Prof. Ignacio Blanco Guillermo: Miejsce inhibitorów MEK w leczeniu pacjentów z NF1 i plexiform neurofibromas
Archiwum
Nerwiakowłókniakowatość (neurofibromatoza) występuje raz na 2500 urodzeń. To schorzenie genetyczne i dziedziczne, które predysponuje do rozwoju różnych nowotworów i guzów. Większość pacjentów otrzymuje diagnozę w dzieciństwie, jednak objawy mogą pojawiać się przez całe życie. – Najczęstszymi manifestacjami NF1 są plamy café-au-lait oraz neurofibroma. Może występować również wiele innych objawów, a nawet 50 proc. naszych pacjentów doświadcza zaburzeń poznawczych – podkreśla prof. Ignacio Blanco Guillermo, jednocześnie dodając, że konieczne jest przejście od reaktywnego modelu opieki zdrowotnej do modelu bardziej proaktywnego.
– Nie powinniśmy jedynie reagować na pojawiające się objawy. Musimy szukać lepszych sposobów organizacji opieki zdrowotnej i odejść od fragmentarycznych ścieżek leczenia na rzecz bardziej uporządkowanej, regionalnej sieci współpracy – stwierdza prof. Ignacio Blanco Guillermo.
Według eksperta największe znaczenie miało włączenie diagnostyki molekularnej do procesu rozpoznawania choroby.
– Jeśli u pacjenta stwierdzi się patogenny wariant genu NF1 i jednocześnie występuje u niego jeszcze jedna cecha charakterystyczna dla choroby, można rozpoznać NF1. Oznacza to, że jeśli dziecko rodzi się jedynie z plamami café-au-lait, nie musimy już czekać do 8. czy 10. roku życia, aby postawić diagnozę NF1 – wyjaśnia.
Obecność patogennego wariantu genu NF1 jest konieczna do rozwoju NF1, ale sama w sobie nie wystarcza do pojawienia się różnych objawów choroby. Do rozwoju poszczególnych manifestacji klinicznych konieczne jest wystąpienie drugiego zdarzenia mutacyjnego prowadzącego do utraty funkcji prawidłowego allelu NF1. To właśnie ten mechanizm tłumaczy znaczną heterogenność kliniczną pacjentów z NF1.
Profesor Ignacio Blanco Guillermo podkreśla znaczenie wyspecjalizowanych ośrodków referencyjnych, multidyscyplinarnej opieki oraz wytycznych opracowywanych w ramach Europejskiej Sieci Referencyjnej GenTURIS. Badacz rekomenduje także tworzenie zespołów specjalistów składających się z genetyków, neurologów, pediatrów i dermatologów. Jednym z głównych wyzwań klinicznych pozostają nerwiakowłókniaki splotowate występujące u około 40 proc. pacjentów.
– Mogą prowadzić do deformacji twarzy, kończyn i innych części ciała oraz powodować zaburzenia funkcji narządów – mówi ekspert.
Przez wiele lat leczenie chirurgiczne pozostawało jedyną dostępną opcją terapeutyczną.
– Leczenie operacyjne jest niezwykle trudne, ponieważ guzy są często duże, rozwijają się wzdłuż nerwów, w pobliżu struktur krytycznych, a ryzyko krwawienia pozostaje wysokie – tłumaczy specjalista.
Przechodząc do kwestii terapeutycznych, prof. Ignacio Blanco Guillermo wskazuje, że poznanie biologii szlaku MEK stworzyło podstawy dla rozwoju terapii celowanych.
– Pierwsze badanie kliniczne wykazało obiecujące wyniki stosowania inhibitorów MEK u dzieci z objawowymi, nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi. Następnie, w 2020 roku, badanie II fazy z zastosowaniem selumetynibu, inhibitora MEK, potwierdziło te korzystne rezultaty – stwierdza.
Wykazano możliwość zmniejszenia objętości guzów, a także poprawy jakości życia pacjentów.
– Po leczeniu uzyskano średnio 42-procentową redukcję objętości guza. Lek nie tylko stabilizował chorobę, ale prowadził do rzeczywistego zmniejszenia zmian – mówi.
Wyniki te zostały następnie potwierdzone w badaniu III fazy oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo mirdametinibu u dorosłych i dzieci z NF1-PN.
– Częściową odpowiedź uzyskano u 41 proc. dorosłych oraz 52 proc. dzieci. Analiza długoterminowa wykazała dalszą poprawę wyników. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie wzrósł do ponad 45 proc. wśród dorosłych i ponad 54 proc. wśród dzieci. Jeśli spojrzymy na głębokie odpowiedzi terapeutyczne, definiowane jako ponad 50-proc. redukcja objętości guza, osiągnięto je u 62 proc. dorosłych pacjentów oraz ponad 52 proc. dzieci – analizuje naukowiec.
Jak podkreśla prof. Ignacio Blanco Guillermo, wyniki badania III fazy potwierdziły klinicznie istotną aktywność mirdametinibu, wykazując redukcję objętości guza, zmniejszenie natężenia bólu, poprawę jakości życia oraz akceptowalny profil bezpieczeństwa. Aktualnie kluczową kwestią nie jest już skuteczność inhibitorów MEK, lecz optymalna kwalifikacja chorych do leczenia.
– Stoimy obecnie przed nowym wyzwaniem. Którzy pacjenci powinni otrzymywać inhibitory MEK i kiedy należy rozpoczynać tę kosztowną terapię? – zauważa.
Zdaniem eksperta decyzja terapeutyczna powinna uwzględniać wiek chorego, obecność objawów, naturalny przebieg choroby, indywidualne cele pacjenta, kwestie reprodukcyjne oraz potencjalne ograniczenia leczenia.
