eISSN: 2450-4459
ISSN: 2450-3517
Lekarz POZ
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
5/2017
vol. 3
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 
Artykuł przeglądowy

Wal sartanem w duży brzuch. Czy leki hipotensyjne mogą wpływać na parametry związane z otyłością?

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Data publikacji online: 2017/11/29
Plik artykułu:
- walsartan.pdf  [0.11 MB]
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Otyłość oznacza zwiększoną ilość tłuszczu w organizmie – u mężczyzn powyżej 25%, a u kobiet powyżej 30% masy ciała.
W praktyce klinicznej otyłość definiowana jest najczęściej na podstawie wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), który odzwierciedla stosunek masy ciała do kwadratu wzrostu w metrach. W tym ujęciu otyłość wyrażona jest BMI przekraczającym 30 kg/m2 [1]. Można jednak nie być otyłym wg BMI, a mieć tzw. otyłość metaboliczną, która generuje wiele zaburzeń i chorób. Toksyczność metaboliczna nie jest skrywana przez naturę, ale uwypuklana i eksponowana w postaci dużego brzucha.
Problem otyłości brzusznej narasta w społeczeństwie i dotyka ludzi w coraz młodszym wieku [2, 3]. Nie jest to tylko defekt kosmetyczny. U większości posiadaczy „dużego brzucha” mamy do czynienia z poważną chorobą. Otyłość brzuszna związana jest bowiem ze stresem oksydacyjnym, hiperinsulinemią i insulinoopornością, z nasiloną glikacją białek, aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron i innymi zaburzeniami hormonalnymi oraz z reakcją zapalną [4]. Uogólniając i odnosząc się do patomechanizmu na poziomie molekularnym, można stwierdzić, że otyłość brzuszna jest ekspozycją katastrofy energetycznej organizmu – jest bowiem związana z patologią ilościowo-jakościową mitochondriów. Mitochondria, które stanowią swoiste narządowo „elektrownie” komórkowe, są mniej liczne i gorzej funkcjonują.
Nie ulega wątpliwości, że otyłość brzuszna jest toksyczna dla większości pacjentów. Toksyczność ta może przyjmować różne obrazy kliniczne. Osobnik fenotypowo otyły brzusznie może mieć manifestację naczyniową (nadciśnienie tętnicze, choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym), dominantę wątrobową (stłuszczeniowa choroba wątroby o niealkoholowym podłożu, co jest zwykle związane z bezdechem sennym), może u niego dominować insulinooporność (zwiększone ryzyko cukrzycy typu 2, cukrzycy ciążowej i zespołu policystycznych jajników) lub też głównym problemem klinicznym może być aterogenna dyslipidemia [5].

Układ renina–angiotensyna–aldosteron w otyłości brzusznej

Układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) stanowi złożony mechanizm hormonalno-enzymatyczny, którego klasyczna kaskada definiowana jest jako aktywacja przez reninę angiotensynogenu do angiotensyny I (Ang I), która pod wpływem enzymu konwertującego przekształcana jest w angiotensynę II (Ang II). Angiotensyna II uważana jest za główny efektor układu RAA. Działa ona głównie przez receptor dla angiotensyny typu 1. Ta prosta, klasyczna kaskada zjawisk w ostatnich latach została uzupełniona o szereg nowych osi, do których zalicza się: przekształcenie przez enzym konwertujący angiotensynę 2 (angiotensin converting enzyme 2 – ACE-2) do angiotensyny (1-7), łączącej się z receptorem Mas; oś prorenina/PRR/ERK1/2 oraz oś angiotensyna IV/receptor dla angiotensyny IV/IRAP. ACE-2 jest enzymem homologicznym do ACE i przekształca zarówno Ang I, jak i Ang II do – odpowiednio – angiotensyny (1-9) i angiotensyny (1-7). Angiotensyna (1-7) w przeciwieństwie do Ang II działa rozszerzająco na naczynia poprzez nasilenie uwalniania tlenku azotu, prostaglandyn i działania bradykininy [6]. Do powstawania angiotensyny (1-7), oprócz mechanizmu konwertazowego, przyczyniają się takie enzymy, jak endopeptydaza i karboksypeptydaza prolilowa oraz neprylizyna.
Działanie ogólnoustrojowe układu RAA jest zjawiskiem endokrynnym. Końcowym efektorem układów tkankowych jest Ang II. Angiotensyna II, stymulując receptor dla angiotensyny typu 1, powoduje skurcz naczyń krwionośnych, zwiększenie reabsorpcji sodu w nerkach, stymuluje sekrecję aldosteronu przez korę nadnerczy, promuje wzrost i proliferację komórek [7, 8].
Układ RAA był początkowo utożsamiany z układem sercowo-naczyniowym. Obecnie nasza wiedza na temat wieloosiowego układu znacznie wzrosła. Oprócz układu ogólnoustrojowego funkcjonują układy lokalne, swoiste narządowo i tkankowo. Tkanka tłuszczowa oprócz funkcji magazynowych pełni także funkcję endokrynną i jest źródłem wielu aktywnych biologicznie molekuł, cytokin i hormonów. Adipocyty produkują m.in. angiotensynogen. Nadmierna produkcja angiotensynogenu jest prowokowana przez dodatni bilans energetyczny. Szlak renina–angiotensyna ma istotne znaczenie w adipogenezie i różnicowaniu preadipocytów. Angiotensyna II sprzyja tworzeniu dużych i dysfunkcyjnych adipocytów charakterystycznych dla insulinooporności i stanu zapalnego. Z kolei blokowanie receptora dla angiotensyny typu 1 sprzyja odnawianiu puli adipocytów będących źródłem „dobrych” adipokin, głównie adipokininy. W otyłości stwierdza się aktywację zarówno ogólnoustrojowego układu renina–angiotensyna, jak i lokalnego – w tkance tłuszczowej. Interakcja Ang II ze szlakiem sygnałowym insuliny wiąże się z indukcją insulinooporności. Chociaż mechanizmy tego zjawiska nie są jednoznaczne, to można nimi tłumaczyć poprawę wrażliwości tkanek na działanie insuliny pod wpływem blokady układu RAA. W takiej sytuacji zwiększona ilość angiotensyny (1-7), działając przez receptor Mas, poprawia wrażliwość na insulinę, zwiększa wychwyt glukozy przez tkanki, poprawia profil lipidowy oraz zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu [9–11]. Ponadto ochrania funkcjonalną masę komórek beta wysp trzustki. To działanie beta-protekcyjne pozwala na utrzymanie lub przywrócenie homeostazy glukozowej w organizmie.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u osób z otyłością brzuszną

Wybierając lek hipotensyjny u pacjenta z otyłością brzuszną, należy uwzględnić aspekt nie tylko czysto mechaniczny, lecz także – a może w szczególności – dobrostan metaboliczny. Skuteczny i bezpieczny lek hipotensyjny u chorego z otyłością brzuszną powinien efektywnie obniżać ciśnienie i przywracać fizjologiczny profil dobowego ciśnienia tętniczego, a także działać protekcyjnie na naczynia, nerki i wątrobę, zwiększać wrażliwość na działanie insuliny oraz leczyć patologię mitochondrialną, wykazywać działanie przeciwzapalne, tonować pobudzenie współczulne (które u tych pacjentów jest wzmożone), sprawnie usuwać następstwa zwiększonej retencji sodu i wody.
Według wytycznych Polskiego Towarzystwa Nad­ciś­nienia Tętniczego u pacjentów z zespołem metabolicznym równorzędnym wyborem są inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i sartany [12]. Sartany mają udowodnione działanie opóźniające rozwój cukrzycy typu 2, które wynika z uwrażliwiania tkanek na działanie insuliny oraz ochrony komórek beta wysp trzustki. Działanie beta-protekcyjne sartanów wynika głównie z hamowania stresu oksydacyjnego [13, 14]. Komórki beta wysp trzustki mają niską sprawność antyoksydacyjną i przy wzmożonej produkcji reaktywnych form tlenu ulegają destrukcji. Wszystkie działania, które zmniejszają stres oksydacyjny, w tym stosowanie sartanów, wpływają korzystnie na funkcjonalną masę komórek beta. W badaniu NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) po 5 latach stwierdzono redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy u osób z zespołem metabolicznym, nieprawidłową tolerancją glukozy i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym o 14% (p < 0,001) [15]. Z kolei w badaniu VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 było o 23% mniejsze w grupie leczonej walsartanem niż amlodypiną (odpowiednio 13,1% vs 16,4%). Korzystne działanie walsartanu u osób otyłych ma związek z redukcją masy ciała, która prowadzi do zmniejszenia insulinooporności [16].
W 12-tygodniowym badaniu porównującym wpływ walsartanu i amlodypiny u otyłych chorych z nadciśnieniem tętniczym na wskaźniki aktywności metabolicznej, m.in. stężenie leptyny, rezystyny, adiponektyny, wykazano, że walsartan w porównaniu z amlodypiną znacząco zwiększył stężenie w surowicy adiponektyny, a zmniejszył rezystyny i leptyny [17, 18]. Jest to następstwo blokowania receptora dla Ang II i w konsekwencji aktywacji szlaku prowadzącego do zwiększenia ilości angiotensyny (1-7).
Większa ilość adiponektyny jest metabolicznie korzystna, gdyż zwiększa wrażliwość na insulinę. Wśród mechanizmów tego działania podkreślana jest pośrednia stymulacja receptorów PPAR-gamma. Adiponektyna aktywuje ponadto kinazę AMP. Metaboliczne korzyści z tej aktywacji to m.in. zwiększony wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe i usprawnienie pracy mitochondriów.
Nadmiar leptyny indukuje leptynooporność, która towarzyszy insulinooporności charakterystycznej dla otyłości brzusznej. Zmniejszenie produkcji leptyny i rezystyny, a zwiększenie adiponektyny u osób otyłych jest zjawiskiem metabolicznie korzystnym.
W 26-tygodniowym badaniu z randomizacją wykazano, że walsartan u normotensyjnych osób z zaburzeniami metabolizmu glukozy poprawiał funkcję komórek beta i wrażliwość tkanek na działanie insuliny ocenianych w testach z klamrą hiperinsulinemiczno-euglikemiczną i klamrą hiperglikemiczną z zastosowaniem stymulacji argininą i następnie wykonanym doustnym testem obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT) [19].
W tym samym badaniu klinicznym wykazano, że walsartan w porównaniu z placebo powodował zmniejszenie wielkości adipocytów w tkance podskórnej brzucha oraz infiltracji komórkami zapalnymi [20].
Receptor dla angiotensyny II odgrywa kluczową rolę w regulacji produkcji i wydzielania adipocytokin. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że walsartan, selektywny bloker receptora typu 1 dla Ang II, reguluje szlaki przemian powiązane z ekspresją czynnika jądrowego kappa B (NF-B). Regulacja ta polega na redukcji ekspresji NF-B1 w dojrzałych adipocytach. Może to tłumaczyć upośledzenie aktywności prozapalnej adipocytów [21].
Proces zapalny i związane z nim nasilona glikacja białek oraz stres oksydacyjny odgrywają kluczową rolę w patomechanizmie przewlekłych powikłań cukrzycy. W 12-miesięcznym badaniu oceniającym wpływ walsartanu na proces glikacji i stres oksydacyjny u chorych na cukrzycę typu 2 i z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono obniżenie stężenia w surowicy końcowych produktów glikacji białek oraz wybranych wykładników stresu oksydacyjnego [22].
Te dane powinny być uwzględniane w doborze terapii hipotensyjnej i stanowią argument za zastosowaniem selektywnej blokady receptora dla Ang II u otyłych chorych, szczególnie z zaburzeniami metabolizmu glukozy definiowanymi jako stan przedcukrzycowy.
Takie działanie leczy szereg patologii – od destrukcji energetycznej poprzez zapalenie i insulinooporność po nadmierną aktywację układu sympatycznego.
Problemem klinicznym często występującym u osób otyłych z nadciśnieniem tętniczym jest bezdech senny. U 70% tych pacjentów stwierdza się brak fizjologicznego nocnego spadku ciśnienia (tzw. non-dipper). Zastosowanie walsartanu odwraca tę patologię [23].

Podsumowanie

Postęp wiedzy na temat funkcji układu renina–angiotensyna zarówno w wymiarze ogólnoustrojowym, jak i lokalnym pozwala na wyjaśnienie wyników badań klinicznych wskazujących na przeciwcukrzycowe działanie walsartanu. Sartany blokują receptor dla angiotensyny typu 1, ale jednocześnie powodują aktywację korzystnych dróg metabolicznych, które odpowiadają za to, że maleje toksyczność metaboliczna związana z otyłością u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Stwierdzenie, że u chorych z nadciśnieniem tętniczym i otyłością brzuszną należy walić sartanem w duży brzuch – szczególnie walsartanem – jest zatem uzasadnione.

Piśmiennictwo

1. Despress JP. Abdominal obesity: the most prelevant cause of the metabolic syndrome and related cardiometabolic risk. Eur Heart J 2006; 8: 4-12.
2. NCD Risk Factor Collaboration. Trends in adult body mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurements studies with 192 million participants. Lancet 2016; 387: 1377-1396.
3. Szadkowska A, Bodalski J. Otyłość u dzieci i młodzieży. Przew Lek 2003; 6: 54-58.
4. Park S, Sadanela KC, Kim EK. A metabolomic approach to understanding the metabolic link between obesity and diabetes. Mol Cells 2015; 38: 587-596.
5. Sperling LS, Mechanick JI, Neeland IJ i wsp. The CardioMetabolic Health Alliance: working toward a new care model for the metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 1050-1067.
6. Santos RA, Ferreira AJ, Verano-Braga T, Bader M. Angiotensin-converting enzyme 2, angiotensin-(1-7) and Mas: new players of the renin-angiotensin system. J Endocrinol 2013; 216: R1-R17.
7. Zhuo JL, Ferrao FM, Zheng Y, Li XC. New frontiers in the intrarenal renin-angiotensin system: a critical review of classical and new paradigms. Front Endocrinol 2013; 4: 166.
8. Ghazi L, Drawz P. Advances in understanding the renin-angiotesin-aldosterone system (RAAS) in blood pressure control and recent pivotal trials of RAAS blockade in heart failure and diabetic nephropathy. F1000Res 2017; 6: 297.
9. Slamkova M, Zorad S, Krskova K. Alternative renin-angiotensin system pathways in adipose tissue and their role in the pathogenesis of obesity. Endocr Regul 2016; 50: 229-240.
10. Kalupahana NS, Moustaid-Moussa N. The renin-angiotensin system: a link between obesity, inflammation and insulin resistance. Obes Rev 2012; 13: 136-149.
11. Than A, Leow MK, Chen P. Control of adipogenesis by the auto crine interplays between angiotensin 1-7/Mas receptor and angiotensin II/AT1 receptor signaling pathways. J Biol Chem 2013; 288: 15520-15531.
12. Tykarski A, Narkiewicz K, Gaciong Z i wsp. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 14-24.
13. Liu C, Lv XH, Li HX i wsp. Angiotensin-(1-7) suppresses oxidative stress and improves glucose uptake via Mas receptor in adipocytes. Acta Diabetol 2012; 49: 291-299.
14. Sharma AM, Janke J, Gorzelniak K i wsp. Angiotensin blockade prevents type 2 diabetes by formation of fat cells. Hypertension 2002; 40: 609-611.
15. NAVIGATOR Study Group, McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM i wsp. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1477-1490.
16. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M i wsp. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-2031.
17. Fogari R, Derosa G, Zoppi A i wsp. Comparison of the effects of valsartan and felodipine on plasma leptin and insulin sensitivity in hypertensive obese patients. Hypertens Res 2005; 28: 209-214.
18. Lee JM, Kim JH, Son HS i wsp. Valsartan increases circulating adiponectin levels without changing HOMA-IR in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. J Int Med Res 2010; 38: 234-241.
19. Van der Zijl NJ, Moors CC, Goossens GH i wsp. Valsartan improves {beta}-cell function and insulin sensitivity in subjects with impaired glucose metabolism: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2011; 34: 845-851.
20. Goossens GH, Moors CMM, van der Zijl NJ i wsp. Valsartan improves adipose tissue function in humans with impaired glucose metabolism: a randomized placebo-controlled double-blind trial. PLoS ONE 2012; 7: e39930.
21. Hasan AU, Ohmori K, Hashimoto T i wsp. Valsartan ameliorates the constitutive adipokine expression pattern in mature adipocytes: a role for inverse agonism of the angiotensin II type 1 receptor in obesity. Hypertens Res 2014; 37: 621-628.
22. Komiya N, Hirose H, Saisho Y i wsp. Effects of 12-month valsartan therapy on glycation and oxidative stress markers in type 2 diabetic subjects with hypertension. Int Heart J 2008; 49: 681-689.
23. Hermida RC, Ayala DE, Khder Y, Calvo C. Ambulatory blood pressure-lowering effects of valsartan and enalapril after a missed dose in previously untreated patients with hypertension: a prospective, randomized, open-label, blinded end-point trial. Clin Ther 2008; 30: 108-120.

Adres do korespondencji:

prof. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz
Szpital Miejski im. Franciszka Raszei
ul. Mickiewicza 2
60-830 Poznań
tel.: +48 61 224 52 70
e-mail: zozula@box43.pl

Artykuł powstał we współpracy z Sandoz.
R/WALS/002/11-2017
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
facebook linkedin twitter
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe