 4 tygodniach od ekspozycji oraz dodatkowo po 6–8 tygodniach od zakończenia stosowania PEP.
W przypadku podejrzenia ostrej choroby retrowirusowej należy wykonać HIV RNA.
Do czasu zakończenia obserwacji osoba poszkodowana musi przestrzegać zasad bezpieczeństwa jak zakażona HIV.

Działania niepożądane leków stosowanych w PrEP i PEP

Do najczęstszych działań niepożądanych należą: nudności, biegunka, bóle głowy, zmęczenie, bezsenność, lęk, zwiększenie poziomu kreatyniny, zaburzenia czynności wątroby. Zwykle są one łagodne i ustępują samoistnie.
Wśród rzadkich działań niepożądanych wymienia się reakcje uczuleniowe i ciężkie uszkodzenie wątroby lub nerek (przy współistniejących schorzeniach) [18–24].

Podsumowanie

Zakażenie HIV, mimo ogromnych postępów w diagnostyce i leczeniu, wciąż pozostaje aktualnym problemem współczesnej medycyny i jednym z najważniejszych zagadnień zdrowia publicznego na świecie. Pomimo uproszczenia schematów leczenia antyretrowirusowego, bezpłatnych terapii i dostępu do bezpłatnego testowania w kierunku HIV, wciąż problemem jest niska świadomość społeczna, brak edukacji i lęk przed stygmatyzacją. Strategia 95-95-95 mająca na celu zakończenie epidemii HIV jako zagrożenia zdrowia publicznego, wprowadzona przez UNAIDS (The Joint United Nations Programme on HIV and AIDS) – agendę ONZ ds. HIV/AIDS, z wyżej wymienionych powodów może się nie udać. Strategia ta zakłada, żeby do 2030 r. 95% osób żyjących z HIV znało swój status, czyli wykonało badania i wiedziało o zakażeniu, żeby 95% z tych osób było objętych leczeniem antyretrowirusowym i żeby 95% z osób leczonych miało niewykrywalną wiremię HIV RNA, czyli nie przenosiło wirusa na innych, w myśl zasady U = U (undetectable = untransmittable). Dlatego tak ważna jest edukacja w zakresie możliwych dróg zakażenia HIV, zasad testowania oraz możliwości profilaktyki przedekspozycyjnej i poekspozycyjnej [1, 25–27].

Piśmiennictwo