eISSN: 2450-4459
ISSN: 2450-3517
Lekarz POZ
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Suplementy Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
Panel Redakcyjny
Zgłaszanie i recenzowanie prac online
5/2022
vol. 8
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:

Neurologiczne zespoły paranowotworowe okiem lekarza rodzinnego

Justyna E. Szlachtowska-Tomaszek
1

1.
Poradnia Lekarza Rodzinnego, NZOZ „Ubezpieczalnia” sp. z o.o. w Czechowicach-Dziedzicach
Data publikacji online: 2022/11/25
Plik artykułu:
Pobierz cytowanie
 
 

Wstęp

Zespoły paranowotworowe można określić jako stany kliniczne towarzyszące chorobom nowotworowym, które nie są bezpośrednim następstwem naciekania, przerzutów czy leczenia onkologicznego. Zaburzenia w ich przebiegu mogą obejmować wiele układów i narządów. Do najsilniej wpływających na jakość życia pacjentów i mających istotne znaczenie rokownicze należą symptomy dotyczące układu nerwowego.

Epidemiologia i klasyfikacja

Neurologiczne zespoły paranowotworowe występują u ok. 1 na 300 pacjentów onkologicznych [1]. Dane epidemiologiczne wykazują znaczne różnice między poszczególnymi ośrodkami, co może wynikać z trudności diagnostycznych i klasyfikacyjnych poszczególnych zespołów [2]. W 2021 r. opublikowano nową klasyfikację opracowaną przez grupę ekspertów, według której neurologiczne zespoły paranowotworowe podzielono na fenotypy wysokiego i pośredniego ryzyka. Występowanie fenotypów wysokiego ryzyka najczęściej świadczy o obecności nowotworu i wymaga niezwłocznego wdrożenia diagnostyki onkologicznej (tab. 1). Inne zespoły neurologiczne, które występują zarówno w skojarzeniu z nowotworem, jak i bez nowotworu, zaliczono do grupy fenotypów pośredniego ryzyka. W przypadku ich stwierdzenia i braku innych możliwych przyczyn objawów neurologicznych pacjenci powinni być przebadani w kierunku obecności autoprzeciwciał. Dodatkowo do poszukiwania nowotworu powinny skłaniać szybko postępujący przebieg choroby, zmiany zapalne w płynie mózgowo-rdzeniowym lub odchylenia w badaniach obrazowych i neurofizjologicznych. Do fenotypów pośredniego ryzyka zalicza się m.in. autoimmunologiczne zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał anty-NMDA, zapalenie pnia mózgu, zespół Morvana, zespół uogólnionej sztywności [3].

Patomechanizm

Patomechanizm neurologicznych zespołów paranowotworowych opiera się na immunologicznej reakcji krzyżowej spowodowanej podobieństwem między antygenami tkanek nowotworu i układu nerwowego. Następuje ona, gdy na powierzchni komórek guza dochodzi do ekspresji swoistych antygenów, nazywanych dawniej onkoneuronalnymi. Posiadają one wspólne epitopy z białkami występującymi w obrębie układu nerwowego, będącymi elementami struktur wewnątrzkomórkowych bądź błony komórkowej [11]. U wielu pacjentów występuje ekspresja podobnych antygenów, ale tylko u niewielkiej części rozwijają się objawy neurologiczne [12]. Układ odpornościowy rozpoznaje antygeny guza jako obce i inicjuje reakcję immunologiczną. Cytokiny (m.in. TNF-α, VEGF), których zwiększone stężenie obserwuje się w wypadku obecności nowotworu, wpływają na wzrost przepuszczalności bariery krew–mózg [14]. Powoduje to, że również w obrębie układu nerwowego dochodzi do propagacji kaskady zapalnej i penetracji leukocytów. Obserwuje się okołonaczyniowe nacieki z limfocytów B i T CD4+ oraz obecność komórek T CD8+ w przestrzeni śródmiąższowej. W efekcie u pacjenta występują objawy neurologiczne zależne od zajętego obszaru układu nerwowego, natomiast postęp choroby nowotworowej zostaje spowolniony. Guz rośnie wolniej i ma mniejszą skłonność do przerzutowania [7, 15].
Reakcja immunologiczna przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym wiąże się z postępującą, trwałą utratą neuronów i ze złą odpowiedzią na leczenie. Główną rolę patogenetyczną odgrywają cytotoksyczne limfocyty T, których obfite nacieki stwierdzono w badaniach neuropatologicznych zajętych tkanek. Autoprzeciwciała obecne we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym mają znaczenie drugorzędne pod względem patogenezy, jednak są istotne w diagnostyce jako markery autoimmunizacji [6, 11].
Reakcja przeciwko antygenom błonowym ma odmienny przebieg. Są to często elementy białek receptorowych i kanałów jonowych uczestniczących w przekaźnictwie synaptycznym. Zaburzając ich funkcje, przeciwciała odgrywają w tym przypadku istotną rolę patogenetyczną. Podwzgórze i inne elementy układu limbicznego to struktury szczególnie narażone na uszkodzenie w tym mechanizmie ze względu na obfitość i różnorodność podatnych białek. Gdy mamy do czynienia z reakcją przeciwko antygenom błonowym, rokowanie jest korzystniejsze, a odpowiedź na immunoterapię lepsza – z możliwym wycofywaniem się objawów neurologicznych [11, 16].
Dotychczas zidentyfikowano kilkadziesiąt rodzajów autoprzeciwciał, a ich obecność stanowi jedno z kryteriów diagnostycznych neurologicznych zespołów paranowotworowych. Służą one jako markery specyficzne bardziej dla typu nowotworu niż określonego zespołu neurologicznego. U ok. 30% pacjentów wykrywa się więcej niż jeden typ autoprzeciwciał [17]. W 2021 r. eksperci podzielili je na przeciwciała wysokiego, pośredniego i niskiego ryzyka. Obecność przeciwciał z grupy wysokiego ryzyka w ponad 70% przypadków wiąże się z rozpoznaniem choroby nowotworowej (tab. 2). W przypadku przeciwciał pośredniego ryzyka prawdopodobieństwo jej występowania wynosi 30–70% (tab. 3) [3]. Stwierdzenie jedynie obecności autoprzeciwciał bez objawów neurologicznych nie ma istotnego znaczenia klinicznego i nie musi się wiązać z istnieniem choroby nowotworowej. Ocenia się, że u ok. 18–30% chorych z klinicznie potwierdzonym neurologicznym zespołem paranowotworowym nie są obecne żadne autoprzeciwciała [18]. W grupie pacjentów z wykrytymi autoprzeciwciałami najczęściej są to anty-Yo i anty-Hu [1]. Warto wspomnieć o roli autoprzeciwciał w określaniu rokowania i monitorowaniu skuteczności leczenia. Przykładowo – obecność przeciwciał anty-Yo w postępującym zwyrodnieniu móżdżkowym wiąże się z pogorszeniem rokowania, a większość pacjentów w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia objawów pozostaje trwale niepełnosprawna [7]. Postulowano, że zanik autoprzeciwciał wskazuje na remisję choroby nowotworowej, jednak u części pacjentów są one wykrywane w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym mimo skutecznego leczenia [6]. Opisano też przypadki, gdy pojawienie się zaburzeń neurologicznych i nowych autoprzeciwciał było pierwszym objawem wznowy guza [19].

Przebieg kliniczny i etapy diagnostyki

Ścieżka diagnostyczna pacjenta z podejrzeniem neurologicznego zespołu paranowotworowego jest długa i wymaga podejścia wielospecjalistycznego. Kluczowe jest w takiej sytuacji samo wysunięcie podejrzenia współistnienia nowotworu. Nie jest to oczywiste wobec problemów z komunikacją między poszczególnymi poradniami specjalistycznymi, do których trafia pacjent, czy konieczności racjonalizacji kosztów. By ustalić pewne rozpoznanie, należy określić, z jakim zespołem neurologicznym mamy do czynienia, przeprowadzić diagnostykę różnicową, wykonać badania w kierunku autoprzeciwciał oraz stwierdzić obecność guza. Najczęściej (u 50–80% pacjentów) objawy neurologiczne są stwierdzane przed zlokalizowaniem zmiany (średnio 4–6 miesięcy). Zwykle są to nowotwory na wczesnym stadium zaawansowania, głównie płuc, piersi, jajnika, przewodu pokarmowego, prostaty oraz chłoniaki [1, 2]. Łącznie u ponad jednej trzeciej pacjentów z neurologicznym zespołem paranowotworowym, u których udało się potwierdzić obecność guza, rozpoznano drobnokomórkowego raka płuca (small cell lung carcer – SCLC) [18].
Nie ma zestawienia objawów patognomonicznego dla neurologicznych zespołów paranowotworowych. W zależności od zajętego obszaru mogą one obejmować zmiany kognitywne i osobowościowe, zaburzenia motoryczne, nudności, drgawki i dysfunkcje nerwów czaszkowych. U jednej trzeciej pacjentów początkowe objawy dotyczą obwodowego układu nerwowego. Najczęściej jest to neuropatia czuciowa lub czuciowo-ruchowa o podostrym przebiegu [9, 18]. Najbardziej rozpowszechnionymi rozpoznaniami, gdy dochodzi do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, są zapalenie układu limbicznego (30% przypadków), szybko postępujący zespół móżdżkowy (28%) oraz zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (20%) [1].
Diagnostyka różnicowa tych stanów obejmuje czynniki infekcyjne, autoimmunologiczne, niedokrwienne, neurodegeneracyjne, toksyczne i metaboliczne. Do ich wykluczenia konieczne jest wykonanie badań obrazowych, neurofizjologicznych i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego. W obrazowaniu struktury ośrodkowego układu nerwowego nie stwierdza się zwykle charakterystycznych zmian (wyjątkiem jest zapalenie układu limbicznego z hiperintensywnym sygnałem T2/FLAIR w przyśrodkowej części płatów skroniowych). Dopiero w późnym okresie choroby widoczna jest atrofia zajętych obszarów odzwierciedlająca masywną utratę neuronów [11]. U większości (ok. 59–93%) pacjentów występują odchylenia w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego, m.in. zwiększone stężenie białka, pleocytoza z przewagą limfocytów, podwyższone miano IgG oraz obecność prążków oligoklonalnych. Są to zmiany niespecyficzne, występujące w różnych chorobach zapalnych, m.in. stwardnieniu rozsianym. Wykrycie zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym jest bardziej prawdopodobne po przeprowadzeniu punkcji w pierwszych 3 miesiącach od początku objawów [30, 31].
U pacjentów z rozpoznanym już nowotworem w diagnostyce różnicowej objawów neurologicznych trzeba uwzględnić obecność przerzutów w obrębie układu nerwowego, zespołów kompresji oraz działania niepożądane leków, m.in. metotreksatu, 5-fluorouracylu, busulfanu, arabinozydu cytozyny, cisplatyny, interferonów, interleukin. Pacjenci onkologiczni są też bardziej narażeni na występowanie powikłań infekcyjnych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego oraz zaburzeń elektrolitowych, m.in. hiponatremii, hipokalcemii [32].

Rola lekarza rodzinnego

Efektywne rozpoznanie i leczenie zespołów paranowotworowych i powiązanych z nimi nowotworów wymaga holistycznego podejścia do pacjenta, co nie zawsze jest możliwe w ramach ambulatoryjnej opieki specjalistycznej. Dlatego zasadne jest zwrócenie uwagi na ten problem lekarzy rodzinnych jako potencjalnych inicjatorów diagnostyki onkologicznej u osób z objawami neurologicznymi. Według europejskich danych do wysunięcia podejrzenia nowotworu dochodzi w większości przypadków w ramach podstawowej opieki zdrowotnej [33]. U ok. 40% ogółu pacjentów onkologicznych objawy alarmowe występują tygodnie lub miesiące przed ostatecznym rozpoznaniem nowotworu [34]. Od 70% do 90% leczonych deklaruje, że przed postawieniem ostatecznej diagnozy odwiedziło lekarza rodzinnego w związku z niepokojącymi ich objawami, które okazały się związane z rozwijającym się nowotworem [35]. U 62% pacjentów z rozpoznanym nowotworem lekarz rodzinny raportuje objawy pomocne w diagnostyce, a przy uwzględnieniu dodatkowych badań obrazowych i laboratoryjnych odsetek ten wzrasta do 78% [36].
Do przeprowadzenia diagnostyki onkologicznej u pacjenta z objawami neurologicznymi powinna skłonić analiza czynników ryzyka, takich jak wiek powyżej 50 lat, nałogi, uwarunkowania środowiskowe, obecność chorób autoimmunologicznych bądź nowotworowych u krewnych oraz przebieg kliniczny zespołu neurologicznego (częściej ostry lub podostry i wieloogniskowy) [15, 18]. Ważne są więc ukierunkowany wywiad lekarski i badanie fizykalne. Warto zwrócić uwagę na obecność takich objawów, jak przewlekłe zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka, limfadenopatia, zaburzenia rytmu wypróżnień, przewlekły kaszel, krew w stolcu. W warunkach opieki zdrowotnej w Polsce możliwości, jakimi dysponuje lekarz rodzinny w ramach puli świadczeń gwarantowanych, są ograniczone. Dodatkowym czynnikiem utrudniającym diagnostykę jest fakt, że nowotwory w przebiegu zespołów paranowotworowych znajdują się najczęściej we wczesnych stadiach zaawansowania, gdy guzy są trudne do uwidocznienia [18]. Z tych względów wstępne badania nie powinny opóźniać diagnostyki specjalistycznej. Równolegle z włączeniem pacjenta do systemu diagnostyki i leczenia onkologicznego (karta DiLO) w ramach podstawowej opieki zdrowotnej można wykonać RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej, morfologię z rozmazem. U kobiet warto zalecić mammografię i USG przezpochwowe, u mężczyzn badanie PSA i USG jąder. Na dalszym etapie konieczna jest także tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy mniejszej. W początkowej ocenie 50–60% nowotworów może pozostać niewykrytych, prawdopodobnie ze względu na zbyt małą wielkość zmian [23]. Jeśli wyniki powyższych badań są negatywne, istnieją wskazania do wykonania pozytonowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography – PET) z zastosowaniem 18-fluorodeoksyglukozy. Wykazano, że u 39% pacjentów udaje się wykryć nowotwór za pomocą PET, gdy inne metody zawiodły. U pacjentek ze zwyrodnieniem móżdżkowym, obecnością przeciwciał anty-Yo (PCA-1) i ujemnym wynikiem mammografii rekomendowana jest laparotomia zwiadowcza jako ostatnia linia diagnostyki potencjalnego nowotworu jajnika, gdy pozostałe metody nie wykazały obecności guza [6].
Dużą wartość diagnostyczną w poszukiwaniu choroby nowotworowej ma oznaczenie panelu autoprzeciwciał, gdyż często określony ich typ bądź zestawienie może naprowadzić na rodzaj nowotworu. Dla przykładu – współwystępowanie przeciwciał ANNA-2 i anty-amfifizyna jest zwykle skojarzone z rakiem piersi, a gdy oprócz nich obecne są ANNA-1, PCA-2 lub CRMP-5, czułość w wykrywaniu raka płuca wynosi 90% [17]. Warto badać obecność autoprzeciwciał jednocześnie w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, gdyż niekiedy dochodzi do ich wewnątrzoponowej syntezy. Mimo negatywnego wyniku we krwi stwierdza się wtedy obecność przeciwciał w płynie mózgowo-rdzeniowym [15].
Łącznie u ok. 80% pacjentów z neurologicznym zespołem paranowotworowym udaje się wykryć nowotwór już w ramach pierwszorazowej diagnostyki onkologicznej [31]. Jeżeli u chorego z fenotypem wysokiego ryzyka i przeciwciałami wysokiego ryzyka nie zlokalizowano zmiany, zaleca się powtarzanie badań kontrolnych co 4–6 miesięcy w okresie do 2 lat od rozpoznania zespołu neurologicznego. U pacjentów z fenotypem wysokiego ryzyka i przeciwciałami pośredniego ryzyka, którzy mają dodatkowe czynniki obciążające (wiek powyżej 50 lat, palenie wyrobów tytoniowych), powinno się postępować podobnie. U pozostałych pacjentów jednorazowe badania w momencie rozpoznania zespołu neurologicznego wydają się wystarczające [3].
W okresie wzmożonego nadzoru onkologicznego wymagane są stały kontakt i dobra współpraca z pacjentem. Świadomość ryzyka podłoża nowotworowego choroby jest czynnikiem obciążającym psychicznie i może sprzyjać rozwojowi zespołu stresu potraumatycznego lub zaburzeń depresyjnych. Postęp objawów neurologicznych pociąga za sobą ograniczenie sprawności pacjenta i wykluczenie z dotychczasowej roli społecznej. Chory wymaga w tym okresie wsparcia emocjonalnego, informacyjnego, instrumentalnego, a czasem także materialnego [37]. Częściowo te potrzeby mogą być realizowane przez lekarza rodzinnego, m.in. poprzez zaopatrzenie w wyroby medyczne czy ułatwienie kontaktu z instytucjami pomocowymi. W trakcie ustalania planu postępowania nie powinno się zapominać o członkach rodziny pacjenta, którzy także muszą się odnaleźć w nowej sytuacji. Właściwe przeszkolenie dotyczące pielęgnacji czy omówienie zachowania w razie wystąpienia określonych objawów pomoże zmniejszyć stres u bliskich chorego i podnieść poziom opieki.

Kryteria diagnostyczne

W stanowisku ekspertów opublikowanym w 2021 r. przedstawiono skalę punktową pewności diagnostycznej (tab. 4) opartą na trzech głównych czynnikach: fenotypie zespołu neurologicznego, obecności autoprzeciwciał i wykryciu nowotworu. Wyjątek stanowi zespół opsoklonii-mioklonii skojarzony z neuroblastoma lub SCLC, w którym stwierdzenie specyficznych przeciwciał nie jest konieczne. Z kryteriów diagnostycznych wykluczono kilka zespołów klinicznych pojawiających się w skojarzeniu z nowotworami, m.in. miopatie zapalne (zespół skórno-mięśniowy i wielomięśniowy), miastenię, polineuropatie skojarzone z gammapatiami monoklonalnymi, retinopatię paranowotworową, zapalenie nerwu wzrokowego i zaburzenia przedsionkowo-ślimakowe. Zespoły te mają własne, dobrze określone wytyczne dotyczące rozpoznawania [3].

Leczenie

Podstawą leczenia neurologicznych zespołów paranowotworowych jest terapia onkologiczna umożliwiająca usunięcie źródła stymulacji antygenowej. Doprowadza to niekiedy do stabilizacji objawów neurologicznych bądź ich wycofania [11, 19]. Czas rozpoznania odgrywa istotną rolę, każde opóźnienie może prowadzić do szybkiej progresji i nieodwracalnych zmian w układzie nerwowym. Analiza przypadków 15 pacjentów z szybko postępującym zespołem móżdżkowym wykazała, że najlepsze efekty osiąg­nięto, kiedy rozpoczęto leczenie do miesiąca od wystąpienia pierwszych objawów. Z kolei włączenie immunoterapii po ponad 6 miesiącach od początku choroby nie przynosiło efektów [38].
Pozostałe metody to stosowanie w pierwszej linii leczenia kortykosteroidów, dożylnych preparatów immunoglobulin (intravenous immunoglobulines – IVIG) i plazmaferezy. W dalszej kolejności rozważa się włączenie leków immunosupresyjnych (m.in. cyklosporyna, azatiopryna, cyklofosfamid) i przeciwciał monoklonalnych (rytuksymab). W niektórych przypadkach korzyści zapewniają też inne grupy leków. Amifamprydyna, która blokuje zależne od napięcia kanały potasowe, jest stosowana w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona. Leki anty­dopaminergiczne, np. rezerpina, tetrabenazyna, mają udział w redukcji objawów hiperkinetycznych. Domięśniowe iniekcje toksyny botulinowej mogą być użyteczne w leczeniu sztywności mięśniowej, podobnie jak baklofen, benzodiazepiny, lewodopa, gabapentyna [31]. W razie występowania napadów drgawek stosowane są leki przeciwpadaczkowe według ogólnych zaleceń.
Leczenie immunosupresyjne i immunomodulujące wiąże się z ryzykiem progresji choroby nowotworowej i powinno być stosowane ostrożnie, najlepiej we wczesnych stadiach choroby, gdy korzyści terapeutyczne są największe. Nie doniesiono jednak o przypadkach, w których podczas leczenia immunosupresyjnego neurologicznego zespołu paranowotworowego doszłoby do drastycznej progresji nowotworu [39].
Diagnoza zespołu paranowotworowego może istotnie zmienić rokowanie pacjenta. Daje możliwość szybszego ustalenia rozpoznania i włączenia celowanego leczenia. Przeżycie pacjentów znacznie się poprawiło w ostatnich latach, głównie dzięki postępom w leczeniu onkologicznym, gdyż właśnie czynnik nowotworowy determinuje czas przeżycia chorych [18]. Nadal jednak to nowotwory pozostają główną przyczyną śmierci pacjentów z neurologicznymi zespołami paranowotworowymi. Z drugiej strony objawy ze strony układu nerwowego same w sobie stanowią poważnie obciążenie. Zwykle narastają szybko i gwałtownie oraz istotnie obniżają jakość życia chorego, często prowadząc do niepełnosprawności [11, 18].
Po ustaleniu ostatecznego rozpoznania lekarz rodzinny pozostaje w zespole terapeutycznym, koordynuje opiekę nad chorym i monitoruje efekty leczenia. Dzięki długoterminowej współpracy z pacjentem odgrywa ważną rolę w ułatwianiu decyzji terapeutycznych i zapewnianiu wsparcia psychicznego [40]. Podejście skoncentrowane na pacjencie ma szczególne znaczenie w przypadkach, gdy rokowanie jest niepomyślne lub wiąże się z trwałym ograniczeniem sprawności chorego.

Terapia inhibitorami punktów kontrolnych

Ważną opcją terapeutyczną w przypadku coraz większej grupy nowotworów stały się inhibitory punktów kontrolnych (immune checkpoint inhibitors – ICI). Należą do nich przeciwciała monoklonalne blokujące antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) (ipilimumab) oraz hamujące interakcję receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) z jego ligandem (m.in. pembrolizumab, niwolumab, atezolizumab). Punkty kontroli odpowiedzi immunologicznej pozwalają komórkom nowotworu na ucieczkę spod nadzoru immunologicznego, wprowadzając limfocyty T w anergię. Mogą utrudniać aktywację i proliferację limfocytów T w obrębie węzłów chłonnych, produkcję cytokin prozapalnych oraz reakcję cytotoksyczną w środowisku rozwoju guza. Poprzez wykorzystanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenom punktów kontrolnych możliwe jest pobudzenie limfocytów T do eliminacji komórek nowotworowych. W opisanym procesie można znaleźć analogię do patomechanizmu rozwoju neurologicznych zespołów paranowotworowych. Wywołuje to obawy, że po zastosowaniu ICI może dochodzić do reakcji krzyżowej z tkankami prawidłowymi i rozwoju chorób o podłożu autoimmunologicznym. Dotychczas oceniono częstość występowania objawów neurologicznych o umiarkowanej bądź dużej ciężkości u pacjentów leczonych ICI na < 1% przypadków. Stanowią one duże wyzwanie z uwagi na konieczność przeprowadzenia szerokiej diagnostyki różnicowej i są wskazaniem do przerwania terapii ICI [12]. Prawdopodobnie w przyszłości ze względu na coraz powszechniejsze wykorzystanie ICI w terapii nowotworów wzrośnie częstość występowania objawów neurologicznych jako powikłań leczenia.

Podsumowanie

Głównym celem pracy jest zwiększenie świadomości lekarzy rodzinnych w zakresie rozpoznawania neurologicznych zespołów paranowotworowych. Są to rzadkie schorzenia, a nieuwzględnienie ich w diagnostyce różnicowej może mieć katastrofalne skutki dla chorego. Czas diagnozy neurologicznych zespołów paranowotworowych jest kluczowy dla poprawy przeżywalności pacjentów i zapewnienia im możliwie dobrej jakości życia. Raportowanie nowych przypadków pozwoli na lepsze poznanie aspektów patogenetycznych tych chorób i w efekcie dalszą optymalizację zaleceń leczniczych. Coraz powszechniejsze stosowanie immunoterapii u pacjentów onkologicznych wymaga uwrażliwienia lekarzy na możliwość pojawienia się objawów neurologicznych i konieczność monitorowania stanu chorego pod tym kątem.

Piśmiennictwo

1. Vogrig A, Gigli GL, Segatti S. Epidemiology of paraneoplastic neurological syndromes: a population-based study. J Neurol 2020; 267: 26-35.
2. Lorusso L, Precone V, Ferrari D i wsp. Paraneoplastic neurological syndromes: study of prevalence in a province of the Lombardy region, Italy. J Clin Med 2020; 9: 3105.
3. Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S i wsp. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8: e1014.
4. Tirthani E, Said MS, Smith RG i wsp. Paraneoplastic Encephalomyelitis. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2022; s. 19.
5. Graus F, Titulaer MJ, Balu R i wsp. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391-404.
6. Venkatraman A, Opal P. Paraneoplastic cerebellar degeneration with anti-Yo antibodies – a review. Ann Clin Transl Neurol 2016; 3: 655-663.
7. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F i wsp. Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55: 713-715.
8. Dołgan A, Gruna-Ożarowska A, Koszewicz M i wsp. Kliniczna charakterystyka zespołu opsoklonie-mioklonie u dzieci i dorosłych – opis dwóch przypadków. Pol Prz Neurol 2012; 8: 38-42.
9. Koike H, Sobue G. Paraneoplastic neuropathy. W: Handbook of Clinical Neurology, t. 115. Elsevier 2013; 713-726.
10. Lorusso L, Hart IK, Ferrari D i wsp. Autonomic paraneoplastic neurological syndromes. Autoimmun Rev 2007; 6: 162-168.
11. Berzero G, Psimaras D. Neurological paraneoplastic syndromes: an update. Curr Opin Oncol 2018; 30: 359-367.
12. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes in the era of immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol 2019; 16: 535-548.
13. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille JZA i wsp. Cytokine-mediated blood brain barrier disruption as a conduit for cancer/chemotherapy-associated neurotoxicity and cognitive dysfunction. Int J Cancer 2016; 139: 2635-2645.
14. Michalak S, Kalinowska-Lyszczarz A, Rybacka-Mossakowska J i wsp. The associations between serum vascular endothelial growth factor, tumor necrosis factor and interleukin 4 with the markers of blood–brain barrier breakdown in patients with paraneoplastic neurological syndromes. J Neural Transm 2019; 126: 149-158.
15. Kannoth S. Paraneoplastic neurologic syndrome: a practical approach. Ann Indian Acad Neurol 2012; 15: 6-12.
16. Joubert B, Honnorat J. Autoimmune channelopathies in paraneoplastic neurological syndromes. Biochim Biophys Acta 2015; 1848 (10 Pt B): 2665-2676.
17. Pittock SJ, Kryzer TJ, Lennon VA. Paraneoplastic antibodies coexist and predict cancer, not neurological syndrome. Ann Neurol 2004; 56: 715-719.
18. Giometto B. Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database: a European study from 20 centers. Arch Neurol 2010; 67: 330-335.
19. de Beukelaar JW, Smitt PAS. Managing paraneoplastic neurological disorders. Oncologist 2006; 11: 292-305.
20. Godelaine J, Bossuyt X, Poesen K. The clinical significance of atypical indirect immunofluorescence patterns on primate cerebellum in paraneoplastic antibody screening. Auto Immun Highlights 2019; 10: 6.
21. Ortega Suero G, Sola-Valls N, Escudero D i wsp. Anti-Ma and anti-Ma2-associated paraneoplastic neurological syndromes. Neurologia (Engl Ed) 2018; 33: 18-27.
22. Yu Z, Kryzer TJ, Griesmann GE i wsp. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker of lung cancer and thymoma-related autoimmunity. Ann Neurol 2001; 49: 146-154.
23. Chartrand-Lefebvre C, Howarth N, Grenier P i wsp. Association of small cell lung cancer and the anti-Hu paraneoplastic syndrome: radiographic and CT findings. Am J Roentgenol 1998; 170: 1513-1517.
24. Pittock SJ, Lucchinetti CF, Lennon VA. Anti-neuronal nuclear autoantibody type 2: paraneoplastic accompaniments. Ann Neurol 2003; 53: 580-587.
25. Li C, Wang X, Sun L i wsp. Anti‐SOX1 antibody‐positive paraneoplastic neurological syndrome presenting with Lambert‐Eaton myasthenic syndrome and small cell lung cancer: a case report. Thorac Cancer 2020; 11: 465-469.
26. Antoine JC, Absi L, Honnorat J i wsp. Antiamphiphysin antibodies are associated with various paraneoplastic neurological syndromes and tumors. Arch Neurol 1999; 56: 172-177.
27. Maudes E, Landa J, Muñoz-Lopetegi A i wsp. Clinical significance of Kelch-like protein 11 antibodies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7: e666.
28. Ghimire P, Khanal UP, Gajurel BP i wsp. Anti‐LGI1, anti‐GABABR, and anti‐CASPR2 encephalitides in Asia: a systematic review. Brain Behav 2020; 10: e01793.
29. Lynch DR, Rattelle A, Dong YN i wsp. Anti-NMDA receptor encephalitis: clinical features and basic mechanisms. Adv Pharmacol 2018; 82: 235-260.
30. Psimaras D, Carpentier AF, Rossi C; PNS Euronetwork. Cerebrospinal fluid study in paraneoplastic syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 42-45.
31. Chirra M, Marsili L, Gallerini S i wsp. Paraneoplastic movement disorders: phenomenology, diagnosis, and treatment. Eur J Intern Med 2019; 67: 14-23.
32. Gonzalez Castro LN, Milligan TA. Seizures in patients with cancer. Cancer 2020; 126: 1379-1389.
33. Demagny L, Holtedahl K, Bachimont J i wsp. General practitioners’ role in cancer care: a French-Norwegian study. BMC Res Notes 2009; 2: 200.
34. Ingebrigtsen SG, Scheel BI, Hart B i wsp. Frequency of ‘warning signs of cancer’ in Norwegian general practice, with prospective recording of subsequent cancer. Fam Pract 2013; 30: 153-160.
35. Allgar VL, Neal RD. General practitioners’ management of cancer in England: secondary analysis of data from the National Survey of NHS Patients – Cancer. Eur J Cancer Care (Engl) 2005; 14: 409-416.
36. Scheel BI, Holtedahl K. Symptoms, signs, and tests: The general practitioner’s comprehensive approach towards a cancer diagnosis. Scand J Prim Health Care 2015; 33: 170-177.
37. Gapik L, Kosmala J. Wpływ choroby nowotworowej na sytuację rodzinną i relacje partnerskie pacjentek. Seksuol Pol 2004; 2: 25-29.
38. Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S i wsp. Response to intravenous immunoglobulin in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case report and review of the literature. J Neurooncol 2003; 63: 187-190.
39. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003; 349: 1543-1554.
40. Engler J, Kone I, Holmberg C. Oncologists’ views on the importance of general practitioners for cancer patients: a qualitative interview study from Germany. Fam Pract 2017; 34: 730-734.
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.