Stanowisko ekspertów w sprawie stosowania preparatu złożonego zawierającego diosmektyt i elektrolity w leczeniu biegunek ostrych i przewlekłych u dorosłych i dzieci

Wprowadzenie

Biegunki – zarówno ostre, jak i przewlekłe – stanowią jedną z najczęstszych przyczyn porad w gabinecie lekarskim. Według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) co roku na świecie notuje się 2 mld epizodów ostrej biegunki. Nawet w krajach uprzemysłowionych pozostają one ważną przyczyną chorobowości i kosztów [1]. Pacjenci z tym problemem trafiają na konsultacje do lekarzy rodzinnych, pediatrów, internistów i gastroenterologów, zależnie od wieku i nasilenia dolegliwości. Najczęściej biegunka ma łagodny przebieg i samoograniczający się charakter, jednak może powodować także ciężkie powikłania, takie jak odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe. Z tego powodu wciąż prowadzone są aktywne poszukiwania preparatów, które pozwoliłyby skrócić czas trwania biegunki oraz zapobiec jej poważnym powikłaniom.

Biegunka u dorosłych

Biegunką nazywamy stolce o luźnej konsystencji (płynne i półpłynne – typ 6 i 7 według bristolskiej skali uformowania stolca) albo o większej częstotliwości > 3/dobę lub objętości > 200 ml/dobę.
W zależności od czasu trwania biegunki dzielimy na:
• ostre – < 14 dni, najczęściej zakaźne, samoograniczające się, bez następstw dla organizmu, zazwyczaj wystarczające jest leczenie objawowe,
• przetrwałe – 14–30 dni,
• przewlekłe – > 30 dni, mogą prowadzić do poważnych zaburzeń stanu odżywienia.
Etiologia biegunek jest dwojaka: upośledzenie wchłaniania lub zwiększenie wydzielania elektrolitów i wody w jelitach (biegunka sekrecyjna) w wyniku pobudzenia mechanizmów transportowych w nabłonku lub włókien jelitowego układu nerwowego przez toksyny, mediatory reakcji zapalnej albo enterohormony.
Wyróżniamy trzy główne mechanizmy powstawania biegunek: osmotyczny, zapalny oraz wydzielniczy. Różne mechanizmy mogą współistnieć u jednego pacjenta.
Biegunki ostre mają najczęściej tło infekcyjne, ale także poantybiotykowe i polekowe. Krótką charakterystykę biegunek ostrych u osób dorosłych przedstawiono w tabeli 1.
Biegunka przewlekła rzadko ma charakter infekcyjny (wyjątek stanowią pacjenci z niedoborami odporności). Szacuje się, że ponad 90% przypadków to choroby zapalne jelit, uchyłki i rak jelita grubego.
Przyczyny biegunki u dorosłych mogą być różne w zależności od wieku. W populacji osób młodszych najczęściej są to zaburzenia czynnościowe jelit, w tym postać biegunkowa zespołu jelita drażliwego (irritable bowel syndrome with diarrhea – IBS-D), choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), celiakia, zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO)/przerost mikroorganizmów produkujących metan w jelicie (intestinal methanogen overgrowth – IMO), problemy metaboliczne (choroby tarczycy, insulinooporność) czy nietolerancja laktozy. W populacji pacjentów w wieku senioralnym w pierwszym rzędzie dążymy do wykluczenia zmiany rozrostowej, w dalszej kolejności przyczynami mogą być zapalenie uchyłków jelita grubego, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, zaburzenia metaboliczne, otyłość, mikroskopowe zapalenie jelit, infekcja Clostridioides difficile, nietolerancja laktozy i celiakia.
Odrębnym zagadnieniem jest biegunka u pacjenta z wielochorobowością, gdzie ustalenie przyczyny bywa trudne, zwłaszcza że często mamy do czynienia z nakładaniem się objawów innych schorzeń. Ponadto obciążenie pacjenta schorzeniami przewlekłymi (choroby układu sercowo-naczyniowego, nerek, neurologiczne, przewlekłe zapalenie trzustki i jej niewydolność enzymatyczna) oraz przyjmowane leki, ich potencjalne interakcje i działania niepożądane mogą stanowić przyczynę biegunek.
Warto również wspomnieć o biegunkach po radioterapii i chemioterapii, które są efektem (także odległym) stosowanego leczenia onkologicznego. Biegunka po radioterapii powstaje na skutek bezpośredniego uszkodzenia jelit przez promieniowanie w wyniku destrukcyjnego działania wolnych rodników. Biegunka po chemioterapii jest najczęściej wynikiem bezpośredniego uszkodzenia komórek nabłonka jelitowego. Na skutek toksycznego działania metabolitów dochodzi do zaburzeń reabsorpcji płynów w jelitach, co m.in. prowokuje biegunkę. Inną przyczyną może być działanie uboczne niektórych leków cytostatycznych (5-fluorouracyl, kapecytabina, antracykliny, metotreksat) [2, 3].
Leczenie biegunki u osób dorosłych w miarę możliwości powinno być przyczynowe, jednak niezależnie od przyczyny i mechanizmu bardzo istotne jest utrzymanie prawidłowego stanu nawodnienia pacjenta poprzez odpowiednie nawadnianie i podaż elektrolitów. Do nawadniania w czasie biegunki zalecany jest doustny płyn nawadniający (DPN) o właściwym składzie (proporcji sodu i glukozy). Pomocne może być także stosowanie środków, które pozwalają skrócić czas trwania biegunki i zmniejszyć ilość wydalanego stolca, np. diosmektytu, racekadotrylu.

Biegunka podróżnych

Biegunkę podróżnych definiujemy jako występowanie co najmniej 3 luźnych stolców na dobę, którym towarzyszy co najmniej jeden objaw chorobowy, taki jak: ból brzucha, nudności, wymioty, parcie na stolec, gorączka. Inna definicja, zaproponowana przez WHO dla dzieci poniżej 5. roku życia, określa biegunkę podróżnych jako 3 lub więcej luźnych stolców w ciągu doby lub częstszy niż zwykle pasaż jelitowy u danego pacjenta. Biegunka podróżnych stanowi jeden z najczęstszych problemów zdrowotnych ludzi podróżujących, zwłaszcza do krajów rozwijających się. Najwyższą zachorowalność obserwuje się w Azji Południowej, Afryce oraz Ameryce Południowej i Ameryce Środkowej. Czynnik etiologiczny powodujący biegunkę podróżnych uzależniony jest głównie od regionu. Najczęściej przyczyną są bakterie, wśród których dominuje Escherichia coli.
Podstawę leczenia stanowi prawidłowe nawodnienie. Szczególnie zalecane są preparaty glukozowo-elektrolitowe. Rehydratacja powinna być prowadzona drogą doustną z użyciem DPN. Pomocne może być także stosowanie środków pozwalających skrócić czas trwania biegunki, np. diosmektytu, który ze względu na swoją budowę i dużą lepkość wykazuje właściwości adsorpcyjne i powlekające błonę śluzową jelit [4, 5]. Przyjmowanie środków zapierających może się przyczynić do przedłużenia czasu trwania biegunki z uwagi na zahamowanie oczyszczania przewodu pokarmowego, w związku z czym nie powinny być one rutynowo stosowane. Z uwagi na etiologię biegunki podróżnych, w której dominują czynniki bakteryjne, zasadne może być zastosowanie antybiotykoterapii (fluorochinolony, makrolidy, rifaksymina, metronidazol).

Biegunka u dzieci

Najczęściej biegunkę u dzieci definiuje się jako zmianę konsystencji stolca na płynną lub półpłynną i/lub zwiększenie częstości wypróżnień (najczęściej ≥ 3 stolców na dobę). Niektórzy uważają, że bardziej miarodajnym markerem biegunki jest zmiana konsystencji stolców na luźną w stosunku do typowej dla danego dziecka. Częste oddawanie uformowanego stolca nie spełnia kryteriów biegunki [6]. Definicje biegunki ostrej i przewlekłej są tożsame z definicjami przyjętymi dla dorosłych.
Najczęstszymi czynnikami ostrej biegunki u dzieci są wirusy, a wśród nich rotawirus i norowirus. W krajach z wysokim odsetkiem dzieci szczepionych przeciwko zakażeniom rotawirusowym częstszą przyczyną ostrej biegunki mogą być norowirusy. Najczęstsze przyczyny ostrej biegunki u dzieci przedstawiono w tabeli 2.
Biegunka rotawirusowa spowodowana jest m.in. działaniem białka NSP-4 oraz uszkodzeniem enterocytów i spadkiem stężenia laktazy, co prowadzi do biegunki osmotycznej [9].
Przyczyny biegunki przewlekłej u dzieci podsumowano w tabeli 3.

Zasady leczenia ostrej biegunki u dzieci

Większość dzieci może być leczona ambulatoryjnie. Leczenia szpitalnego wymagają dzieci: we wstrząsie, z odwodnieniem ciężkim (ubytek masy ciała > 9%), zaburzeniami neurologicznymi, uporczywymi wymiotami, podejrzeniem schorzenia chirurgicznego jako przyczyny biegunki, w przypadku niepowodzenia leczenia ambulatoryjnego oraz ze wskazań socjalnych. Podstawowe zasady leczenia biegunki ostrej podsumowano w tabeli 4.
Postępowanie w przypadku biegunki przewlekłej u dzieci obejmuje szybką i dokładną diagnostykę oraz leczenie zgodnie z rozpoznaną przyczyną. Podstawą leczenia przed ustaleniem rozpoznania i włączeniem postępowania właściwego dla danej choroby jest – podobnie jak w biegunce ostrej – leczenie objawowe polegające na wyrównaniu zaburzeń wodno-elektrolitowych i równowagi kwasowo-zasadowej, modyfikacja diety i leczenie żywieniowe. Jako leczenie uzupełniające pomocna może być farmakoterapia z zastosowaniem probiotyków, diosmektytu czy cholestyraminy [8, 10].

Nawadnianie doustne jako podstawa leczenia biegunki

Najczęstszymi i najgroźniejszymi skutkami biegunki, zwłaszcza ostrej, są odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe (hipernatremia, hiponatremia, hipokaliemia) i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (najczęściej kwasica metaboliczna).
Dobowa ilość wody przyjmowanej i wydzielanej w przewodzie pokarmowym (w żołądku, trzustce, żółci, jelicie cienkim) sięga u dorosłego człowieka 7–10 l, z czego blisko 93% dzięki niezwykle sprawnym mechanizmom ulega wchłonięciu w jelicie cienkim. Do jelita grubego dociera ok. 600 ml z czego w postaci stolca pozostaje ok. 100 ml. Wskazuje to, jak szybko i łatwo czynniki zaburzające ten intensywny proces wchłaniania, a zwłaszcza wzmożona sekrecja, mogą stać się przyczyną biegunki [11, 12].
W przebiegu biegunki dochodzi do zaburzenia równowagi między przyjmowaniem i wydzielaniem a wchłanianiem wody na korzyść wydalania. Może to prowadzić do odwodnienia. Odwodnienie w zależności od stopnia nasilenia dzielimy na lekkie, umiarkowane lub ciężkie. Najcięższym stopniem jest wstrząs hipowolemiczny, wymagający natychmiastowego rozpoznania i intensywnego leczenia. Podział i objawy odwodnienia przedstawiono w tabeli 5.
Główną rolę w leczeniu ostrej biegunki według powszechnie obowiązujących zaleceń odgrywa skuteczne nawadnianie, gdyż większość ostrych nieżytów żołądkowo-jelitowych ma tendencję do samoograniczania się (samoleczenia).
Współcześnie, dzięki epokowemu odkryciu mechanizmu wymuszonego wchłaniania wody na skutek sprzężonego z glukozą wchłaniania sodu, podstawową rolę w nawadnianiu odgrywają DPN o odpowiedniej zawartości i proporcji glukozy, chlorku sodu, potasu i cytrynianów lub dwuwęglanów. Taka kompozycja pozwala skompensować straty towarzyszące nawet najintensywniejszej z biegunek sekrecyjnych, powodowanej przez przecinkowiec cholery.
Model działania DPN wykorzystuje kotransport sodu i glukozy realizowany w enterocytach kosmkowych przez transporter SGLT-1 (sodium/glucose cotransporter 1). Trzeba podkreślić, że jego działanie nie ulega istotnemu zaburzeniu w trakcie biegunki niezależnie od jej mechanizmu [14].
Wysokoosmolarny i wysokosodowy DPN opracowany przez WHO w 1975 r. sprawdza się głównie w przypadkach podejrzenia cholery (ze względu na masywne straty sodu, które muszą zostać skompensowane), natomiast w biegunce rotawirusowej oraz wywołanej np. przez enterotoksyczne E. coli itp. właściwszy jest płyn WHO z 2002 r. czy też płyn zalecany przez European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), czyli o obniżonej osmolarności i o niższym stężeniu sodu [15]. Skład różnych płynów stosowanych w nawadnianiu doustnym przedstawia tabela 6.
Nawadnianie płynami innymi niż DPN, o nieprawidłowym składzie, hipo- lub hiperosmolarnymi (czysta woda, soki owocowe, coca-cola, herbata, rosół z kury itp.) może prowadzić do nasilenia biegunki (w mechanizmie osmotycznym) lub znacznych zaburzeń jonowych zmierzających w kierunku hipo- lub hipernatremii. Woda nie nadaje się do nawadniania z powodu słabej wydajności tego procesu i z uwagi na niebezpieczeństwo wywołania nawet ciężkiej hiponatremii [16].

Zastosowanie preparatu zawierającego diosmektyt i elektrolity w leczeniu biegunki

Diosmektyt (smektyn dioktanościenny) jest naturalną glinką, która nie podlega wchłanianiu jelitowemu i działa przeciwbiegunkowo w kilku mechanizmach. W badaniach in vitro efektywnie wiązał toksyny i patogeny, na co wskazywał spadek liczby zainfekowanych komórek w hodowli ludzkich enterocytów. Ponadto badania eksperymentalne wykazały, że diosmektyt swoiście hamuje replikację rotawirusów i ekspresję białka NSP-4, co przyczynia się do niwelowania uszkodzeń w zaatakowanych przez wirusy komórkach i uzasadnia jego stosowanie w biegunkach wirusowych. Dodatkowo diosmektyt wpływa na zmniejszenie sekrecji jonów chlorkowych przez enterocyty, co również tłumaczy jego działanie przeciwbiegunkowe [4, 5].
Ze względu na swoją budowę i dużą lepkość diosmektyt wykazuje właściwości adsorpcyjne i powlekające błonę śluzową jelit. Zapobiega niszczeniu śluzu pokrywającego nabłonek jelitowy poprzez zwiększanie ekspresji MUC2 – głównej mucyny wydzielniczej. Ponadto reguluje wydzielanie cytokin, dzięki czemu wykazuje właściwości przeciwzapalne oraz wspomaga prawidłowe funkcjonowanie bariery jelitowej. Jest to istotne szczególnie w przypadku biegunek zapalnych oraz towarzyszących chemioterapii i radioterapii. Preparat zawierający diosmektyt i elektrolity może być stosowany także w profilaktyce biegunki spowodowanej chemioterapią lub radioterapią [4, 5].
W przypadku przewlekłego stosowania diosmektyt nie wykazuje negatywnego wpływu na mikrobiotę jelitową. Potwierdzono to w badaniu oceniającym wpływ 5-tygodniowego podawania diosmektytu (9 g/dobę) na mikrobiotę jelitową 35 dorosłych osób z przewlekłą biegunką czynnościową, z wykorzystaniem sekwencjonowania całego metagenomu metodą shotgun o wysokiej rozdzielczości [17]. Może to mieć znaczenie zwłaszcza w przypadku biegunek przewlekłych, gdzie zachodzi potrzeba dłuższego leczenia.
Skuteczność diosmektytu u dzieci z ostrą biegunką oceniano m.in. w randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez Włoskie Towarzystwo Pediatryczne Gastroenterologii i Hepatologii we współpracy z pediatrami podstawowej opieki zdrowotnej. Grupę badaną stanowiło 804 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 5 lat z ostrą biegunką o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, zgłaszających się do gabinetów pediatrycznych. Dzieci przydzielono losowo do grupy leczonej (doustny płyn nawadniający ze smektynem) lub kontrolnej (DPN). Wyniki wykazały, że dodanie smektynu do DPN wiązało się z istotnym skróceniem czasu trwania biegunki, zmniejszeniem częstotliwości defekacji i poprawą konsystencji stolca. Nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych terapii. Biegunka trwała dłużej niż 7 dni jedynie u 10% dzieci leczonych i aż u 18% dzieci z grupy kontrolnej (p < 0,01). Zastosowanie DPN w połączeniu ze smektynem podczas biegunki okazało się efektywniejsze niż zastosowanie samego DPN i wpłynęło na skrócenie czasu trwania biegunki [18].
W podwójnie zaślepionym badaniu Duponta i wsp. oceniano skuteczność diosmektytu w redukcji częstości oddawania stolców u dzieci w wieku 1–36 miesięcy (300 dzieci z Peru i 302 z Malezji). Kryteriami włączenia były: 3 lub więcej wodnistych stolców dziennie przez okres krótszy niż 72 godziny i stosunek masy ciała do wysokości ciała wynoszący 0,8 lub więcej. Dzieci z Peru i Malezji nie różniły się pod względem wieku i masy ciała. Etiologię rotawirusową potwierdzono u 22% dzieci peruwiańskich i 12% malezyjskich. Kryteriami wykluczenia były konieczność dożylnego nawodnienia, krew w stolcu, gorączka powyżej 39°C, aktualne leczenie lekami przeciwbiegunkowymi lub antybiotykami. Pacjentów przydzielono losowo do grup, którym podawano diosmektyt lub placebo oprócz DPN o składzie zgodnym z zaleceniami WHO. Dawka diosmektytu wynosiła 6 g/dobę (dzieci w wieku 1–12 miesięcy) lub 12 g/dobę (dzieci w wieku 13–36 miesięcy), podawana przez co najmniej 3 dni, a następnie połowa dawki do całkowitego wyzdrowienia. U dzieci, u których zastosowano diosmektyt, zaobserwowano zmniejszenie ilości oddawanego stolca istotnie większe aniżeli u dzieci, którym go nie podawano (94,5 ±74,4 g/kg vs 104,1 ±94,2 g/kg, p = 0,002). Również czas trwania biegunki był istotnie krótszy w grupie dzieci stosujących diosmektyt aniżeli w grupie placebo (mediana 25,1 godz., 95% CI: 20,50–29,00 godz. vs 32,6 godz. 95% CI: 27,5–39,3 godz., p < 0,001). Lek był dobrze tolerowany. Badanie wykazało, że diosmektyt dodany do DPN zmniejsza ilość wydalanego stolca i skraca czas trwania biegunki u dzieci z ostrą wodnistą biegunką [19].
Dane pochodzące z metaanalizy 6 badań z randomizacją (1076 dzieci do 18. roku życia z ostrym zapaleniem żołądka i jelit leczonych w szpitalach lub ambulatoryjnie) wykazały, że smektyn dioktanościenny istotnie skraca czas trwania biegunki w porównaniu z placebo – średnio o 22,7 godz. (połączona średnia ważona różnicy –22,7 godz., 95% CI: –24,8 do –20,6). Szansa na wyleczenie w 3. dniu interwencji była istotnie wyższa w grupie pacjentów stosujących smektyn w porównaniu z grupą kontrolną (RR = 1,64, 95% CI: 1,36–1,98, liczba potrzebna do leczenia – NNTT = 4, 95% CI: 3–5). Działania niepożądane były podobne w obu grupach [20].
Powyższe dane wskazują, że stosowanie diosmektytu w połączeniu z DPN u dzieci z ostrą biegunką jest opcją skuteczną i dobrze tolerowaną.
Na rynku polskim dostępny jest preparat zawierający diosmektyt i elektrolity o składzie i osmolarności zgodnymi z zaleceniami ESPGHAN, a przez to odpowiedni do prawidłowego nawadniania doustnego. Zawarty w nim diosmektyt zmniejsza ilość wydalanego stolca, czas trwania biegunki, częstotliwość oddawania stolca, czas do poprawy konsystencji stolca i częstość występowania przypadków przedłużającej się biegunki (> 7 dni). Ze względu na brak wchłaniania ogólnoustrojowego diosmektyt jest dobrze tolerowany nawet przez dzieci. Diosmektyt podawany jako dodatek do DPN nie ma negatywnego wpływu na jego wchłanianie lub skuteczność [21]. Ze względu na wielowarstwową strukturę diosmektyt wchodzi w interakcje z innymi lekami, modyfikując ich wchłanianie, dlatego ewentualne środki przeciwbakteryjne muszą być podawane co najmniej 60–90 minut przed lub po jego przyjęciu [21, 22]. Połączenie diosmektytu i elektrolitów pozwala szybko przywrócić równowagę wodno-elektrolitową, zmniejsza ryzyko odwodnienia i skraca czas trwania biegunki.
Połączenie diosmektytu i elektrolitów w jednym preparacie wydaje się opcją terapeutyczną, którą warto rozważyć w leczeniu chorób biegunkowych u dzieci i dorosłych. Podanie jednego złożonego produktu zamiast dwóch może dodatkowo poprawić compliance, zwłaszcza w grupie pacjentów pediatrycznych.

Podsumowanie

Biegunki dotykają osób w każdym wieku. Większość ostrych biegunek jest wywołana przez wirusy i ma charakter samoograniczający. Biegunki przewlekłe mają różnorodną etiologię i wymagają zwykle wnikliwej diagnostyki. W postępowaniu terapeutycznym istotne jest doustne nawadnianie płynami o odpowiedniej osmolarności i składzie elektrolitowym. W leczeniu uzupełniającym przydatne może być stosowanie diosmektytu lub diosmektytu z elektrolitami.

Piśmiennictwo