The effect of drugs used in allergic rhinitis on the central nervous system

Wprowadzenie

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) to zależne od immunoglobuliny E zapalenie błony śluzowej nosa, które powstaje w wyniku ekspozycji na alergen. Alergiczny nieżyt nosa jest przewlekłym schorzeniem, które według Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) dotyka ok. 40% populacji świata, w tym 23–30% populacji europejskiej. Według polskich badań epidemiologicznych „Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce” (ECAP) w Polsce na ANN choruje prawie 9 milionów mieszkańców [1, 2]. Rozprzestrzenione komórki T typu 2 (Th2) po aktywacji powodują typowe objawy alergii: swędzenie, przekrwienie błony śluzowej nosa, kichanie, wodnisty wyciek z nosa. Symptomy te przekładają się także na obniżenie jakości życia, co wpływa na sen, aktywność społeczną i funkcje psychomotoryczne [3]. Leczenie ANN opiera się na usuwaniu lub unikaniu alergenów, immunoterapii, farmakoterapii oraz interwencji chirurgicznej. W leczeniu farmaceutycznym stosuje się głównie leki przeciwhistaminowe, a także antagonistów receptorów leukotrienowego, środki zwężające naczynia krwionośne oraz donosowe glikokortykosteroidy o działaniu miejscowym [4].

Klasyfikacja alergicznego nieżytu nosa i diagnostyka

Alergiczny nieżyt nosa klasyfikowany jest głównie jako wieloletni, objawiający się przez cały rok, lub sezonowy, występujący w określonym sezonie. Nie wszyscy chorzy wpasowują się do tego schematu, ponieważ niektóre alergeny, w tym pyłki, mogą być wieloletnie w cieplejszym klimacie, a sezonowe w chłodniejszych klimatach. Ze względu na tę rozbieżność ANN jest klasyfikowany na podstawie czasu trwania objawów (okresowy lub przewlekły) i ich ciężkości (łagodny, umiarkowany, ciężki) (ryc. 1) [5]. Początkowy etap procesu diagnostycznego stanowi zapoznanie się z historią kliniczną pacjenta oraz badanie lekarskie. Diagnoza opiera się na pobraniu rozmazu z nosa, gdzie wydzielina jest badana pod mikroskopem, a także na wykonaniu testów alergicznych na skórze, które pozwalają na wykrycie obecności przeciwciał przeciwko konkretnemu alergenowi. Na potwierdzenie wystąpienia ANN wykonuje się również badanie zatok za pomocą tomografii komputerowej [6].

Mediatory reakcji zapalnej w alergicznym nieżycie nosa a ośrodkowy układ nerwowy

W reakcjach alergicznych w nosie pośredniczą odpowiedzi antygen-przeciwciało, gdy alergeny oddziałują ze specyficznymi cząsteczkami immunoglobuliny E (IgE) związanymi z nosowymi komórkami tucznymi i bazofilami. U alergików liczba tych komórek i ich reaktywność są zwiększone. Podczas inhalacji alergeny unoszące się w powietrzu dostają się do nosa i są przetwarzane przez limfocyty, które wytwarzają IgE swoiste dla antygenu, tym samym uwrażliwiając gospodarzy na te czynniki. Po ponownej ekspozycji IgE związana z komórkami tucznymi wchodzi w interakcje z alergenem, wyzwalając uwalnianie mediatorów stanu zapalnego w nadmiernych ilościach, co powoduje różne zmiany patologiczne i nasilenie objawów ANN [7] (tab. 1). Po ekspozycji na alergen obserwuje się reakcje natychmiastowe i późne. Natychmiastowa reakcja zachodzi w ciągu kilku sekund do kilku minut, co powoduje szybkie uwolnienie wstępnie uformowanych mediatorów i nowo wytworzonych mediatorów z kaskady kwasu arachidonowego, gdy błona komórek tucznych jest zaburzona. Te mediatory natychmiastowej nadwrażliwości obejmują histaminę, niektóre leukotrieny, prostaglandynę D2, tryptazę i kininy [8]. Ponadto stwierdzono, że komórka tuczna jest źródłem kilku cytokin, które prawdopodobnie są związane z przewlekłością zapalenia błony śluzowej, która charakteryzuje alergiczny nieżyt nosa. Stymulacja nerwów czuciowych powoduje swędzenie, a kichanie następuje poprzez stymulację odruchową odprowadzających szlaków błędnych. Substancja neuropeptydowa P i związany z genem kalcytoniny peptyd z nieadrenergicznych, niechocholinergicznych nerwów wpływają bezpośrednio na obrzęk naczyniowy i poprzez modulację napięcia współczulnego [9]. Histamina powoduje nieżyt nosa, swędzenie, kichanie i niedrożność, przy czym niedrożność jest tylko częściowo blokowana przez czynniki blokujące H1 lub H2 [10]. Niedrożność nosa jest również powodowana przez kininy, prostaglandynę D2 i leukotrieny C4/D4. Kininy, gdy są podawane bezpośrednio, powodują raczej ból niż swędzenie. Te mediatory zapalne przyczyniają się również do rozszerzenia naczyń krwionośnych, zwiększonej przepuszczalności naczyń i wytwarzania zwiększonych wydzielin nosowych [11]. Niektóre cytokiny biorące udział w patofizjologii alergicznego nieżytu nosa, takie jak IL-1β i TNF, indukują neurotoksyczność poprzez podwyższone wytwarzanie glutaminianu, co powoduje śmierć komórek neuronalnych oraz tak zwaną ekscytotoksyczność [12]. Poza mózgiem IL-1β jest wielofunkcyjnym regulatorem odpowiedzi zapalnej. Wśród niezliczonych działań IL-1β steruje wydzielaniem białek ostrej fazy z wątroby, rekrutuje neutrofile, stymuluje proliferację i różnicowanie komórek B i T oraz stymuluje uwalnianie hormonów z osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. IL-1β jest w stanie wywołać wszystkie klasyczne objawy ostrego obwodowego zapalenia, gdy poziomy w krążeniu wzrosną do zaledwie 10 ng/kg [13]. Podwyższenie poziomu IL-1β w mózgu powinno być wiarygodnym biomarkerem dla zapalenia neurologicznego [14]. Pomiary IL-1β wraz z kilkoma innymi prozapalnymi cytokinami kluczowymi w przebiegu nieżytu nosa, takimi jak czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α), IL-6 i IL-12, cytowano jako dowód patologicznego zapalenia neurologicznego w spektrum zaburzeń, w tym autyzmu, schizofrenii, choroby Alzheimera (AD) oraz depresji [15–18].

Leki stosowane w przebiegu alergicznego nieżytu nosa

Obecnie stosuje się wiele leków do leczenia ANN, do których zalicza się: leki przeciwhistaminowe, antagonistów receptora leukotrienowego, doustne i donosowe glikokortykosteroidy (tab. 2) [19]. Leki przeciwhistaminowe, które blokują receptor H typu 1 (H1-blokery), są najskuteczniejsze u pacjentów z objawami histaminozależnymi wraz ze współtowarzyszącymi objawami ze strony oczu [4]. Pierwsze na rynek zostały wprowadzone leki przeciwhistaminowe I generacji. Mają one działanie depresyjne, uspokające, a nawet otępiające. Są one nieselektywne, ponieważ blokują zarówno receptor H1, jak również, po przejściu przez barierę krew–mózg, receptory serotoninergiczne, cholinergiczne, adrenergiczne i dopaminergiczne. Do leków przeciwhistaminowych I generacji zalicza się m.in. klemastynę, mepiraminę. Leki przeciwhistaminowe II generacji wykazują powinowactwo tylko do receptora H1. Charakteryzują się dłuższym okresem półtrwania, a także mają mniejszą zdolność do przechodzenia przez barierę krew–mózg. Do leków przeciwhistaminowych II generacji należą m.in. cetyryzyna, azelastyna [4, 20].

Przenikanie leków na alergiczny nieżyt nosa przez barierę krew–mózg (BBB)

Goldman udowodnił, że barwnik wstrzyknięty do krwiobiegu szczura zabarwił całe ciało, z wyjątkiem mózgu i rdzenia kręgowego [21]. Dzieje się tak, ponieważ większość narządów organizmu jest perfundowana przez naczynia włosowate wyściełane komórkami śródbłonka. Komórki te zbudowane są z porów, które pozwalają na szybki przepływ małych molekuł do płynu śródmiąższowego organów z układu krążenia. W śródbłonku naczyń mózgu i rdzeniu kręgowym brakuje tych porów, ponieważ komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu są uszczelnione przez ciągłe ścisłe połączenia, powstałe w wyniku interakcji kilku białek transbłonowych, które wystają i uszczelniają ścieżkę wewnątrzkomórkową. Tak więc BBB znacznie utrudnia wejście z krwi do mózgu praktycznie wszystkich cząsteczek, z wyjątkiem tych, które są małe i liofilowe, lub tych, które dostają się do mózgu poprzez aktywny mechanizm transportowy, szczególnie z niezbędnymi składnikami odżywczymi, prekursorami i kofaktorami [21]. Leki przeciwhistaminowe I generacji cechują się słabą selektywnością receptorów i mogą nieselektywnie wiązać się m.in. z receptorami muskarynowymi (objawami są suchość błon śluzowych, zaburzenia oddawania moczu), serotyninowymi (objawem jest zwiększony apetyt), α-adrenergicznymi (objawami są tachykardia, zawroty głowy), a także z kanałami potasowymi serca. Leki te są lipofilowe i mogą swobodnie przenikać przez BBB, a dzięki przejściu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) blokują fizjologiczne działanie histaminy [22]. Właściwości fizykochemiczne glikokortykosteroidów sugerują, że mogą one szybko przenikać przez błony komórkowe. Założono, że łatwo przenikają do OUN poprzez bierną dyfuzję. Obecnie wiadomo, że glikokortykosteroidy oddziałują z transporterami glukozy w komórkach ludzkich czy transporterem wypływu i glikoproteiną P [23].

Metabolizm leków na alergiczny nieżyt nosa a ośrodkowy układ nerwowy

Większość enzymów metabolizujących leki znajduje się w wątrobie, ale część z nich także w innych tkankach, takich jak mózg [24]. Metabolizm oksydacyjny przez enzymy cytochromu p450 (CYPs) jest podstawową metodą metabolizmu leków. Są to enzymy monooksygenazy obejmujące bardzo zróżnicowaną nadrodzinę hemoprotein. Duża część leków terapeutycznych działających na OUN jest metabolizowana przez CYP, głównie przez członków rodziny CYP2, do aktywnych lub nieaktywnych metabolitów [25]. W badaniu Saruwatari i wsp. zbadali znaczenie genotypu 2D6 cytochromu P450 (CYP) dla działań niepożądanych leków przeciwhistaminowych H1 i poziomu sedacji. Ich wyniki sugerują, że obecność allelu CYP2D6*10 jest czynnikiem ryzyka rozwoju działań niepożądanych indukowanych przez H1-leki przeciwhistaminowe [26]. Okres półtrwania antyhistamin H1 w mózgu może być dłuższy niż w osoczu, dlatego konieczna jest ostrożność. Pomiar wysycenia receptora H1 (H1RO) od 3 do 23 godzin po podaniu uspokajających leków przeciwhistaminowych, difenhydraminy (50 mg) i ketotifenu (1 mg) wykazał, że ich okres półtrwania wynosił odpowiednio ok. 30 i 45 godzin. Okresy półtrwania tych leków w osoczu wynosiły 6 do 8 godzin [27]. Okresy półtrwania w mózgu były ok. 5 razy dłuższe niż w osoczu, co pokazuje, że okresy półtrwania w tkankach i we krwi mogą być różne. Uspokajające leki przeciwhistaminowe wpływają na okołodobowy cykl snu lub czuwania, co opóźnia pojawienie się snu REM podczas snu lub skraca czas snu, natomiast senność i upośledzenie działania obserwuje się następnego dnia jako skutek. Te obserwacje sugerują udział farmakokinetyki mózgu w uspokajającym działaniu tych leków [27].
Metabolizm glikokortykosteroidów jest ważnym elementem leczenia nieżytu nosa. Hormony steroidowe są biologicznie aktywnymi związkami, kontrolującymi wiele procesów fizjologicznych poprzez hormonalne szlaki sygnałowe i przyczyniającymi się do regulacji transkrypcji P450 metabolizujących leki. Każda zmiana aktywności P450 wpływa na szybkość aktywacji lub inaktywacji leków. Narażenie na ksenobiotyki (leki, zanieczyszczenie środowiska) może powodować zmiany w funkcjonowaniu układu hormonalnego zarówno bezpośrednio jako agonistów lub antagonistów hormonów, jak i pośrednio zmieniać tempo metabolizmu hormonów, a także stężenie krążących hormonów. Modulacja ekspresji P450 przez ksenobiotyki może wpływać na dalszy metabolizm nie tylko obcych chemikaliów, lecz także hormonów steroidowych. Zaburzenia metabolizmu hormonów prowadzą do zaburzenia homeostazy organizmu, a także pośrednio do objawów ze strony układu nerwowego, takich jak bezsenność, agresja, depresja lub myśli samobójcze [28, 29]. Stosowanie leków na alergiczny nieżyt nosa a występowanie objawów zaburzeń psychicznych Alergiczny nieżyt nosa nie ogranicza się do objawów nosowych. W badaniu dotyczącym pacjentów z uporczywym alergicznym nieżytem nosa wykazano, że 74% ze 166 pacjentów miały objawy stresu psychologicznego związane z tą chorobą [30]. W innym badaniu stwierdzono, że synteza i wydzielanie cytokin, takich jak interleukina 2 (IL-2), IL-6 i interferon γ (IFN-γ), jest indukowany przez stres psychiczny [31]. Stres psychiczny prowadzi do nierównowagi dwóch grup komórek pomocniczych T: Th1 i Th2. Wzrost Th2 powoduje, że organizm jest bardziej podatny na alergeny, dlatego też rozwój alergicznego nieżytu nosa obejmuje aspekt zarówno biologiczny (alergen), jak i czynniki psychiczne (stres, lęk i depresja). Nian-ShengTzeng i wsp. przeprowadzili badanie kohortowe z udziałem 186 588 pacjentów, z których 46 647 cierpiało na choroby alergiczne, natomiast 139 941 pacjentów dobrano jako grupę kontrolną pod względem płci i wieku. Zauważono, że u 5038 badanych z chorobami alergicznymi (10,8%) wystąpiły zaburzenia psychiczne w porównaniu z 9376 (6,7%) w grupie kontrolnej, ze statystycznie istotną różnicą (p < 0,001) [32]. W badaniu Kima i wsp. wykazali, że nawet po skorygowaniu o współistniejące choroby alergiczne czynniki, takie jak stres, depresyjny nastrój, myśli samobójcze oraz inne powody konsultacji psychologicznych, były skorelowane z ANN [33].
Coraz częściej stosowane ze względu na zwiększoną dostępność w Polsce w leczeniu chorób alergicznych są glikokortykosteroidy. W 2019 r. lek, którego substancją czynną jest glikokortykosteroid donosowy – mometazon, został wprowadzony do aptek przez dwie firmy. Niestety nadużywanie tego rodzaju leków wiąże się z efektami ubocznymi, także tymi dotyczącymi OUN. Etiologia i patogeneza tych efektów dla mózgu są słabo poznane. Neuropsychiatryczne działania niepożądane glikokortykosteroidów są złożone, nieprzewidywalne i obejmują większość kategorii psychopatologii [34]. Efekty te są spowodowane szeroką ekspresją receptora glukokortykosteroidowego w mózgu, a ich długotrwała modulacja może prowadzić do zmian funkcjonalnych i anatomicznych, które mogą być odpowiedzialne za obserwowane skutki uboczne [35]. Występowanie i początek takich objawów są dość zmienne w zależności od różnych czynników i rodzajów badania. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: mania, depresja, stany psychotyczne lub mieszane, zaburzenia deficytu poznawczego i niewielkie zaburzenia psychiczne (drażliwość, bezsenność, lęk, labilny nastrój). U dzieci natomiast skutki te często objawiają się jako zmiany w zachowaniu [36, 37]. Dodatkowo nadmierne używanie glikokortykosteroidów wiąże się ze zmniejszeniem objętości i upośledzeniem funkcji hipokampa, a także problemami z pamięcią oraz uczeniem się [38].
Leki przeciwhistaminowe H1 powodują psychologiczne skutki uboczne, w tym halucynacje, niepokój, psychozy i stupor katatoniczny; jednak ich najbardziej rozpowszechnioną i poważną wadą jest sedacja [39]. Leki przeciwhistaminowe mogą powodować senność nawet u 25% dorosłych, szczególnie przy wysokich stężeniach w surowicy [40]. Bezpieczniejsze ze względu na wysoko ograniczony transport przez barierę krew-mózg są leki przeciwhistaminowe II generacji [41]. Wśród leków II generacji stosowanych w leczeniu nieżytu nosa są bilastyna, feksofenadyna, cetyryzyna, lewocetyryzyna, loratadyna, desloratadyna i ebastyna. Loratadyna i desloratadyna, należące do typu grupy aminowej, wykazują aktywność antycholinergiczną, podczas gdy bilastyna, feksofenadyna, cetyryzyna, lewocetyryzyna i ebastyna należące do typu grupy karboksylowej, cechują się wysoką swoistością w stosunku do aktywności antagonistycznej wobec receptora H1. Na podstawie zajętości receptora H1 w mózgu, który jest wskaźnikiem właściwości uspokajających, feksofenadynę i bilastynę należące do grupy nieuspokajającej można wyróżnić jako „leki przeciwhistaminowe niepenetrujące”. Ponadto leki przeciwhistaminowe niepenetrujące mózgu nie mają właściwości uspokajających nawet w przypadku zastosowania dwukrotności zwykłej dawki, a zatem są uznawane za leki przeciwhistaminowe pierwszego rzutu w ANN [4]. Kolejną grupą leków stosowanych w przypadku nieżytu nosa są środki modyfikujące leukotrieny (LTMA), w tym montelukast, zafirlukast i zileuton, które są zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia astmy i ANN. Zdarzenia neuropsychiatryczne związane ze środkami modyfikującymi leu­kotrieny zostały zaznaczone przy stosowaniu montelukastu [42], chociaż obecnie nie ma konkretnych danych potwierdzających szkodliwy wpływ LTMA na zdrowie psychiczne [43].
Leki znajdujące zastosowanie w leczeniu nieżytu nosa i o odziaływaniu na układ nerwowy to donosowe leki obkurczające błonę śluzową nosa. Najczęściej stosowanym takim środkiem jest pseudoefedryna. Najpowszechniejsze skutki uboczne obejmują: nerwowość, bezsenność, drażliwość, ból głowy i kołatanie serca. Ponadto leki te mogą podnosić ciśnienie krwi, podwyższać ciśnienie śródgałkowe i nasilać niedrożność dróg moczowych [44]. Ponadto jeśli pacjenci będą nadal stosować po odstawieniu leki obkurczające błonę śluzową nosa przez kilka miesięcy, rozwinie się postać nieżytu nosa, która może być trudna do skutecznego leczenia [20].

Podsumowanie

Większa liczba badań na temat działania leków stosowanych w leczeniu ANN wykazała, że leki te mają zdolność wpływania pośrednio lub bezpośrednio na OUN. Najbardziej niebezpieczne dla funkcjonowania ludzkiego mózgu są leki antyhistaminowe pierwszej generacji, chociaż jest to grupa leków już dawno wprowadzona na rynek, a ich funkcja oraz możliwe oddziaływania są bardzo dobrze udokumentowane. Widocznymi skutkami tego typu oddziaływań są objawy zaburzeń ze strony OUN u pacjentów, takie jak senność lub zmiany nastroju. Łatwy dostęp do leków i często ich nadużywanie albo niestosowanie się do zaleceń farmaceuty lub lekarza skutkuje pogorszeniem efektu działania leków przeciwalergicznych. Z kolei ich nadużywanie, szczególnie widoczne na przykładzie leków obkurczających błonę śluzową nosa, takich jak pseudoefedryna, może prowadzić do nasilenia objawów ANN oraz występowania objawów ze strony układu nerwowego. Pomimo znanych licznych działań niepożądanych stosowanie glikokortykosteroidów jest rozpowszechnione ze względu na szerokie spektrum wskazań klinicznych. Psychiatryczne działania niepożądane są niedoszacowane, dlatego nie zawsze jest możliwe określenie dawki skutecznej, a jednocześnie najbezpieczniejszej. Rozwój ANN obejmuje zarówno aspekt biologiczny, jak i psychologiczny. Dotychczasowe leczenie ANN nie jest pozbawione silnego oddziaływania na układ nerwowy, a także ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych i psychotycznych u pacjentów.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.