Diagnostyka i leczenie mikroskopowego zapalenia jelita grubego – stanowisko ekspertów Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii

Obraz kliniczny i epidemiologia

Mikroskopowe zapalenie jelita grubego (MZJG) zaliczane jest do nieswoistych chorób zapalnych jelit i charakteryzuje się przewlekłą wodnistą biegunką bez krwi, prawidłowym lub prawie prawidłowym obrazem błony śluzowej jelita grubego w ocenie endoskopowej oraz typowym wynikiem histopatologicznym wycinków pobranych z okrężnicy (ryc. 1). Najczęściej występującymi objawami są: wodnista biegunka bez krwi (84–100%), parcie naglące (55%), wypróżnienia w nocy (35,3%) i nietrzymanie stolca (26,3%). Inne, rzadziej występujące objawy to ból brzucha, utrata masy ciała i wzdęcie brzucha [1, 2].
Brakuje danych na temat chorobowości i zapadalności na MZJG w Polsce. Na podstawie danych z innych krajów wskaźnik zapadalności oszacowano na 11,4/100 000 osobolat. Chorobowość wynosi 119/100 000 osób, nieznacznie częściej występuje typ limfocytowy niż kolagenowy (61,7 vs 50,1/100 000 osób). Łączna częstość występowania MZJG u pacjentów z przewlekłą wodnistą biegunką o nieustalonej etiologii wynosi aż 12,8% [1]. Wydaje się, że MZJG wciąż jest chorobą niedostatecznie rozpoznawaną, a rzeczywista zachorowalność jest niedoszacowana.

Czynniki ryzyka

Mikroskopowe zapalenie jelita grubego częściej występuje u osób starszych. Średni wiek diagnozy w badaniach populacyjnych wynosił 60–64 lata, jednak choroba może wystąpić w każdym wieku, również u dzieci [3–6].
Kobiety chorują na MZJG niemal 3 razy częściej niż mężczyźni [5, 7, 8].
Palenie tytoniu zwiększa ryzyko wystąpienia choroby – zarówno aktywne (3 razy większe ryzyko), jak i w przeszłości (1,6 razy większe ryzyko) [9].
Do leków zwiększających ryzyko wystąpienia MZJG najczęściej wymienianych w literaturze należą: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI), inhibitory pompy protonowej (proton pump inhibitor – PPI) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [10]. Eksperci zalecają odstawienie ww. leków w razie koincydencji czasowej wystąpienia biegunki z rozpoczęciem ich stosowania. W przypadku stosowania ww. leków długotrwale, bez związku czasowego z biegunką, nie należy ich odstawiać [11].
Kolejnym czynnikiem ryzyka jest współwystępowanie chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza celiakii. U chorych na celiakię ryzyko zachorowania na MZJG jest ponad 11 razy większe niż w populacji ogólnej [11], dlatego też każdy pacjent z MZJG powinien mieć wykonane badania przesiewowe w kierunku celiakii (przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej IgA i stężenie immunoglobuliny A) [2].
Czynniki ryzyka wystąpienia MZJG przedstawiono na rycinie 2.

Diagnostyka

W celu rozpoznania MZJG należy wykonać kolonoskopię z pobraniem co najmniej dwóch wycinków z lewej i co najmniej dwóch wycinków z prawej połowy okrężnicy. Najczęściej obraz śluzówki jelita w kolonoskopii jest prawidłowy. U części chorych mogą występować zmiany, takie jak izolowane linijne owrzodzenia, zatarcie rysunku naczyniowego, obrzęk, rumień, błony rzekome, afty, ale nie są one patognomoniczne dla MZJG. Jedynym badaniem przesądzającym o rozpoznaniu jest badanie histopatologiczne. Wyróżnia się trzy typy choroby: limfocytowe, kolagenowe i niepełne MZJG (ryc. 3).
W trakcie kolonoskopii rutynowo nie pobiera się wycinków z prawidłowej śluzówki jelita grubego, dlatego należy wyraźnie podkreślić na skierowaniu podejrzenie MZJG. Ułatwi to endoskopiście decyzję o pobraniu wycinków. Na skierowaniu powinna się znaleźć następująca informacja: przewlekła wodnista biegunka bez krwi/parcie naglące – podejrzenie mikroskopowego zapalenia jelita grubego.
Wyjątkowo u pacjentów starszych lub z licznymi chorobami współistniejącymi, u których niedawno wykonano kolonoskopię, ale nie pobrano wycinków z jelita grubego, a przygotowanie do kolejnej kolonoskopii stanowi istotne obciążenie, można wykonać sigmoidoskopię z pobraniem wycinków wyłącznie z lewej połowy okrężnicy [2].
Nie ma żadnych badań laboratoryjnych krwi czy kału upoważniających do rozpoznania lub wykluczenia MZJG [1, 2], jednak w celu pogłębienia diagnostyki przyczyn biegunki warto wykonać podstawowe badania laboratoryjne, takie jak morfologia, białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP), mocznik, elektrolity czy hormony tarczycy.
Oznaczenie stężenia kalprotektyny w kale służy do różnicowania z innymi nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, a nie do diagnostyki czy monitorowania pacjentów z MZJG. Jej wzrost wynika bowiem z nacieku zapalnego z neutrofilów, a nie limfocytów, więc prawidłowe stężenie kalprotektyny w kale nie wyklucza MZJG [1 ,2].
Sytuacje, w których należy podejrzewać MZJG i skierować pacjenta na kolonoskopię z pobraniem wycinków wymieniono w tabeli 1.

Leczenie

Lekiem pierwszego wyboru w indukcji remisji MZJG (niezależnie od typu choroby) jest budezonid stosowany w dawce 9 mg przez 8 tygodni [12]. W Polsce dostępne są dwa preparaty budezonidu. Z uwagi na lepszy profil uwalniania w jelicie grubym zalecany jest budezonid MMX, który aktualnie jest objęty w Polsce refundacją 30% w indukcji remisji u pacjentów z aktywnym MZJG. Należy pamiętać, że wskazania i wysokość refundacji mogą się zmienić.
Budezonid charakteryzuje się wysoką skutecznością w indukcji remisji MZJG (85% vs 31% placebo). Jest skuteczny w indukcji remisji zarówno w typie kolagenowym, jak i limfocytowym (88% vs 84%) [13]. Remisję kliniczną definiujemy zgodnie z kryteriami Hjortswanga jako występowanie średnio mniej niż trzech wypróżnień na dobę i średnio poniżej jednego wodnistego stolca na dobę w tygodniowej obserwacji [2]. Nie jest konieczne potwierdzanie histopatologicznej remisji choroby po leczeniu [11].
Mikroskopowe zapalenie jelita grubego ma charakter nawrotowy i u połowy pacjentów po zakończeniu leczenia fazy indukcji remisji w ciągu około roku dochodzi do zaostrzenia [13].
Budezonid jest również lekiem pierwszego wyboru w leczeniu podtrzymującym remisję. W tym wskazaniu skuteczne są mniejsze dawki budezonidu: 3–6 mg/dobę [1, 2]. Zastosowanie takiej dawki leku umożliwia drugi preparat budezonidu dostępny w Polsce, aktualnie poza listą refundacyjną. Skuteczność budezonidu w dawce 3–6 mg w leczeniu podtrzymującym remisję oceniono na 84% (vs 21% placebo), mediana czasu leczenia wynosiła 39 tygodni [13]. Po odstawieniu leczenia podtrzymującego remisję 58% pacjentów zgłasza nawrót objawów choroby, czas nawrotu wynosił od 6 do 48 tygodni [13]. Z uwagi na częste nawroty MZJG pacjenci wymagają nie tylko stałej opieki poradni gastroenterologicznej, lecz także lekarza POZ, który zaordynuje właściwe leczenie.
W leczeniu MZJG nie zaleca się stosowania innych glikokortykosteroidów niż budezonid [1].
W łagodnej postaci MZJG eksperci akceptują stosowanie loperamidu mimo braku wystarczających danych naukowych [1, 2].
W przeciwieństwie do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w leczeniu MZJG nie zaleca się stosowania mesalazyny. W badaniach mesalazyna nie okazała się istotnie skuteczniejsza od placebo u chorych z MZJG [14, 15].
W razie nieskuteczności lub nietolerancji budezonidu leczeniem drugiego wyboru są tiopuryny (azatiopryna, merkaptopuryna) lub leki biologiczne (wedolizumab, adalimumab, infliksymab). Z uwagi na mielosupresyjne działanie tiopuryn należy regularnie kontrolować morfologię krwi obwodowej [1, 2]. Istnieje względne przeciwwskazanie do tiopuryn po 65. roku życia.
Pacjentów nieodpowiadających na leczenie budezonidem należy skierować do poradni gastroenterologicznej w celu ewentualnego włączenia leczenia biologicznego w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL). Obecnie nie ma w Polsce programu lekowego leczenia biologicznego pacjentów z MZJG. Wciąż brakuje wysokiej jakości badań oceniających skuteczność leczenia biologicznego u chorych z MZJG.
Wobec wysokiej skuteczności budezonidu leczenie drugiego wyboru jest konieczne u niewielkiej grupy pacjentów.
Algorytm postępowania z pacjentem z MZJG w POZ przedstawia rycina 4.

Bezpieczeństwo budezonidu

Budezonid podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie zmetabolizowane zostaje 90% leku, dlatego charakteryzuje się niską biodostępnością ogólnoustrojową i dobrym profilem bezpieczeństwa [1, 16]. Podczas terapii podtrzymującej nie wykazano różnicy w występowaniu działań niepożądanych (m.in. choroby metabolicznej kości, nadciśnienia tętniczego, hiperglikemii, zaćmy, jaskry) między pacjentami stosującymi budezonid a placebo [13, 17]. Występowanie osteopenii lub osteoporozy u części pacjentów jest związane prawdopodobnie z czynnikami ryzyka, które są wspólne dla MZJG i choroby metabolicznej kości (starszy wiek, płeć żeńska, nikotynizm, stosowanie PPI), a nie ze stosowaniem budezonidu [17]. Zaleca się suplementację witaminy D3 i wapnia u chorych z ww. czynnikami ryzyka.
Leki hamujące CYP3A4 (np. klarytromycyna, ketokonazol, flukonazol, diltiazem, werapamil) mogą potencjalnie nasilać działania niepożądane budezonidu. Należy rozważyć możliwe działania niepożądane u chorych w terapii podtrzymującej budezonidem [17].

Nadzór onkologiczny

Mikroskopowe zapalenie jelita grubego nie zwiększa ryzyka raka jelita grubego, dlatego u chorych nie zaleca się wzmożonego nadzoru endoskopowego [2]. Obowiązuje nadzór jak w populacji osób zdrowych.
W duńskim badaniu populacyjnym porównano grupę ponad 14 000 pacjentów z MZJG i ponad 142 000 osób z populacji ogólnej dobranych pod względem płci, wieku i miejsca zamieszkania. U pacjentów z MZJG rak jelita grubego nie występował częściej niż w populacji ogólnej (a nawet występował rzadziej) [18].

MZJG a zespół jelita nadwrażliwego

Z uwagi na podobieństwo objawów postaci biegunkowej zespołu jelita nadwrażliwego (ZJN) i MZJG trudno jednoznacznie odróżnić te choroby bez wykonania kolonoskopii z pobraniem wycinków. Niesie to wiele implikacji, m.in. opóźnienie właściwej diagnozy – błędne założenie, że chory zgłaszający przewlekłą biegunkę cierpi na ZJN. Zła diagnoza uniemożliwia wdrożenie skutecznego leczenia.
Szacuje się, że niemal 10% pacjentów z rozpoznaniem postaci biegunkowej ZJN choruje w rzeczywistości na MZJG [19], natomiast 1/3 pacjentów z rozpoznanym już MZJG spełnia kryteria rozpoznania ZJN [20]. Z uwagi na częste nakładanie się objawów MZJG i ZJN należy dokładnie zebrać wywiad z chorym, aby stwierdzić, czy aktualne pogorszenie objawów jelitowych wynika z zaostrzenia MZJG czy nakładającego się ZJN. Uchroni to pacjenta przed niepotrzebną eskalacją leczenia immunosupresyjnego i możliwymi działaniami niepożądanymi. W tabeli 2 przedstawiono cechy pomocne w różnicowaniu MZJG i ZJN [21].

Podsumowanie

Wydaje się, że MZJG wciąż jest chorobą nie w pełni poznaną, a częstość jej występowania jest niedoszacowana. Dane wskazujące, że co 10. pacjent z postacią biegunkową ZJN choruje na MZJG, pokazują, jak wielu pacjentów może zmagać się z tą chorobą w Polsce [19]. Znaczna liczba potencjalnych pacjentów i nawrotowy charakter choroby stanowią duże wyzwanie dla systemu ochrony zdrowia. Konieczna jest znajomość zasad diagnostyki i leczenia MZJG nie tylko wśród gastroenterologów, lecz także wśród lekarzy POZ. Niniejsza publikacja porządkuje algorytmy postępowania z pacjentem z podejrzeniem MZJG, a także z chorymi z postawioną już diagnozą.

Piśmiennictwo