Wrzodziejące zmiany skórne wywołane przez Acremonium species

INTRODUCTION

Acremonium/Cephalosporium spp. are environmental/saprophyte fungi belonging to the family of hyalohyphomycetes. Usually considered to be poorly invasive, genus Acremonium has been responsible for mycetomas and focal infections more frequently in the compromised host, but also reported in otherwise healthy subjects [1]. Ulcerative skin infections due to Acremonium species (spp.) are rare and only few cases have been reported till now. As a matter of fact, to the best of our knowledge, there are only three reported cases of Acremonium spp. skin ulcers in the current literature. With the population of immunosuppressed patients and the incidence of invasive fungal infections increasing, consideration should be given to unusual saprophytic fungal infections as Acremonium spp. emerging opportunistic pathogens.
There are no standard therapy guidelines for the treatment of these infections, but there have several cases reporting efficacy of combined excision and long-term therapy with a susceptible antifungal agent [2].
We herewith report on an infrequent large skin ulcer by Acremonium spp. and literature review. We also aim to summarize and discuss the currently available data on the promising results obtained with voriconazole (VCR) for the treatment of these infections.

CASE REPORT

An 83-year-old male suffering from a moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (FEV1 40–60%), complicating a pulmonary silicosis and receiving periodic glucocorticosteroid courses, developed a large subcutaneous abscess at his left wrist, not responsive to systemic broad-spectrum antibacterial agents by both intravenous and oral route. The patient presented frequent exacerbations of COPD and received a combination of a long-acting β2 agonist associated with steroid inhalers containing glucocorticosteroid medicines. The lesion, measuring 3.5 cm in diameter, appeared 2 weeks before admission, presented purulent discharge and became an ulcerative lesion 1 week after admission (fig. 1). The peripheral white blood cell (WBC) count was 2780 (predominantly neutrophils, 92%) cells/µl, hemoglobin 9.0 g/dl, platelets 119,000 cells/µl, and C-reactive protein (CRP) 256 mg/l.
Histopathology of the tissue showed hyalinized fibro-collagenous tissue with multiple granuloma formation and septate hyaline hyphae suggestive of fungal organisms on periodic Acid-Schiff (PAS) stain. Swab cultures on Sabouraud’s dextrose agar proved repeatedly positive for Acremonium spp. in the absence of other pathogens. This strain proved phenotypically susceptible to all tested antifungal agents, including amphotericin B (AMB) and VCR. Acremonium isolates were tested for their in vitro antifungal susceptibility using the Etest method (BioMérieux, Marcy l’Etoile, France), and the minimal inhibitory concentration (MIC) of AMB, fluconazole (FLC), itraconazole (ITA), VCR, and caspofungin (CAS), were 1, 1.5, 0.25, < 32, respectively.
On this basis, VCR was started with the usual iv loading dose (800 mg), followed by 400 mg/day, rapidly switched to the oral route. An underlying immunodeficiency was confirmed by the study of peripheral T-lymphocyte subsets (table 1). Treatment with VCR, for 2 months, resulted in cure (fig. 2).

DISCUSSION

Acremonium spp. are mainly environmental saprophytes, being increasingly recognized as opportunistic pathogens that cause a variety of infections more frequently in immunocompromised patients. We described the case of a skin ulcer due to Acremonium spp. in an immunocompromised host with silicosis requiring long-term glucocorticosteroid therapy. We used the PubMed search engine, accessing the MEDLINE database, to search for all articles with the terms: (1) Acremonium skin ulcer, and (2) Acremonium cutaneous infections. This represents only the fourth case of ulcerative lesions caused by Acremonium reported in the literature, only three other cases of the superficial-skin lesion have been previously published to date (table 2) [3, 4]. All the three cases were seen in patients who were immunocompetent with a history of trauma or skin injury, and they fully recovered after combined excision and long-term therapy with potassium iodide and nystatin, or oral itraconazole [3, 4]. Although remaining a rare occurrence, clinicians should be aware of the potentially severe behavior of hyalohyphomycosis, especially when comorbidities or a situation of immunodeficiency are of concern.
Human infections due to fungi belonging to the genus Acremonium spp. occurred uncommonly in the past, however Acremonium spp. have been described as emerging opportunistic pathogens, especially in immunocompromised individuals [1–4]. Infections in humans typically develop following traumatic inoculation of the fungus, with keratitis, mycetoma and onychomycosis being the most common infections. In recent years, the number of locally invasive infections such as osteomyelitis, sinusitis, arthritis, peritonitis, and less frequently central nervous system infections caused by Acremonium spp. have increased. The fungus can also cause cutaneous infections and mycetoma in the immunocompetent patients. Management of Acremonium spp. infections is not well defined and conflicting, due to the paucity of reported cases, because antifungal susceptibility testing demonstrates high minimum inhibitory concentrations for most agents tested, or shows no in vitro inhibitory activity, and because data regarding therapy are sparse. Amphotericin B (AmB), ketoconazole, itraconazole, fluconazole, 5-fluorocytosine, VCR and combinations of these antifungal drugs have been tried with variable success. AmB has been most commonly used in patients with serious infections, and it has been recommended in high doses as initial therapy. However in a few reports, patients who experienced failure of AmB treatment were successfully treated with VCR therapy [5–7]. Long-term use of VCR or posaconazole along with AmB in cases of invasive fungal infections may result in reduced morbidity [8].
Clinical experience with VCR is limited; however, some cases of successful treatment with that drug have been reported. We conducted a Medline search in order to examine all available data, including patients’ clinical findings, predisposing conditions, pathogen species, surgical and antifungal treatment regimens as well as outcome to identify valid cases (table 3).
According to most of the cases summarized in this review (table 2), VCR-based therapy together with surgical debridement, if necessary, seems to be the most likely successful treatment when initiated early.
It has been suggested that prolonged antifungal therapy and surgical resection should be used for the treatment of localized cutaneous lesions caused by Acremonium spp. in immunocompromised patients [5].
Khan et al. reported a case of osteomyelitis due to Acremonium spp. in an immunocompetent adult who responded well to treatment with VCR continued for a total of 6 months [4]. Keynan et al. presented a case of Acremonium vertebral osteomyelitis successfully treated with VCR, afterwards relapsed despite surgical debridement and prolonged treatment with liposomal AmB [9]. Miyakis et al. documented an invasive Acremonium strictum infection in a 9-year-old bone marrow transplant recipient, resistant to AmB that was initially administered and that was replaced successfully with VCR [10]. A brain abscess in an 18-year-old male caused by Acremonium species in Pakistan resulted in clinical improvement with a combination of AmB and oral VCR [8]. A pediatric immunocompromised patient with Acremonium strictum fungemia received a combination antifungal treatment that included liposomal AmB (3 mg/kg) associated with VCR (10 mg/kg), started after the detection of septate hyphae from blood culture, and maintained for 21 days [7]. However, after identification of the fungus and in vitro antifungal susceptibility testing reporting a susceptibility to VCR (MIC = 2 µg/ml) and posaconazole (MIC = 1 µg/ml), and a resistance to AMB (MIC ≥ 8 µg/l), AMB was stopped, and VCR (5 mg/kg) was maintained alone all along the time the patient was immunocompromised [7].
A case of catheter-related fungemia associated with Acremonium spp. in a patient with chronic renal failure was treated successfully with VCR and removal of the subclavian catheter [12]. VCR was also effective in treatment for life-threatening Acremonium kiliense fungemia with proven involvement of the lungs in an allogeneic hematopoietic stem cell patient [13]. AmB, fluconazole and itraconazole were found to be inactive in vitro against the isolate [13]. In a patient with aplastic anemia who developed a disseminated infection due to Acremonium spp., resistant in vitro to caspofungin and AmB, successful treatment was achieved with VCR [14]. A patient with ulcerative colitis who developed Acremonium kiliense catheter-related fungemia associated with infliximab therapy while receiving total parenteral nutrition, was successfully treated with VCR [15].
Acremonium spp. keratitis responds usually well to medical therapy with currently available topical antifungals, however, advanced cases may require keratoplasty. A prolonged combination therapy of natamycin and VCR seems to be effective in the management of Acremonium keratitis, frequently characterized by a long and indolent course [16]. An Acremonium spp. recurrent keratoconjunctivitis unsuccessful treated with fluconazole, was eradicated by VCR treatment [17]. Combined therapy with vitrectomy and long-term antifungal medication produced a good visual outcome in a patient with an uncommon Acremonium endophthalmitis. AmB was given daily for post-operative 5 days and then the patient was discharged with directions to take oral VCR medication for 4 weeks [18]. The therapeutic efficacy of intracameral VCR injection in the treatment of fungal endophthalmitis [19].

CONCLUSIONS

Clinical management of opportunistic infections caused by Acremonium spp. fungi may be very complex, because of the intrinsic resistance to the current antifungal agents [20]. Antifungal therapy with different antimicrobial agents in various clinical situations has been very conflicting and optimal treatment of Acremonium infections is not well defined. AmB still remains the first therapeutic choice [20]; however considering its poor in vitro activity and variable clinical results recently reported [6], according to our review of the literature, VRC may provide an alternative treatment option. We also suggest that early initiation of treatment, and removal of the source of infection are the important steps in achieving a good clinical response in treatment of infections by Acremonium spp. [21, 22].

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

References

WPROWADZENIE

Acremonium/Cephalosporium spp. to grzyby środowiskowe/saprofity należące do rodziny hyalohyphomycetes. Rodzaj Acremonium, zwykle uważany za mało inwazyjny, odpowiada za mycetoma i ogniskowe infekcje zwykle u gospodarza z obniżoną odpornością, ale także u zdrowych osób [1]. Wrzodziejące infekcje skóry wywołane przez gatunki Acremonium (spp.) są rzadkie i do tej pory opisano tylko kilka takich przypadków. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą w aktualnej literaturze opisano tylko trzy przypadki owrzodzeń skóry wywołanych przez Acremonium spp. Ze względu na pacjentów z obniżoną odpornością i rosnącą częstość występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych należy brać pod uwagę nietypowe saprofityczne zakażenia grzybicze, wywoływane przez patogeny oportunistyczne, takie jak Acremonium spp.
Nie ma standardowych wytycznych terapeutycznych dotyczących leczenia tych zakażeń, ale w kilku przypadkach opisano skuteczność połączonego wycięcia tkanki i długotrwałej terapii właściwym lekiem przeciwgrzybiczym [2].
Niniejszy opis dotyczy rzadko występującego dużego owrzodzenia skóry wywołanego przez Acremonium spp. i przedstawia przegląd literatury. Naszym celem jest również podsumowanie i omówienie obecnie dostępnych danych na temat obiecujących wyników uzyskanych w leczeniu tych zakażeń worykonazolem (VCR).

OPIS PRZYPADKU

U 83-letniego mężczyzny chorującego na umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) (FEV1 40–60%), powikłaną krzemicą płuc i otrzymującego okresowo kursy leczenia glikokortykosteroidami rozwinął się duży ropień podskórny na lewym nadgarstku, nieodpowiadający na stosowane dożylnie i doustnie antybiotyki szerokim spektrum. U pacjenta występowały częste zaostrzenia POChP, dlatego otrzymywał leczenie skojarzone długo działającymi β2-mimetykami w połączeniu z glikokortykosteroidami stosowanymi wziewnie. Zmiana ropna o średnicy 3,5 cm pojawiła się 2 tygodnie przed przyjęciem do szpitala, a tydzień po przyjęciu stała się zmianą wrzodziejącą (ryc. 1). Liczba białych krwinek (WBC) we krwi obwodowej wynosiła 2780 (głównie neutrofile, 92%) komórek/µl, hemoglobina 9,0 g/dl, płytki krwi 119 000 komórek/µl, a białko C-reaktywne (CRP) 256 mg/l.
Badanie histopatologiczne tkanki wykazywało zhialinizowaną tkankę włóknisto-kolagenową z licznymi ziarniniakami i przegrodowymi strzępkami hialinowymi sugerującymi infekcję grzybiczą w barwieniu PAS. Hodowla posiewów na agarze Sabourauda z dekstrozą wykazały wielokrotnie pozytywne wyniki dla Acremonium spp. przy braku innych patogenów. Szczep ten okazał się fenotypowo wrażliwy na wszystkie testowane środki przeciwgrzybicze, w tym amfoterycynę B (AMB) i VCR. Izolaty Acremonium przetestowano pod kątem ich wrażliwości na środki przeciwgrzybicze in vitro przy użyciu metody Etest (BioMérieux, Marcy l’Etoile, Francja), a minimalne stężenia hamujące dla AMB, flukonazolu (FLC), itrakonazolu (ITA), VCR i kaspofunginy (CAS) wynosiły odpowiednio 1, 1,5, 0,25, < 32.
Na tej podstawie rozpoczęto podawanie VCR od dożylnej dawki nasycającej (800 mg), a następnie 400 mg/dobę, szybko przechodząc na drogę doustną. Istniejący niedobór odporności został potwierdzony w badaniu obwodowych podzbiorów limfocytów T (tab. 1). Leczenie VCR przez 2 miesiące doprowadziło do wyleczenia (ryc. 2).

OMÓWIENIE

Acremonium spp. są głównie saprofitami środowiskowymi, coraz częściej uznawanymi za patogeny oportunistyczne, które powodują różne infekcje, najczęściej u pacjentów z obniżoną odpornością. W artykule opisano przypadek owrzodzenia skóry wywołanego przez Acremonium spp. u pacjenta z obniżoną odpornością i krzemicą, wymagającego długotrwałej glikokortykosteroidoterapii. Użyto wyszukiwarki PubMed, uzyskując dostęp do bazy danych Medline, aby wyszukać wszystkie artykuły zawierające terminy: (1) owrzodzenie skóry wywołane przez Acremonium oraz (2) infekcje skórne wywołane przez Acremonium. Jest to dopiero czwarty przypadek zmian wrzodziejących wywołany przez Acremonium opisany w piśmiennictwie zmian wrzodziejących, tylko 3 inne przypadki powierzchownych zmian skórnych zostały dotychczas opublikowane (tab. 2) [3, 4]. Wszystkie 3 przypadki wystąpiły u pacjentów, którzy byli immunokompetentni, z historią urazu lub uszkodzenia skóry i w pełni wyzdrowieli po połączonym wycięciu tkanki oraz długotrwałej terapii jodkiem potasu i nystatyną lub doustnym itrakonazolem [3, 4]. Mimo że jest to rzadkie zjawisko, klinicyści powinni być świadomi potencjalnie ciężkiego przebiegu hialohyfomikozy, szczególnie w przypadku chorób współistniejących lub niedoboru odporności.
Infekcje u ludzi wywołane przez grzyby należące do rodzaju Acremonium spp. występowały w przeszłości rzadko, jednak Acremonium spp. zostały opisane jako patogeny oportunistyczne, szczególnie u osób z obniżoną odpornością [1–4]. Infekcje u ludzi zwykle rozwijają się po pourazowej inokulacji grzyba, przy czym najczęstszymi infekcjami są zapalenie rogówki, mycetoma i grzybica paznokci. W ostatnich latach wzrosła liczba miejscowych zakażeń inwazyjnych, takich jak zapalenie kości i szpiku, zapalenie zatok, zapalenie stawów, zapalenie otrzewnej, a rzadziej zakażenia ośrodkowego układu nerwowego wywołane przez Acremonium spp. Grzyb może również powodować infekcje skórne i grzybicę u osób immunokompetentnych. Częstość występowania tych infekcji stale wzrasta. Leczenie zakażeń Acremonium spp. nie jest dokładnie ustalone ze względu na niewielką liczbę opisywanych przypadków. Testy wrażliwości przeciwgrzybiczej wykazują wysokie minimalne stężenie hamujące dla większości badanych związków lub nie wykazują aktywności hamującej in vitro, a dane dotyczące terapii są skąpe. Amfoterycyna B (AmB), ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, 5-fluorocytozyna, VRC i kombinacje tych leków przeciwgrzybiczych zostały stosowane ze zmiennym powodzeniem. AmB była najczęściej stosowana u pacjentów z poważnymi zakażeniami i była zalecana w wysokich dawkach jako terapia początkowa. Jednak w kilku doniesieniach pacjenci z niepowodzeniami podczas leczenia AmB byli skutecznie leczeni terapią VRC [5–7]. Długotrwałe stosowanie VRC lub posakonazolu wraz z AmB w przypadkach inwazyjnych zakażeń grzybiczych może skutkować zmniejszona zachorowalnością [8].
Doświadczenie kliniczne z VRC jest ograniczone, jednak odnotowano kilka przypadków skutecznego leczenia tym lekiem. Autorzy przeszukali Medline w celu zbadania wszystkich dostępnych danych, w tym wyników klinicznych pacjentów, warunków predysponujących, gatunków patogenów, schematów leczenia chirurgicznego i przeciwgrzybiczego, a także wyników w celu zidentyfikowania odpowiednich przypadków (tab. 3). Zgodnie z większością przypadków podsumowanych w przeglądzie (tab. 2) terapia oparta na VRC wraz z oczyszczaniem chirurgicznym, jeśli jest to konieczne, wydaje się najbardziej prawdopodobnym skutecznym leczeniem, jeżeli zostanie rozpoczęta wcześnie. Sugeruje się, że przedłużona terapia przeciwgrzybicza i resekcja chirurgiczna powinny być stosowane w leczeniu zlokalizowanych zmian skórnych wywołanych przez Acremonium spp. u pacjentów z obniżoną odpornością [5].
Khan i wsp. opisali przypadek zapalenia kości i szpiku wywołanego przez Acremonium spp. u immunokompetentnej osoby dorosłej, która dobrze zareagowała na leczenie VRC kontynuowane przez 6 miesięcy [4]. Keynan i wsp. przedstawili przypadek osteomyelitis wywołany przez Acremonium z powodzeniem leczony VRC, który następnie nawrócił pomimo chirurgicznego usunięcia tkanki i długotrwałego leczenia liposomalną AmB [9]. Miyakis i wsp. potwierdzili inwazyjną infekcję Acemonium strictum u 9-letniego biorcy przeszczepu szpiku kostnego, oporną na początkowo podawaną AmB, którą z powodzeniem zastąpiono VRC [10]. Poprawę kliniczną uzyskano u 18-letniego mężczyzny z ropniem mózgu w Pakistanie wywołanym przez gatunek Acremonium dzięki połączeniu AmB i VRC stosowanego doustnie [8]. Pediatryczny pacjent z obniżoną odpornością z fungemią wywołaną przez Acremonium strictum otrzymał przez 21 dni skojarzone leczenie przeciwgrzybicze, które obejmowało liposomalną AmB (3 mg/kg m.c.) w połączeniu z VRC (10 mg/kg m.c.), rozpoczęte po wykryciu strzępków przegrodowych z posiewu krwi [7]. Jednak po zidentyfikowaniu grzyba i przeprowadzeniu testów wrażliwości na środki przeciwgrzybicze in vitro wykazano wrażliwość na VRC (MIC = 2 µg/ml) i posakonazol (MIC = 1 µg/ml) oraz oporność na AMB (MIC ≥ 8 µg/l), wówczas AMB odstawiono, a VRC (5 mg/kg m.c.) utrzymywano jako jedyny lek [7].
W przypadku fungemii odcewnikowej związanej z Acremonium spp. u pacjenta z przewlekłą niewydolnością nerek skutecznie zastosowano VRC i usunięcie cewnika podobojczykowego [12]. VRC był również skuteczny w terapii zagrażającej życiu fungemii Acremonium kiliense z potwierdzonym zajęciem płuc u pacjenta z allogenicznymi hematopoetycznymi komórkami macierzystymi [13]. AmB, flukonazol i itrakonazol okazały się nieaktywne in vitro w stosunku do tego izolatu [13]. U pacjenta z niedokrwistością aplastyczną, u którego rozwinęło się rozsiane zakażenie wywołane przez Acremonium spp. oporne in vitro na kaspofunginę i AmB, uzyskano skuteczne leczenie za pomocą VRC [14]. Pacjent z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, u którego pojawiła się fungemia odcewnikowa wywołana przez Acremonium kiliense, leczony infliksymabem i otrzymujący żywienie pozajelitowe był skutecznie leczony VRC [15].
Zapalenie rogówki wywołane przez Acremonium spp. zwykle dobrze reaguje na leczenie przy użyciu obecnie dostępnych miejscowych leków przeciwgrzybiczych, jednak zaawansowane przypadki mogą wymagać keratoplastyki. Długotrwała terapia skojarzona natamycyną i VRC wydaje się skuteczna w leczeniu zapalenia rogówki wywołanego przez Acremonium, często charakteryzującego się długim i łagodnym przebiegiem [16]. Nawracające zapalenie rogówki i spojówki wywołane przez Acremonium spp., nieskutecznie leczone flukonazolem, zostało skutecznie wyleczone VRC [17]. Leczenie skojarzone witrektomią i długotrwałym podawaniem leków przeciwgrzybiczych przyniosło dobre wyniki u pacjenta z rzadkim endophthalmitis wywołanym przez Acremonium. AmB podawano codziennie przez 5 dni po operacji, a następnie pacjenta wypisano z zaleceniem przyjmowania doustnie VRC przez 4 tygodnie [18]. Opisano również skuteczność terapeutyczną wewnątrzgałkowego wstrzyknięcia VRC w leczeniu grzybiczego endophthalmitis [19].

WNIOSKI

Postępowanie kliniczne w przypadku zakażeń oportunistycznych wywołanych przez grzyby Acremonium spp. może być bardzo złożone ze względu na oporność na obecnie stosowane leki przeciwgrzybicze [20]. Acremonium nie zostało dobrze zdefiniowane. AmB nadal jest lekiem pierwszego wyboru [20]. Nie ustalono zasad postępowania w przypadku infekcji Acremonium. AmB nadal jest lekiem pierwszego wyboru [20], jednak ze względu na słabą aktywność in vitro i zmienne wyniki [6], VRC zgodnie z naszym przeglądem piśmiennictwa, może stanowić alternatywną opcję leczenia. Sugerujemy również, że wczesne rozpoczęcie terapii i usunięcie źródła zakażenia są ważnymi czynnikami w osiągnięciu dobrej odpowiedzi klinicznej w leczeniu zakażeń Acremonium spp. [20, 21].

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo