Pemfigoid – diagnostyka i leczenie. Konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego

Wprowadzenie

Celem konsensusu jest ustalenie wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia typowych przypadków pemfigoidu (ang. bullous pemphigoid – BP). Konieczność stworzenia wytycznych podyktowana jest zmianami, jakie dokonały się w ostatnich latach w epidemiologii i patogenezie tej choroby. Konsensus zawiera rekomendacje wynikające z opublikowanych badań naukowych oraz doświadczeń ekspertów w dziedzinie immunodermatologii i odnosi się tylko do przypadków BP o typowym obrazie klinicznym, nie uwzględnia jego rzadkich odmian, a także BP występującego u dzieci.

Definicja choroby

Pemfigoid jest najczęściej występującą autoimmunizacyjną podnaskórkową chorobą pęcherzową skóry (APCHP) dotyczącą osób w wieku podeszłym, która charakteryzuje się występowaniem zmian rumieniowo-obrzękowych i pęcherzy o dobrze napiętej pokrywie, wypełnionych treścią surowiczą i/lub krwistą [1].

Epidemiologia

Pemfigoid występuje u osób starszych, po 60. roku życia, przy czym u pacjentów po 80. roku życia zachorowalność wzrasta nawet 30-krotnie w porównaniu z osobami 60-letnimi [2–8]. Ze względu na fakt, że społeczeństwa europejskie, w tym polskie, starzeją się, w ostatnich 10 latach obserwuje się stale zwiększającą się liczbę zachorowań na BP. W 2013 r. szacowano, że zachorowalność na BP wzrosła 3–5 razy w stosunku do liczby zachorowań w 2000 r. [9]. Należy pokreślić, że większość chorych na BP dodatkowo choruje na choroby internistyczne, takie jak cukrzyca, nadciśnienie, choroba wieńcowa, a u części z nich stwierdza się w wywiadzie udar lub zawał. Dlatego istnieje konieczność zaproponowania wytycznych dotyczących leczenia BP [10–15].

Obraz kliniczny

Na typowy obraz pemfigoidu składają się dwa rodzaje zmian skórnych: początkowo są to zmiany rumieniowe lub rumieniowo-obrzękowe (pokrzywkowate), którym towarzyszy bardzo nasilony świąd, po czym dołączają się pęcherze o dobrze napiętej pokrywie, wypełnione treścią surowiczą i/lub krwistą, które są usytuowane na skórze niezmienionej lub na podłożu rumieniowym [1]. Zwykle zmiany skórne lokalizują się na zgięciowych powierzchniach kończyn górnych oraz tułowiu, ale mogą być także umiejscowione na całym ciele. Klasycznie zmiany skórne ustępują w ciągu kilku tygodni lub miesięcy z pozostawieniem przebarwień pozapalnych, natomiast w przypadkach ze szczególnie nasilonym świądem i licznymi wydrapaniami zmiany nadżerkowe mogą pozostawiać zanikowe blizny [16]. W około 20% przypadków BP zmianom skórnym towarzyszą nadżerki na błonach śluzowych, głównie jamy ustnej [16]. Objaw ten może sugerować etiologię polekową BP.
Chociaż konsensus dotyczy przypadków BP o typowym obrazie klinicznym, dla porządku warto przedstawić rzadsze odmiany tej choroby:
– pemfigoid bujający – charakteryzuje się obecnością pęcherzy i nadżerek, które mają tendencję do egzofitycznego wzrostu, klinicznie przypominają pęcherzycę bujającą [17];
– pemfigoid zlokalizowany – charakteryzuje się obecnością pęcherzy umiejscowionych w obrębie jednej części ciała, np. na mosznie, podudziach. Zwykle wystąpienie zmian skórnych jest wynikiem zadziałania czynnika zewnętrznego, takiego jak promieniowanie ultrafioletowe (UV), oparzenie termiczne, radioterapia. Ta odmiana BP ze względu na obraz kliniczny i czynniki wywołujące może przypominać alergię kontaktową, porfirię, oparzenie lub zmiany artyficjalne [18];
– postać guzkowa – przypomina świerzbiączkę guzkową. Zmiany skórne mają charakter guzków lub grudek, którym towarzyszy nasilony świąd [19];
– postać erytrodermiczna – ma obraz uogólnionego stanu zapalnego skóry z obecnością złuszczania, pęcherze zwykle nie występują, przynajmniej w początkowym okresie choroby. Ta odmiana sprawia szczególne trudności diagnostyczne [20];
– postać dyshydrotyczna – przypomina wyprysk potnicowy rąk i stóp, klinicznie objawia się obecnością drobnych pęcherzyków tworzących skupiska z towarzyszącym nasilonym świądem [21].
Bardzo rzadką odmianą pemfigoidu jest postać, w której nie stwierdza się zmian skórnych, natomiast dominującym lub jedynym objawem jest nasilony świąd [22].

Główne kierunki postępowania z chorym na pemfigoid

W przypadku chorych na BP postępowanie obejmuje:
– potwierdzenie rozpoznania,
– ustalenie czynników ryzyka (leki, ultrafiolet) i chorób współistniejących,
– ocenę rozległości zmian skórnych za pomocą odpowiednich narzędzi: kwestionariusz oceny nasilenia aktywności BP (Kwestionariusz nasilenia zmian skórnych w pemfigoidzie) (ang. Bullous Pemphigoid Disease Activity Index – BPDAI) (załącznik 1) [23],
– ocenę stanu ogólnego pacjenta oraz oszacowanie rokowania w zależności od jego wieku (skala Karnofsky’ego) (załącznik 2),
– ocenę wpływu choroby i leczenia na jakość życia pacjenta z BP przy użyciu kwestionariuszy: ocena jakości życia z autoimmunizacyjną chorobą pęcherzową (Skala oceny jakości życia z autoimmunizacyjną chorobą pęcherzową skóry) (ang. Autoimmune Bullous Disease Quality of Life – ABQOL) i wpływ leczenia autoimmunizacyjnej choroby pęcherzowej na jakość życia (Ocena wpływu terapii autoimmunizacyjnej choroby pęcherzowej skóry na jakość życia) (ang. Treatment Autoimmune Bullous Disease Quality of Life – TABQOL) (załączniki 3 i 4) [24],
– ocenę nasilenia świądu (np. skala VAS, kwestionariusz oceny świądu) (załącznik 5) [25],
– rozważanie opcji terapeutycznych.

Specjaliści zaangażowani w proces terapeutyczny

Leczenie BP powinno być nadzorowane przez dermatologa doświadczonego w terapii chorób pęcherzowych, pracującego w centrum referencyjnym lub współpracującego z takim centrum. Do grupy specjalistów biorących udział w terapii pacjenta z BP powinni należeć, w zależności od potrzeb: dermatolog rejonowy, lekarz rodzinny lub geriatra, lub neurolog, pielęgniarka doświadczona w opiece nad osobami starszymi, dietetyk i psycholog.

Wywiad i badanie przedmiotowe

Wywiad i badanie wstępne powinny obejmować:
– ocenę stanu ogólnego i występowanie chorób dodatkowych,
– ustalenie przebiegu i czasu trwania choroby,
– ustalenie czynników prowokujących, które mogły działać w ciągu ostatnich 1–6 miesięcy, takich jak: ultrafiolet, leki – furosemid, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, spironolakton, leki antypsychotyczne, antybiotyki, benzoesan benzylu (Novoscabin) [26–38],
– współwystępowanie innych chorób, takich jak: choroby neurologiczne (udar, demencja, choroba Parkinsona), cukrzyca, choroby układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie, choroby zakaźne, nowotwory, osteoporoza, które mogą determinować wybór metody leczenia [10–15],
– ocenę stylu i warunków życia,
– ocenę możliwości opieki domowej.
W badaniu przedmiotowym należy ustalić:
– obecność zmian typowych dla BP (pęcherze, zmiany rumieniowe) z towarzyszącym nasilonym świądem, przy braku zmian na błonach śluzowych oraz objawu Nikolskiego;
– obecność zmian nietypowych dla BP: przypominających wyprysk, zmiany pokrzywkowate, wydrapania, zmiany przypominające świerzbiączkę guzkową;
– rozległość zmian skórnych lub śluzówkowych za pomocą kwestionariusza BPDAI. Umożliwia on szczegółową ocenę zmian zarówno pęcherzowych lub nadżerkowych, jak i rumieniowych, pokrzywkowatych oraz nadżerek na błonach śluzowych, co w efekcie pozwala na obiektywną ocenę aktywności i rozległości choroby;
– ogólny stan zdrowia pacjenta, np. przy zastosowaniu skali Karnofsky’ego,
– masę ciała, wartość ciśnienia tętniczego, stężenie glukozy na czczo.

Diagnostyka

Najważniejsze dla rozpoznania BP jest potwierdzenie obecności typowych zmian skórnych oraz wynik bezpośredniego badania immunopatologicznego (ang. direct immunofluorescence – DIF), w którym stwierdza się linijne złogi IgG i/lub C3 na granicy skórno-naskórkowej (ang. basement membrane zone – BMZ) [39]. W pojedynczych przypadkach BP występują linijne złogi IgE wzdłuż BMZ jako jedyny komponent immunologiczny lub dodatkowy do IgG [40]. W przypadkach, w których stwierdza się wyłącznie związane w BMZ immunoglobuliny E (IgE), częściej występuje nietypowy obraz kliniczny, na który składają się zmiany rumieniowe o charakterze erytrodermii lub przypominające prurigo nodularis [40].
Do bezpośredniego badania immunopatologicznego należy pobrać wycinek ze skóry pozornie zdrowej w odległości około 1–2 cm od pęcherza, nadżerki lub zmiany rumieniowej. W przypadku zajęcia wyłącznie błon śluzowych wycinek pobiera się z otoczenia nadżerki. Pobrany materiał powinien być przetransportowany do laboratorium w płynie Michela w temperaturze pokojowej lub zamrożony w ciekłym azocie i transportowany na suchym lodzie. Jeśli spodziewany czas transportu nie przekroczy 24 godzin, pobraną tkankę można przesyłać w soli fizjologicznej w temperaturze otoczenia, natomiast idealnym rozwiązaniem jest skierowanie chorego do najbliższego ośrodka referencyjnego w celu konsultacji połączonej z pobraniem wycinka do badania DIF na miejscu.
Do pomocniczych badań umożliwiających rozpoznanie BP należą:
– badanie metodą tzw. splitu tkanki pacjenta (dla BP charakterystyczne jest stwierdzenie linijnej reakcji IgG w pokrywie sztucznego pęcherza) [41],
– immunolokalizacja techniką mikroskopii konfokalnej, w której stwierdza się lokalizację złogów IgG powyżej lamininy 5 [42].
Wybór techniki zależy od jej dostępności w danym ośrodku oraz umiejętności i doświadczenia zespołu oraz laboratorium.
Dodatkowo, w celu ustalenia precyzyjnego rozpoznania, konieczne jest badanie surowicy metodami immunologicznymi, które umożliwiają odróżnienie BP od innych autoimmunizacyjnych podnaskórkowych chorób pęcherzowych skóry, takich jak: epidermolysis bullosa acquisita (EBA), pemfigoid anty-p200, pemfigoid błon śluzowych (ang. mucous membrane pemphigoid – MMP), antyepiligrynowy pemfigoid bliznowaciejący (z przeciwciałami przeciwko lamininie 5).
Wybór techniki pozwalającej na charakterystykę antygenu zależy od jej dostępności w danym laboratorium, doświadczenia personelu i kosztów badania.

Badanie metodą pośredniej immunofluorescencji, tzw. splitu skórnego (ang. indirect salt split skin)

Metoda tzw. splitu skórnego polega na separacji naskórka od skóry właściwej (utworzenie sztucznego pęcherza) na poziomie lamina lucida w wyniku inkubacji substratu tkankowego w 1 M NaCl przez 48 godzin [43]. Stwierdzenie reakcji przeciwciał krążących z pokrywą sztucznego pęcherza jest typowe dla BP [43], natomiast reakcja z jego dnem jest charakterystyczna dla EBA [43], pemfigoidu anty-p200 [44] i antyepiligrynowego pemfigoidu bliznowaciejącego [45].

Metoda ELISA

Badanie metodą ELISA umożliwia charakterystykę antygenów rozpoznawanych przez przeciwciała krążące: domena NC16a antygenu BP180 i antygen BP230. Oba testy są dostępne komercyjnie (firma MBL, Nagoya, Japonia) [46, 47]. Czułość i swoistość testu ELISA w aktywnej fazie BP wynosi odpowiednio 84% i 90%. Wyniki ELISA korelują z rozległością zmian skórnych, aktywnością choroby i mogą stanowić narzędzie do monitorowania leczenia, a także przewidywania nawrotu zmian skórnych [48].

Metoda BIOCHIP

Metoda BIOCHIP wykorzystuje scalone substraty tkankowe (przełyk ludzki oraz split skórny) i komórki z transfekowanymi antygenami BP o masie 180 kD (BP180) i 230 kD (BP230). Pozwala na jednoczesną, w krótkim czasie ocenę reakcji surowicy pacjenta z powyższymi źródłami antygenów [49].

Badanie histopatologiczne

W badaniu histopatologicznym stwierdza się oddzielenie naskórka od skóry właściwej oraz nacieki zapalne na granicy skórno-naskórkowej lub w warstwie brodawkowatej skóry przylegającej do dna pęcherza, złożone głównie z eozynofilów i niekiedy z granulocytów obojętnochłonnych [50]. Badanie histopatologiczne jest pomocne w diagnostyce BP, ale nie może być podstawą jego rozpoznania.

Leczenie

Zaawansowany wiek chorych na BP oraz często współistniejące choroby internistyczne powodują, że jego leczenie jest wyzwaniem dla dermatologa. Terapia ma na celu wygojenie zmian skórnych, redukcję świądu, zminimalizowanie działań ubocznych leków, zapobieganie nawrotom oraz poprawę jakości życia [51].
Leczenie powinno być prowadzone w ośrodku referencyjnym, przez specjalistę dermatologa doświadczonego w terapii chorób pęcherzowych [51]. Warunkiem powodzenia leczenia jest ścisła współpraca dermatologa z lekarzem internistą, kardiologiem, lekarzem rodzinnym w celu weryfikacji leczenia internistycznego (odstawienie lub zamiana leków uznanych za prowokujące BP) oraz ustalenia przeciwwskazań do leczenia m.in. glikokortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi. Ważna jest także opieka pielęgniarska mająca na celu zachowanie prawidłowej higieny oraz pomoc w aplikowaniu leków zewnętrznych [52].
Chorzy na BP mogą być diagnozowani i leczeni ambulatoryjnie lub w przypadku zmian rozległych albo przy braku dostatecznej opieki rodziny na oddziale szpitalnym aż do uzyskania zahamowania wysiewów nowych zmian skórnych i wygojenia się większości zmian powstałych wcześniej [51].
W przypadku BP u dzieci, co jest kazuistyką, leczenie powinno być prowadzone przez doświadczonego dermatologa w porozumieniu z pediatrą [51].

Postępowanie terapeutyczne

Poniższe rekomendacje terapeutyczne są wynikiem analizy piśmiennictwa pod kątem dowodów skuteczności poszczególnych schematów terapeutycznych w BP. Pierwszy stopień wiarygodności przyznano prospektywnym, wieloośrodkowym badaniom randomizowanym, drugi stopień – badaniom randomizowanym jednoośrodkowym lub wieloośrodkowym retrospektywnym, trzeci stopień – opisom serii przypadków, czwarty stopień – doniesieniom dotyczącym pojedynczych przypadków, a piąty stopień – opiniom ekspertów.

Leczenie ciężkiego pemfigoidu

Nadal nie ma zgodności co do definicji ciężkiego BP, chociaż wielu ekspertów określa jako ciężki pemfigoid taki, w którym obserwuje się wysiewy ponad 10 nowych pęcherzy na dobę [53, 54]. U takich chorych najskuteczniejszym i najbezpieczniejszym lekiem (pierwszy stopień wiarygodności) jest krem zawierający 0,05% propionianu klobetazolu stosowany w monoterapii [53, 54]. W przypadku wyboru tej formy leczenia wskazana jest pomoc rodziny lub pielęgniarki w aplikowaniu leku. Krem powinien być równomiernie rozprowadzony na skórę całego ciała, oprócz twarzy. Nie należy zamiennie stosować maści z klobetazolem lub innego miejscowego glikokortykosteroidu, ponieważ preparaty te nie zostały przebadane oraz nie jest znana ich skuteczność i bezpieczeństwo.
Krem z 0,05% propionianem klobetazolu stosuje się na całą powierzchnię skóry, oprócz twarzy, 30–40 g/ dobę w dwóch dawkach podzielonych. Przy masie ciała pacjenta do 45 kg sugerowana dawka wynosi 20 g/dobę. Redukcja ilości kremu następuje po 15 dniach od momentu uzyskania kontroli zmian skórnych (tzw. konsolidacja). Skuteczność wcześniejszej redukcji dawki nie została do tej pory udowodniona. Konsolidacja jest definiowana jako stan, w którym zahamowane jest powstawanie nowych zmian oraz gojenie wcześniej powstałych zmian i ustępowanie świądu [55]. W tym czasie należy rozpocząć zmniejszanie dawki leku według schematu: 30 g co 2. dzień w 2. miesiącu leczenia, 2 razy w tygodniu przez kolejny miesiąc, a następnie 1 raz w tygodniu przez miesiąc. W przypadkach, w których w ciągu 1–3 tygodni nie uzyskuje się fazy konsolidacji zmian skórnych, należy rozważyć zwiększenie dawki klobetazolu do 40 g/dobę (udowodniona skuteczność). Po 4 miesiącach terapii możliwe jest: a) kontynuowanie leczenia podtrzymującego przez 8 miesięcy w dawce 10 g/dobę, a następnie zakończenie terapii, b) zakończenie leczenia po 4 miesiącach zasadniczej terapii, ale jest ono obarczone zwiększoną nawrotowością zmian skórnych. W przypadku nawrotu zmian skórnych w trakcie leczenia klobetazolem powinno się zwiększyć dawkę leku do takiej, która kontroluje chorobę, natomiast gdy nawrót choroby nastąpił w okresie remisji bez leczenia, należy zastosować dawkę 10 g/dobę w BP zlokalizowanym, 20 g/dobę w BP średnio nasilonym i 30 g/dobę u chorych z rozległym nawrotem BP.
Pierwszy stopień wiarygodności w terapii ciężkiego BP ma również prednizon w dawce 1 mg/kg m.c. Ta forma terapii obarczona jest jednak zwiększoną liczbą działań niepożądanych oraz zwiększoną śmiertelnością (40% w 1. roku leczenia!) w porównaniu z kremem z 0,05% klobetazolu [51, 53, 54] i dlatego eksperci nie rekomendują stosowania prednizonu w dużych dawkach. W związku z tym do rozważenia pozostają mniejsze dawki prednizonu – około 0,5–0,75 mg/kg m.c., ale nie ma dowodów na ich skuteczność. Dawki prednizonu poniżej 0,5 mg/kg m.c. nie mają dotychczas walidacji i według opinii ekspertów nie są wystarczająco skuteczne. Dawki prednizonu powinny być systematycznie zmniejszane w ciągu 4–6 miesięcy do uzyskania dawki 0,1 mg/kg m.c. Jeśli pacjent pozostaje w remisji przez 3–6 miesięcy, to możliwe jest rozważenie zakończenia leczenia (opinia ekspertów) [51].

Alternatywne metody terapii ciężkiego pemfigoidu

Wybór alternatywnych metod leczenia BP zależy od ich dostępności, kosztów, doświadczenia lekarza, obecności przeciwwskazań do stosowania glikokortykosteroidów (m.in. cukrzyca, zaawansowana osteoporoza, znaczące obciążenia sercowo-naczyniowe, udary). Należy jednak zaznaczyć, że nie ma dowodów na ich skuteczność i nie powinny być one stosowane jako leczenie pierwszego rzutu.
Do alternatywnych metod leczenia BP należą:
– tetracyklina (2 g/dobę) + witamina PP (do 2 g/dobę) [56, 57],
– metotreksat (7,5–15 mg 1 raz w tygodniu) doustnie lub podskórnie [58].
W wyjątkowych przypadkach możliwe jest rozważenie zastosowania poniższych leków, ale ich skuteczność nie została potwierdzona:
– azatiopryna – 1–2,5 mg/kg m.c./dobę – wskazane badanie stężenia enzymu metabolizującego azatioprynę – tiopurynowej metylotransferazy (TPMT) [59, 60],
– mykofenolan mofetylu – 2 g/dobę lub mykofenolan sodowy 1,44 g/dobę [59, 60],
– dapson – do 1,5 mg/kg m.c./dobę [61],
– cyklofosfamid – 1–3 mg/kg m.c./dobę p.o. lub w postaci pulsów i.v. 1 g/miesiąc [51].
Przed rozpoczęciem leczenia glikokortykosteroidami ogólnie, dapsonem i lekami immunosupresyjnymi należy wykonać następujące badania:
– morfologia krwi (eozynofilia),
– sód, potas,
– kreatynina, mocznik,
– glukoza na czczo,
– AST, ALT, GGTP, alkaliczna fosfataza, bilirubina,
– albuminy,
– HBV, HCV, HIV,
– tiopurynowa metylotransferaza (TPMT), jeśli planowane jest leczenie azatiopryną,
– dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa, jeżeli planuje się terapię dapsonem,
– poziom IgA w surowicy, gdy planowane jest leczenie immunoglobulinami dożylnie (IVIG),
– markery nowotworowe,
– Quantiferon,
– densytometria, jeśli planowane jest leczenie systemowymi glikokortykosteroidami,
– ocena okulistyczna w kierunku zaćmy, jeżeli planowana jest terapia glikokortykosteroidami ogólnie,
– badanie echokardiograficzne serca.

Leczenie pemfigoidu zlokalizowanego lub o niewielkim nasileniu

Za BP o niewielkim nasileniu uznaje się taki, w którym obserwuje się do 10 nowych pęcherzy na dobę. U pacjentów z BP o niewielkim nasileniu preferowane jest leczenie kremem z klobetazolem w dawce 10–20 g/dobę na całe ciało. Redukcję dawki należy rozpocząć po 15 dniach od uzyskania fazy konsolidacji i trwa ona do odstawienia leczenia w ciągu 4–12 miesięcy. W przypadkach, w których nie stwierdza się zahamowania choroby, należy zwiększyć dawkę klobetazolu do 40 g/dobę [51, 53, 54]. Uwaga: skuteczność innych glikokortykosteroidów miejscowych nie została udowodniona.
W BP o niewielkim nasileniu możliwe jest stosowanie prednizonu w dawce 0,5 mg/kg m.c. (pierwszy stopień wiarygodności) ze zmniejszaniem dawki leku aż do uzyskania dawki podtrzymującej 0,1 mg/kg m.c. [51]. Takie leczenie powinno być zakończone w ciągu 4–12 miesięcy. Mniejsze dawki prednizonu nie są rekomendowane w świetle braku dowodów skuteczności.

Leczenie opornego pemfigoidu (ang. refractory pemphigoid)

W przypadku BP opornego na leczenie miejscowe klobetazolem i terapię prednizonem należy rozważyć metody alternatywne:
– metotreksat, azatioprynę, mykofenolan mofetylu [57–60],
– immunoglobuliny dożylne (trzeci stopień wiarygodności) [62],
– immunoadsorpcję (czwarty stopień wiarygodności) [63],
– leki biologiczne: anty-CD20 (rytuksymab), anty-IgE (omalizumab) (czwarty stopień wiarygodności) [64, 65],
– cyklofosfamid (trzeci stopień wiarygodności) [51],
– wymianę plazmy (pierwszy stopień wiarygodności) [66].

Procedury pielęgniarskie

Do procedur pielęgniarskich wspomagających leczenie BP zalicza się przekłuwanie pęcherzy z zachowaniem pokrywy, która stanowi naturalną ochronę, oraz stosowanie antyseptycznych kąpieli [52].

Inne procedury

W uzasadnionych przypadkach możliwe jest stosowanie preparatów suplementacyjnych. Pacjenci leczeni prednizonem powinni być diagnozowani w kierunku osteoporozy i otrzymywać dawki profilaktyczne witaminy D3. Ponadto pacjentów należy szczepić przeciwko grypie sezonowej, grypie H1N1 oraz pneumokokom. Szczepionki żywe atenuowane są przeciwwskazane [51].

Monitorowanie leczenia i częstość konsultacji

Na monitorowanie leczenia składa się ocena skuteczności i bezpieczeństwa wybranej formy terapii, stopniowe zmniejszanie dawek leków oraz podjęcie decyzji o jego zakończeniu. Częstość konsultacji zależy od kondycji pacjenta, rozległości zmian skórnych i stosowanego leczenia. W przypadku rozległych zmian skórnych zaleca się kontrolowanie pacjenta co 1–2 tygodnie do czasu uzyskania konsolidacji, później 1 raz na miesiąc przez 3 miesiące, a następnie co 2–3 miesiące do momentu zakończenia terapii. W trakcie wizyt kontrolnych należy ocenić aktywność choroby, obecność objawów ubocznych (wylewy krwawe, zaniki skóry, infekcje) oraz odchyleń w badaniach laboratoryjnych (morfologia, AST, ALT, mocznik, kreatynina, glikemia, methemoglobinemia). W uzasadnionych przypadkach wskazane są m.in. badanie densytometryczne, okulistyczne [51].

Zakończenie leczenia

Dotychczas nie ustalono czasu leczenia pacjentów z BP, jednak na podstawie doświadczeń ekspertów terapia powinna trwać około 12 miesięcy, zarówno w przypadku nasilonych, jak i łagodnych zmian skórnych [51]. Zaleca się zakończenie leczenia, jeśli okres remisji trwa przynajmniej 6 miesięcy podczas stosowania dawek podtrzymujących: 10 g klobetazolu na tydzień lub 0,1 mg/kg m.c. prednizonu lub 1 tabletka tetracykliny + 200 mg witaminy PP na dobę lub 2,5 mg metotreksatu 1 raz w tygodniu. Przed zakończeniem terapii zaleca się wykonać badania DIF i/lub ELISA. Jeśli wyniki są dodatnie, to ryzyko nawrotu choroby jest duże. Po zakończeniu leczenia wskazana jest kolejna kontrola po 3 miesiącach. Takie objawy, jak nasilony świąd, zmiany rumieniowe czy wydrapania, mogą być oznaką nawrotu BP [51].

Piśmiennictwo

1. Lever WF.: Pemphigus and pemphigoid. Charles C Thomas, Springfield IL, 1965.
2. Dmochowski M., Bowszyc-Dmochowska M., Gornowicz-Porowska J., Pietkiewicz P.: Autoimmunizacyjne dermatozy pęcherzowe w starości. Spersonalizowane naświetlenie zagadnienia. Dermatol Klin 2014, 16, 25-34.
3. Jung M., Kippes W., Messer G., Zillikens D., Rzany B.: Increased risk of bullous pemphigoid in male and very old patients: a population-based study on incidence. J Am Acad Dermatol 1999, 41, 266-268.
4. Gudi V.S., White M.I., Cruickshank N., Herriot R., Edwards S.L., Nimmo F. i inni: Annual incidence and mortality of bullous pemphigoid in the Grampian Region of North-east Scotland. Br J Dermatol 2005, 153, 424-427.
5. Serwin A.B., Bokiniec E., Piascik M., Masny D., Chodynicka B.: Epidemiological and clinical analysis of pemphigoid patients in northeastern Poland in 2000-2005. Med Sci Monit 2007, 13, 360-364.
6. Langan S.M., Smeeth L., Hubbard R., Fleming K.M., Smith C.J., West J.: Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris – incidence and mortality in the UK: population based cohort study. BMJ 2008, 337: a180.
7. Bertram F., Bröcker E.B., Zillikens D., Schmidt E.: Prospective analysis of the incidence of autoimmune bullous disorders in Lower Franconia, Germany. J Dtsch Dermatol Ges 2009, 7, 434-440.
8. Marazza G., Pham H.C., Schärer L., Pedrazzetti P.P., Hunziker T., Trüeb R.M. i inni: Autoimmune bullous disease Swiss study group. Incidence of bullous pemphigoid and pemphigus in Switzerland: a 2-year prospective study. Br J Dermatol 2009, 161, 861-868.
9. Joly P., Baricault S., Sparsa A., Bernard P., Bédane C., Duvert-Lehembre S. i inni: Incidence and mortality of bullous pemphigoid in France. J Invest Dermatol 2012, 132, 1998-2004.
10. Chuang T.Y., Korkij W., Soltani K., Clayman J., Cook J.: Increased frequency of diabetes mellitus in patients with bullous pemphigoid: a case-control study. J Am Acad Dermatol 1984, 11, 1099-1102.
11. Lazarczyk M., Wozniak K., Ishii N., Gorkiewicz-Petkov A., Hashimoto T., Schwarz R.: Coexistence of psoriasis and pemphigoid – only a coincidence? Int J Mol Med 2006, 18, 619-623.
12. Taghipour K., Chi C.C., Vincent A., Groves R.W., Venning V., Wojnarowska F.: The association of bullous pemphigoid with cerebrovascular disease and dementia: a case-control study. Arch Dermatol 2010, 146, 1251-1254.
13. Jedlickova H., Hlubinka M., Pavlik T., Semradova V., Budinska E., Vlasin Z.: Bullous pemphigoid and internal diseases – a case-control study. Eur J Dermatol 2010, 20, 96-101.
14. Seppänen A., Suuronen T., Hofmann S.C., Majamaa K., Alafuzoff I:. Distribution of collagen XVII in the human brain. Brain Res 2007, 16, 50-56.
15. Chen J., Li L., Chen J., Zeng Y., Xu H., Song Y. i inni: Sera of elderly bullous pemphigoid patients with associated neurological diseases recognize bullous pemphigoid antigens in the human brain. Gerontology 2011, 57, 211-216.
16. Hertl M., Schmidt T.: Underrecognition of the heterogeneous clinical spectrum of bullous pemphigoid. JAMA Dermatol 2013, 149, 954-955.
17. Winkelmann R.K., Su W.P.: Pemphigoid vegetans. Arch Dermatol 1979, 115, 446-448.
18. Pfau A., Hohenleutner U., Hohenleutner S., Eckert F., Landthaler M.: UV-A-provoked localized bullous pemphigoid. Acta Derm Venereol 1994, 74, 314-316.
19. Massa M.C., Connolly S.M.: Bullous pemphigoid with features of prurigo nodularis. Arch Dermatol 1982, 118, 937-939.
20. Tappeiner G., Konrad K., Holubar K.: Erythrodermic bullous pemphigoid. Report of a case. J Am Acad Dermatol 1982, 6, 489-492.
21. Levine N., Freilich A., Barland P.: Localized pemphigoid simulating dyshidrosiform dermatitis. Arch Dermatol 1979, 115, 320-321.
22. Barker D.J.: Generalized pruritis as the presenting feature of bullous pemphigoid. Br J Dermatol 1983, 109, 237-239.
23. Zhao C.Y., Murrell D.F.: Outcome measures for autoimmune blistering diseases. J Dermatol 2015, 42, 31-36.
24. Tjokrowidjaja A., Daniel B.S., Frew J.W., Sebaratnam D.F., Hanna A.M., Chee S.: The development and validation of the treatment of autoimmune bullous disease quality of life questionnaire, a tool to measure the quality of life impacts of treatments used in patients with autoimmune blistering disease. Br J Dermatol 2013, 169, 1000-1006.
25. Szepietowski J., Reich A.: Świąd: patomechanizm, klinika, leczenie. Wydawnictwo Termedia, Poznań, 2010.
26. Perl S., Rappersberger K., Födinger D., Anegg B., Hönigsmann H., Ortel B.: Bullous pemphigoid induced by PUVA therapy. Dermatology 1996, 193, 245-247.
27. Sacher C., Konig C., Scharrfetter-Kochanek K.: Bullous pemphigoid in a patient treated with UVA-1 phototherapy for disseminated morphea. Dermatology 2001, 202, 54-57.
28. Vassileva S., Mateev G., Tsankov N.: Burn-induced bullous pemphigoid. Int J Dermatol 1995, 34, 516-517.
29. Ruocco V., Sacerdoti G.: Pemphigus and bullous pemphigoid due to drugs. Int J Dermatol 1991, 30, 307-312.
30. Fellner M.J., Katz J.M.: Occurence of bullous pemphigoid after furosemide therapy. Arch Dermatol 1976, 122, 75-77.
31. Lee J.J., Downham T.F.: Furosemide-induced bullous pemphigoid: case report and review of literature. Drugs Dermatol 2006, 5, 562-564.
32. Kimyai-Asadi A., Usman A., Nousari H.C.: Ciprofloxacin-induced bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2000, 42, 847.
33. Wranicz A., Czernielewski A.: Pemphigoid provoked by Novoscabin? Przegl Dermatol 1974, 61, 639-646.
34. Bart B.J., Bean S.F.: Bullous pemphigoid following the topical use of 5-fluorouracyl. Arch Dermatol 1970, 102, 457-460.
35. Baykal. C., Okan G., Sarica R.: Childhood bullous pemphigoid developed after the first vaccination. J Am Acad Dermatol 2001, 44, 348-350.
36. Kalińska-Bienias A., Rogoziński T.T., Woźniak K., Kowalewski C.: Can pemphigoid be provoked by lisinopril? Br J Dermatol 2006, 155, 854-855.
37. Bastuji-Garin S., Joly P., Picard-Dahan C., Bernard P., Vaillant L., Pauwels C. i inni: Drugs associated with bullous pemphigoid. A case-control study. Arch Dermatol 1996, 132, 272-276.
38. Lloyd-Lavery A., Chi C.C., Wojnarowska F., Taghipour K.: The associations between bullous pemphigoid and drug use: a UK case-control study. JAMA Dermatol 2013, 149, 58-62.
39. Beutner EH., Jordon R.E., Chorzelski T.P.: The immunopathology of pemphigus and bullous pemphigoid. J Invest Dermatol 1968, 51, 63-80.
40. Moriuchi R., Nishie W., Ujiie H., Natsuga K., Shimizu H.: In vivo analysis of IgE autoantibodies in bullous pemphigoid: a study of 100 cases. J Dermatol Sci 2015, 78, 21-25.
41. Gammon W.R., Kowalewski C., Chorzelski T.P., Kumar V., Briggaman R.A., Beutner E.H.: Direct immunofluorescence studies of sodium chloride-separated skin in the differential diagnosis of bullous pemphigoid and epidermolysis bullosa acquisita. J Am Acad Dermatol 1990, 22, 664-670.
42. Woźniak K., Kazama T., Kowalewski C.: A practical technique for differentiation of subepidermal bullous diseases: localization of in vivo-bound IgG by laser scanning confocal microscopy. Arch Dermatol 2003, 139, 1007-1011.
43. Gammon W.R., Briggaman R.A., Inman A.O. 3rd, Queen L.L., Wheeler C.E.: Differentiating anti-lamina lucida and anti-sublamina densa anti-basement membrane antibodies by indirect immunofluorescence on sodium chloride-separated skin. J Invest Dermatol 1984, 84, 139-144.
44. Morris S.D., Mallipeddi R., Oyama N., Gratian M.J., Harman K.E., Bhogal B.S. i inni: Psoriasis bullosa acquisita. Clin Exp Dermatol 2002, 27, 665-669.
45. Wozniak K., Waszczykowska E., Hashimoto T., Ishii N., Torzecka J.D., Narbutt J. i inni: Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid initially limited to the upper respiratory tract. Br J Dermatol 2006, 154, 779-781.
46. Chan Y.C., Sun Y.J., Ng P.P., Tan S.H.: Comparison of immunofluorescence microscopy, immunoblotting and enzyme-linked immunosorbent assay methods in the laboratory diagnosis of bullous pemphigoid. Clin Exp Dermatol 2003, 28, 651-656.
47. Kalowska M., Ciepiela O., Kowalewski C., Demkow U., Schwartz R.A., Wozniak K.: Enzyme-linked immunoassay index for anti-NC16a IgG and IgE auto-antibodies correlates with severity and activity of bullous pemphigoid. Acta Derm Venereol 2015, Mar 20. doi: 10.2340/00015555-2101. [Epub ahead of print].
48. Bernard P., Reguiai Z., Tancrède-Bohin E., Cordel N., Plantin P., Pauwels C. i inni: Risk factors for relapse in patients with bullous pemphigoid in clinical remission: a multicenter, prospective, cohort study. Arch Dermatol 2009, 145, 537-542.
49. van Beek N., Rentzsch K., Probst C., Komorowski L., Kasperkiewicz M., Fechner K. i inni: Serological diagnosis of autoimmune bullous skin diseases: prospective comparison of the BIOCHIP mosaic-based indirect immunofluorescence technique with the conventional multi-step single test strategy. Orphanet J Rare Dis 2012, 7, 49.
50. Machado-Pinto J., McCalmont T.H., Golitz L.E.: Eosinophilic and neutrophilic spongiosis: clues to the diagnosis of immunobullous diseases and other inflammatory disorders. Semin Cutan Med Surg 1996, 15, 308-316.
51. Feliciani C., Joly P., Jonkman M.F., Zambruno G., Zillikens D., Ioannides D. i inni: Management of bullous pemphigoid: the European Dermatology Forum consensus in collaboration with the European Academy of Dermatology and Venereology. Br J Dermatol 2015, 172, 867-877.
52. Le Roux-Villet C., Prost-Squarcioni C., Oro S., Roujeau J.C., Joly P., Lemercier C.: Role of the nurse in care of bullous pemphigoid. Rev Infirm 2010, 160, 38-40.
53. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J., Picard C., Dreno B., Delaporte E. i inni: Bullous Diseases French Study Group. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002, 346, 321-327.
54. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J., Delaporte E., D’Incan M., Dreno B. i inni: A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study. J Invest Dermatol 2009, 129, 1681-1687.
55. Murrell D.F., Daniel B.S., Joly P., Borradori L., Amagai M., Hashimoto T. i inni: Definitions and outcome measures for bullous pemphigoid: recommendations by an international panel of experts. J Am Acad Dermatol 2012, 66, 479-485.
56. Fivenson D.P., Breneman D.L., Rosen G.B., Hersh C.S., Cardone S., Mutasim D. i inni: Nicotinamide and tetracycline therapy of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1994, 130, 753-758.
57. Kałowska M., Jakubowska B., Woźniak K.: Skuteczność tetracykliny i nikotynamidu w leczeniu pemfigoidu. Dermatol Klin 2009, 11, 1-2.
58. Du-Thanh A., Merlet S., Maillard H., Bernard P., Joly P., Estève E. i inni: Combined treatment with low-dose methotrexate and initial short-term superpotent topical steroids in bullous pemphigoid: an open, multicentre, retrospective study. Br J Dermatol 2011, 165, 1337-1343.
59. Beissert S., Werfel T., Frieling U., Böhm M., Sticherling M., Stadler R. i inni: A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2007, 143, 1536-1542.
60. Bystryn J.C.: Comparative effectiveness of azathioprine or mycophenolate mofetil as an adjuvant for the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2008, 144, 946.
61. Bouscarat F., Chosidow O., Picard-Dahan C., Sakiz V., Crickx B., Prost C. i inni: Treatment of bullous pemphigoid with dapsone: retrospective study of thirty-six cases. J Am Acad Dermatol 1996, 34, 683-684.
62. Gaitanis G., Alexis I., Pelidou S.H., Gazi I.F., Kyritsis A.P., Elisaf M.S. i inni: High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of adult patients with bullous pemphigoid. Eur J Dermatol 2012, 22, 363-369.
63. Müller P.A., Bröcker E.B., Klinker E., Stoevesandt J., Benoit S.: Adjuvant treatment of recalcitrant bullous pemphigoid with immunoadsorption. Dermatology 2012, 224, 224-227.
64. Schmidt E., Seitz C.S., Benoit S., Bröcker E.B., Goebeler M.: Rituximab in autoimmune bullous diseases: mixed responses and adverse effects. Br J Dermatol 2007, 156, 352-356.
65. Fairley J.A., Baum C.L., Brandt D.S., Messingham K.A.: Pathogenicity of IgE in autoimmunity: successful treatment of bullous pemphigoid with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2009; 123, 704-705.
66. Roujeau J.C., Guillaume J.C., Morel P., Crickx B., Dalle E., Doutre M.S. i inni: Plasma exchange in bullous pemphigoid. Lancet 1984, 2, 486-488.

Otrzymano: 28 XI 2015 r.
Zaakceptowano: 21 XII 2015 r.