Patomechanizm kardiotoksyczności indukowanej inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych

Wstęp

Inhibitory immunologicznych punktów kontrol­nych (immune checkpoint inhibitors – ICIs) to nowa klasa leków przeciwnowotworowych, będących przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 – CTLA-4), receptorowi programowanej śmierci komórki 1 (programmed death receptor 1 – PD-1) i jego ligandowi (programmed death-ligand 1 – PD-L1). Wiele nowotworów wykazuje ekspresję CTLA-4 lub PD-1/PD-L1, co prowadzi do tłumienia odpowiedzi układu odpornościowego i ich niekontrolowanego namnażania [1]. Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych przeciwdziałają tym mechanizmom, blokując sygnały tłumiące limfocyty T, co przywraca ich zdolność do rozpoznawania i eliminacji komórek nowotworowych. Terapie ICIs zrewolucjonizowały leczenie raka i poprawiły przeżywalność w wielu chorobach onkologicznych, takich jak czerniak skóry, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak nerki, rak pęcherza moczowego, rak głowy i szyi oraz chłoniak Hodgkina [2].
Zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (immune-related adverse events – IRAEs) występują u 70–90% pacjentów leczonych ICIs, przy czym ciężkie IRAEs występują u 10–15% pacjentów [3]. Kardiotoksyczność spowodowana ICIs jest rzadka (do 1%), ale często ciężka i zagrażająca życiu [4].
Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem ICIs stanowią istotne wyzwanie dla onkologów, kardiologów i immunologów. W ostatnich latach odnotowano rosnące zainteresowanie tym zagadnieniem, szczególnie jego patogenezą, co zostało przedstawione w niniejszym przeglądzie.

Inhibitory PD-L1/PD-1

Inhibitory PD-L1 (atezolizumab, awelumab, durwalumab) oraz PD-1 (niwolumab, pembrolizumab, cemiplimab) to grupa leków przeciwnowotworowych wykorzystujących inhibicję ICIs. Poprawiają one wyniki leczenia nowotworów złośliwych uważanych za nieuleczalne oraz często stanowią terapię pierwszego rzutu [5].
PD-L1 znajduje się na komórkach prezentujących antygen (antigen-presenting cell – APC), limfocytach grasicozależnych (T), limfocytach szpikozależnych (B), komórkach kory grasicy i wielu liniach niehematopoetycznych, w tym komórkach śródbłonka naczyniowego i sercowego. Receptor PD-1, należący do nadrodziny immunoglobulin (Ig) CD28, ulega ekspresji na aktywowanych limfocytach T i B, komórkach natural killer (NK) i komórkach szpikowych. PD-1 i jego ligandy są wyrażane przez wiele linii komórek nowotworowych jako mechanizm promujący unikanie odpowiedzi przeciwnowotworowej [6]. Poprzez up-regulację PD-L1 i PD-L2 na komórkach nowotworowych, ich ligację do PD-1, wyrażanego przez specyficzne dla guza limfocyty T CD8+, dochodzi do tłumienia odpowiedzi immunologicznej gospodarza [7]. Opisana wyżej regulacja „w górę” może się odbywać dzięki działaniu interferonów (interferons – IFNs), czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α) i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF).
Zastosowanie ICIs blokujących oś PD-L1/PD-1 przywraca funkcję immunologiczną komórek T i indukuje remisję nowotworu [8, 9]. Wiele ostatnich badań wskazuje jednak na toksyczny wpływ terapii ICIs na organizm. Jest to najprawdopodobniej spowodowane obecnością złożonej sieci szlaków immunosupresyjnych w mikrośrodowisku nowotworu, co sugeruje konieczność zastosowania terapii kompleksowej, obejmującej zablokowanie więcej niż jednej sieci sygnalizacyjnej [1, 10, 11].

Ekspresja PD-1/PD-L1

Ostatnie badania nad rolą PD-1 i PD-L1 w modelach uszkodzenia niedokrwiennego serca wykazały ich zwiększoną ekspresję w kardiomiocytach. Badanie Tay i wsp. [12] dowodzi, że blokada PD-1/PDL-1 przez niwolumab nasila zapalenie oraz apoptozę kardiomiocytów, doprowadzając do rozwoju kardiomiopatii autoimmunologicznej. Odnotowano także poszerzenie lewej komory z obecnym naciekiem limfocytów CD4+ i CD8+ oraz in vitro stwierdzono związek między ekspresją PD-L1 na kardiomiocytach a ich uszkodzeniem. Co więcej, uszkodzenie mięśnia sercowego u myszy BALB/c zwiększało odsetek komórek mięśnia sercowego wykazujących ekspresję PD-1 i PD-L1, co sugeruje możliwość występowania up-regulacji tych cząsteczek na uszkodzonych przez ICIs kardiomiocytach [13].
Z kolei w pracy przeglądowej Glass i wsp. [14] opisali pojedyncze przypadki pacjentów z własnej praktyki klinicznej, wskazując na możliwą korelację między brakiem ekspresji PD-L1 na limfocytach i miocytach a rozwojem idiopatycznego piorunującego limfocytowego zapalenia mięśnia sercowego. Potwierdzają to wyniki badania Wang i wsp. [15], w którym u myszy MRL (Murphy Roths Large) z niedoborem PD-1 odnotowano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko miozynie sercowej, co prowadziło do rozwoju piorunującego zapalenia mięś­nia sercowego z obecnością masywnego nacieku składającego się z limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz komórek mieloidalnych. Dodatkowo w badaniu Tarrio i wsp. [16] genetyczna delecja PD-L1/PD-L2 oraz leczenie przeciwciałami anty-PD-L1 przekształcało przejściowe zapalenie mięśnia sercowego w śmiertelną postać choroby.
Ekspresja PD-L1 w komórkach mięśnia sercowego odgrywa ważną rolę w ograniczaniu uszkodzeń tkanek po naruszeniu tolerancji obwodowej. Cząsteczka PD-1, znajdująca się na powierzchni limfocytów CD8+, wiąże się z PD-L1, co prowadzi do zahamowania sygnału aktywacji limfocytów T. Proces ten zachodzi za pośrednictwem receptora komórek T (T-cell receptor – TCR) aktywującego domenę SH2 (Scr homology 2) obecną na powierzchni białkowej fosfatazy tyrozynowej 1 (SHP-1) i 2 (SHP-2) [9, 17]. SHP-1 i SHP-2 zmniejszają stan fosforylacji domeny aktywnej łańcucha CD3ζ immunoreceptora tyrozyny, osłabiając aktywację ZAP-70 oraz hamując sygnalizację aktywacji komórek T [18, 19]. Prowadzi to do hamowania aktywności efektorowej i proliferacji komórek T oraz inaktywacji, a nawet apoptozy komórek posiadających na swojej błonie PD-1 [17]. Sugeruje to, że ekspresja PD-L1 w tkankach nielimfatycznych, w tym w komórkach serca, może mieć wpływ na regulację potencjalnie autoreaktywnych limfocytów w miejscach aktywacji immunologicznej, a także w miejscach efektorowych, co wskazuje na jego właściwość kardioprotekcyjną. Blokada PD-L1 za pomocą ICIs może upośledzać tę funkcję, przyczyniając się do toksycznego wpływu na tkankę sercową. Istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej odgrywają również makrofagi związane z nowotworami (tumor-associated macrophages – TAM) wykazujące ekspresję PD-1. Gordon i wsp. [20] w swoim badaniu stwierdzili, że ekspresja PD-1 na powierzchni makrofagów TAM wzrasta wraz z postępem choroby nowotworowej, powodując zahamowanie fagocytozy komórek nowotworowych przez makrofagi. Prowadzi to do aktywacji mechanizmów hamujących PD-1–PD-L1/PD-L2, czego skutkiem jest selektywne hamowanie komórek T i TAM specyficznych dla nowotworu.
Ekspresję PD-L1/PD-L2 odnotowano także na mysich komórkach śródbłonka uszkodzonych wskutek zapalenia mięśnia sercowego. W badaniu Grabie i wsp. [21] wykazano, że nadekspresja PD-L1 w komórkach śródbłonka serca jest zależna od sygnalizacji interferonu γ (IFN-γ) i pełni funkcję ochronną, ograniczając zapalne uszkodzenie mięśnia sercowego. Późniejszy knockout PD-L1/PD-L2 lub terapia blokująca szlaki IFN-γ pogarszały stan chorych i prowadziły do śmiertelnego zapalenia mięśnia sercowego. Rodig i wsp. [22] odnotowali natomiast, że mysie komórki śródbłonka z zablokowanymi cząsteczkami PD-L1 w odpowiedzi na prezentację antygenu zwiększały zarówno wydzielanie IFN-γ, jak i aktywność cytolityczną limfocytów T CD8+. Jednakże ani PD-L1, ani PD-L2 nie zostały wykryte na mysich kontrolnych komórkach śródbłonka, co sugeruje, że szlak PD-L1/PD-L2 pełni funkcję mechanizmu ochronnego, zapobiegając nadmiernej aktywności immunologicznej i uszkodzeniom serca.

Antygen wspólny dla nowotworu i kardiomiocytów

Jednym z mechanizmów kardiotoksycznego działania ICIs jest występowanie antygenów wspólnych dla nowotworu i kardiomiocytów oraz receptora komórek T rozpoznającego homologiczny antygen mięśniowy jako antygen nowotworowy [23]. Läubli i wsp. [24] w przeprowadzonej analizie histopatologicznej zidentyfikowali nacieki limfocytarne składające się z tej samej linii komórek T w mięśniu sercowym i w nowotworze. Podobnie Johnson i wsp. [25] zaobserwowali identyczne klony komórek T w komórkach mięśnia sercowego, komórkach mięśni szkieletowych oraz w nowotworze, a ich aktywacja zachodziła w odpowiedzi na wspólny antygen.

Limfocyty Th17

Badania na myszach wykazały, że limfocyty Th17 są kluczową populacją infiltrującą serce w zapaleniu mięśnia sercowego związanym ze stosowaniem ICIs [26, 27]. Myers i wsp. [28] wykazali, że immunofenotyp Th17 w zapaleniu mięśnia sercowego/kardiomiopatii rozstrzeniowej (dilated cardiomyopathy – DCM) charakteryzował się zwiększonym stężeniem limfocytów Th17 i zmniejszonym limfocytów T regulatorowych (Treg) w obecności zwiększonego stężenia cytokin prozapalnych (IL-6, IL1-β, TGF-β1, IL-23 i GM-CSF). Dodatkowo odnotowano zwiększenie stężenia komórek CD4+IL-17+ we krwi obwodowej pacjentów z ostrym zapaleniem mięśnia sercowego [28, 29] oraz z czerniakiem leczonym ICIs [30].
W badaniu Gergely i wsp. [31] przeprowadzonym na myszach C57BL/6J leczenie anty-PD-1 prowadziło do nasilonego stresu nitrozynowego, zwiększenia stężenia IL-17a, a w konsekwencji do dysfunkcji oraz poszerzenia lewej komory serca. Co więcej, inhibicja PD-1 skutkowała zwiększoną sygnalizacją zapalną w komórkach grasicy. U myszy posiadających limfocyty T PD1–/– CD8+ wykazano zwiększone nasilenie stanu zapalnego, podwyższone markery uszkodzenia mięśnia sercowego oraz zwiększoną infiltrację komórek zapalnych w porównaniu z myszami PD1+/+ CD8+ [16].
W badaniu Michel i wsp. [32] u myszy C57BL/6N chorujących na czerniaka i otrzymujących terapię anty-PD1 zaobserwowano zwiększoną ekspresję PD-L1 na komórkach śródbłonka serca oraz zwiększoną infiltrację limfocytów CD4+ i aktywowanych komórek T CD8+. Dodatkowo terapia anty-PD1 indukowała zwiększone stężenie TNF-α w mięśniu sercowym. Biorąc pod uwagę rolę TNF-α w rozwoju zastoinowej niewydolności serca, jego blokada może wywierać korzystny wpływ na integralność komórek mięśnia sercowego [33].

Autoimmunizacja

Istotną składową patofizjologii zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego spowodowanych terapią ICIs jest promowanie syntezy autoprzeciwciał oraz regulacja autoreaktywnych limfocytów.
W badaniu, które przeprowadzili Nishimura i wsp. [34], niedobór receptora PD-1 prowadził do wysokiego stężenia autoprzeciwciał skierowanych przeciwko białku 33-kD ulegającemu ekspresji na kardiomiocytach. Zakłócenie ekspresji genu kodującego negatywny receptor immunomodulacyjny PD-1 u myszy BALB/c przyczyniło się do rozwoju kardiomiopatii rozstrzeniowej z ciężkim upośledzeniem skurczu mięśnia sercowego i nagłym zgonem. Badając ten sam model mysi, odnotowano wysokie miano przeciwciał przeciwko troponinie sercowej. Zasugerowano, że przeciwciała monoklonalne przeciwko troponinie T (cTnI) indukują kardiomegalię i dysfunkcję serca poprzez przewlekłą stymulację napływu jonów wapnia (Ca²⁺) do wnętrza kardiomiocytów [35]. Także Martinez i wsp. [36] wykazali zwiększone stężenie przeciwciał przeciwko cTnI u pacjenta z zapaleniem mięśnia sercowego poddanego terapii anty-PD-1.
W badaniu przeprowadzonym przez Won i wsp. [37] wywołano zapalenie mięśnia sercowego z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych anty-PD-1, a następnie zaobserwowano podwyższoną liczbę autoimmunologicznych limfocytów T rozpoznających miozynę sercową.

Inhibitory CTLA-4

Białko CTLA-4, znane również jako CD152, jest hamującym koreceptorem, ulegającym ekspresji niemal wyłącznie na limfocytach T, głównie Treg, uczestniczącym tym samym w mechanizmach tolerancji immunologicznej [38].
Cząsteczka CTLA-4, stanowiąca część synapsy immunologicznej, jest rekrutowana z cytoplazmy i przyłączana do błony efektorowej komórek T, co inicjuje dwufazową aktywację limfocytów T cytotoksycznych (Tc). W pierwszej fazie receptor na komórkach T rozpoznaje antygen prezentowany przez cząsteczki zgodności tkankowej (major histocompatibility complex – MHC) klasy I lub II znajdujące się na powierzchni APC, co prowadzi do zwiększenia wrażliwości receptorów CD4 i CD8. Interakcja obecnych na powierzchni APC cząsteczek CD80/CD86 (B7-1 i B7-2) z cząsteczką CD28 na powierzchni limfocytów T powoduje ich aktywację i różnicowanie [39]. Poprzez wiązanie się cząsteczki CD28 z białkiem CD80 i/lub CD86 dochodzi do blokady kaskady sygnalizacji kostymulacyjnej [40, 41]. CTLA-4, konkurując z receptorem CD28 o wiązanie z ligandami B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) na komórkach APC, ogranicza aktywację limfocytów T. Wiązanie CTLA-4 z tymi ligandami prowadzi do hamowania odpowiedzi immunologicznej poprzez zmniejszenie proliferacji limfocytów T, ograniczenie ich aktywności efektorowej oraz obniżenie wydzielania cytokin. Ponadto CTLA-4 może usuwać ligandy B7 z powierzchni komórek APC w procesie transendocytozy, co dodatkowo zmniejsza ich dostępność dla CD28. Wskazuje to, że CTLA-4 jest niezbędny do utrzymania tolerancji immunologicznej, a zastosowanie inhibitorów CTLA-4 może prowadzić do rozregulowania odpowiedzi immunologicznej, co z kolei może skutkować uszkodzeniem tkanek, w tym serca [39].
W jednym z badań przeprowadzonym przez Tivol i wsp. [42] wykazano, że u myszy pozbawionych cząsteczki CTLA-4 rozwinęło się ciężkie/śmiertelne zapalenie mięśnia sercowego, będące najprawdopodobniej wynikiem infiltracji cytotoksycznych limfocytów T. Dodatkowo Love i wsp. [43] udowodnili, że w obecności IL-12 limfocyty cytotoksyczne pozbawione cząsteczki CTLA-4 indukowały cięższą chorobę limfoproliferacyjną w porównaniu z dzikim modelem limfocytów Tc, charakteryzującą się naciekaniem komórek mięśnia sercowego i zwiększoną śmiertelnością. Wykazano także, że limfocyty Tc z niedoborem CTLA-4, przy braku IL-12, indukowały łagodną postać choroby, z mniejszym naciekiem komórkowym i obniżoną produkcją granzymu B.
Ying i wsp. [27] odnotowali, że blokowanie inter­akcji CTLA-4 – B7 nasila różnicowanie Th17 in vitro i in vivo. W efekcie u myszy CD28–/– zwiększa się ryzyko zapalenia mięśnia sercowego lub nasila u myszy typu dzikiego. Von Euw i wsp. [30] zaobserwowali także zwiększoną liczbę komórek Th17 we krwi obwodowej pacjentów z przerzutowym czerniakiem przy blokadzie CTLA-4.

Terapia skojarzona

Wiele badań wskazuje, że terapia skojarzona z zastosowaniem przeciwciał anty-CTLA-4 oraz anty-PD-1/PD-L1, pomimo swojej heterogeniczności, zwiększa ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. W badaniu przeprowadzonym na małpach cynomolgus po podaniu niwolumabu (przeciwciało anty-PD-1) oraz ipilimumabu (przeciwciało anty-CTLA-4) zaobserwowano zwiększoną migrację i aktywację limfocytów T oraz zwiększoną fagocytozę i prezentację antygenu w mięśniu sercowym i w mięśniach szkieletowych. Towarzyszyło temu zwiększenie stężenia cTnI i peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) we krwi obwodowej [44]. Analogiczny mechanizm odnotowano także w przypadku dwóch śmiertelnych zapaleń mięśnia sercowego u pacjentów z czerniakiem otrzymujących terapię skojarzoną anty-CTLA-4/anty-PD-1. Stwierdzono wówczas infiltraty komórek T w mięś­niu sercowym i mięśniach szkieletowych [25]. Co więcej, wykazano, że skojarzenie niwolumabu i ipilimumabu indukuje cytotoksyczność za pośrednictwem szlaków NLRP3/IL-1β i MyD88, prowadząc do prozapalnej burzy cytokin w komórkach mięśnia sercowego [45].
Obecność funkcjonalnej interakcji między CTLA-4 i PD-1 w zapaleniu mięśnia sercowego wywołanego terapią ICIs stwierdzono także w modelu mysim opracowanym przez Wei i wsp. [46]. Wykazano, że utrata pojedynczej kopii genu CTLA-4 przy braku PD-1 (CTLA4 +/– PDCD1–/–) zwiększała śmiertelność w porównaniu z grupą CTLA4 PDCD1+/+ –/–, co wskazuje na haploinsuficjencje CTLA-4. Oznacza to, że prawidłowy allel danego genu jest niewystarczający, aby zapobiec chorobie spowodowanej mutacją loss-of-function drugiego allela. W badaniu zaobserwowano również gęste nacieki limfocytarne w komórkach mięśnia sercowego oraz cięższe objawy chorób sercowo-naczyniowych u myszy CTLA4+/– PDCD1–/– w porównaniu z myszami CTLA4 PDCD1+/+ –/–. Badanie elektrokardiograficzne (EKG) wykonane u myszy CTLA4+/– PDCD1–/– wykazało istotne zaburzenia arytmogenne, w tym dysfunkcję węzła zatokowo-przedsionkowego, blokadę przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz ciężką bradykardię, co odpowiada obrazowi zapalenia mięśnia sercowego. Analogicznych odchyleń w EKG nie stwierdzono u myszy CTLA4 PDCD1+/+ –/–.
Dodatkowo Axelrod i wsp. [47] przy uzyciu sekwencjonowania sercowego nacieku immunologicznego z wykorzystaniem jednokomórkowego RNA i TCR od myszy CTLAPDCD1+/– –/– zidentyfikowali zwiększone stężenie klonalnych efektorowych komórek T CD8+ w zapaleniu mięśnia sercowego związanym z terapią ICIs. Wykazali także, że specyficzne TCR rozpoznają a-miozynę, co sugeruje, że a-miozyna może stanowić istotny klinicznie autoantygen.
Ponadto w jednym z badań stwierdzono podwyższone miano przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom mięśni prążkowanych prowadzące do ostrej rabdomiolizy i ciężkiego zapalenia wielomięś­niowego [48]. W dwóch przypadkach piorunującego zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez ICIs wykazano, że selektywne klonalne populacje komórek T naciekające mięsień sercowy były identyczne z populacjami obecnymi w nowotworach i mięśniach szkieletowych, co sugeruje wystąpienie reakcji krzyżowej między tymi antygenami [25].

Terapia ICIs a miażdżyca

Liczne badania sugerują, że terapia ICIs ma znaczący wpływ na rozwój i postęp miażdżycy. U pacjentów z chorobą nowotworową leczenie inhibitorami punktów kontrolnych wiązało się ze zwiększonym stosunkiem liczby limfocytów T CD3+ do makrofagów CD68+, które są pierwotnymi komórkami występującymi w blaszkach miażdżycowych tętnic wieńcowych. Sugeruje to, że hamowanie immunologicznego punktu kontrolnego może wpływać na progresję blaszki miażdżycowej i/lub zdarzeń wieńcowych [49]. Zauważono także, że zastosowanie abataceptu, syntetycznego analogu CTLA-4, zapobiegło aktywacji komórek CD4+ i ograniczyło o 78% rozwój miażdżycy w tętnicach udowych myszy, podczas gdy podawanie przeciwciał blokujących CTLA-4 zwiększało rozmiary blaszek miażdżycowych [50].
Podobną zależność wykazano u myszy z podwyższonym stężeniem homocysteiny, aminokwasu uważanego za czynnik rozwoju miażdżycy. Zauważono zwiększenie rozmiarów blaszek miażdżycowych, co wiązało się ze zmniejszoną ekspresją CTLA-4. Wstępne leczenie myszy abataceptem łagodziło rozwój blaszki przy zmniejszonym wytwarzaniu IFN-γ i IL-2 oraz zmniejszało poziom makrofagów, bez wpływu na poziom cholesterolu lub trójglicerydów w osoczu u myszy APOE–/– [51].
Matsumoto i wsp. [52] wykazali, że u myszy transgenicznych z konstytutywną nadekspresją CTLA-4 mutacja zmniejszała o 38% wewnątrzpłytkową akumulację makrofagów oraz naciek limfocytów T CD4+ o 42%. Dodatkowo mutacja ta zmniejszała wytwarzanie cytokin prozapalnych i zdolność proliferacyjną limfocytów T. Skutkowało to znaczącym zmniejszeniem powstawania zmian miażdżycowych w korzeniu aorty w porównaniu z grupą kontrolną.
Z kolei Poels i wsp. [53] ocenili rolę przeciwciał anty-CTLA-4 w procesie aterogenezy. Krótkoterminowe hamowanie CTLA4 przyspieszyło postęp miażdżycy. Indukcja stanu zapalnego przez limfocyty T spowodowała utworzenie blaszek ze zmniejszoną zawartością kolagenu oraz zwiększonym pogrubieniem błony wewnętrznej i obszarami rdzenia martwiczego. Sugeruje to wpływ istniejących terapii opartych na przeciwciałach anty-CTLA-4 na rozwój chorób sercowo-naczyniowych.
Bu i wsp. [54] badali rolę szlaku PD-1 w regulowaniu i promowaniu powstawania zmian miażdżycowych. Zaobserwowali, że po zastosowaniu blokującego przeciwciała anty-PD1 u myszy LDLR–/– z hipercholesterolemią nastąpiło zwiększenie stanu zapalnego zmian chorobowych, z większą liczbą uszkodzonych limfocytów T oraz większym odsetkiem aktywowanych limfocytów T w okołoaortalnych węzłach chłonnych. Sugeruje to, że PD-1 odgrywa ważną rolę w obniżaniu odpowiedzi aterogennych limfocytów T, dlatego blokowanie PD-1 podczas leczenia przeciwnowotworowego może zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

Podsumowanie

Terapia ICIs stała się skuteczną opcją leczenia oraz poprawiła rokowanie pacjentów z chorobą nowotworową. Może ona jednak być związana z poważnymi powikłaniami, w tym – choć nieczęsto – związanymi z układem sercowo-naczyniowym. Podsumowując – mechanizmy kardiotoksyczności ICIs obejmują różne szlaki patofizjologiczne, w tym indukcję stanu zapalnego, autoimmunizację oraz przyspieszenie procesów miażdżycowych (tab. 1). Zrozumienie tych mechanizmów pozwoli na opracowanie skuteczniejszych strategii diagnostycznych i terapeutycznych. Kluczowe znaczenie mają dalsze badania nad patogenezą powikłań sercowo-naczyniowych związanych z terapią ICIs na poziomie molekularnym i komórkowym, ponieważ stanowią one podstawę do opracowania nowych strategii diagnostycznych i terapeutycznych. Niezmiernie ważna jest w tym aspekcie współpraca między kardiologami, onkologami, radiologami i immunologami. Pomoże to w lepszym zrozumieniu powikłań związanych z zastosowaniem ICIs i ostatecznie doprowadzi do zmniejszenia śmiertelności związanej z tą terapią.

Deklaracje

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

Piśmiennictwo