Potencjalne powikłania leczenia choroby otyłościowej

Wprowadzenie

W ostatnich dekadach obserwuje się istotny wzrost zachorowalności na otyłość, która stanowi jedno z największych wyzwań zdrowia publicznego na świecie. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organisation – WHO) otyłość to patologiczne nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie, stanowiące zagrożenie dla zdrowia [1]. U jej podłoża leży przewlekły dodatni bilans energetyczny – spożycie kalorii przekracza ich wydatkowanie. Otyłość prowadzi do rozwoju wielu chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, obturacyjny bezdech senny oraz nowotwory. Złożony charakter tej jednostki chorobowej sprawia, że skuteczne leczenie wymaga podejścia wielokierunkowego, obejmującego modyfikację stylu życia, terapię behawioralną, farmakoterapię i chirurgię bariatryczną [2].
Z danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego PZH – Państwowego Instytutu Badawczego opublikowanych w raporcie „Sytuacja zdrowotna ludności Polski i jej uwarunkowania – 2025” wynika, że rozpowszechnienie nadmiernej masy ciała (BMI ≥ 25) wśród ludności w wieku 20 lat lub więcej wynosiło 64% dla mężczyzn i 48% dla kobiet. Wydzielając z tych danych występowanie otyłości (BMI ≥ 30), oceniono je na odpowiednio 15% i 13%. Nieprawidłowa masa ciała znacznie częściej występuje u mężczyzn, których połowa waży zbyt dużo już w wieku 20–39 lat, a w starszych kategoriach (60–84 lata) ich udział przekracza 3/4 [3].
Poza postępowaniem niefarmakologicznym, dostępne opcje terapeutyczne dla pacjentów chorujących na otyłość w Polsce obejmują farmakoterapię i chirurgię bariatryczną. W ostatnich latach szczególne zainteresowanie budzą leki inkretynowe – agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), tj. liraglutyd i semaglutyd, a także tirzepatyd, będący podwójnym agonistą receptora glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP) i GLP-1, ze względu na ich efektywność i profil bezpieczeństwa. W Polsce dostępne są również inne preparaty, takie jak naltrekson z bupropionem, orlistat i połączenie fenterminy z topiramatem, które różnią się między sobą mechanizmami działania i skutecznością. Leczenie operacyjne nie jest kompetycyjne dla farmakoterapii, ponieważ obie strategie uzupełniają się nawzajem. Operacje bariatryczne są realizowane po kwalifikacji przez chirurga w wyspecjalizowanych ośrodkach [2].
Celem niniejszej pracy był przegląd aktualnego piśmiennictwa i zaleceń poświęconych działaniom ubocznym i powikłaniom leczenia choroby otyłościowej. Skupiono się szczególnie na objawach ze strony przewodu pokarmowego występujących podczas stosowania leków inkretynowych, a także na kamicy żółciowej związanej z redukcją masy ciała. Poniżej przedstawiono opisowe podsumowanie głównych wniosków z najnowszych dokumentów.

Działania uboczne leków inkretynowych ze strony przewodu pokarmowego

Należy pamiętać, że sam wzrost wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) wiąże się z częstszym występowaniem objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak refluks żołądkowo-przełykowy, biegunka, zgaga, wymioty i niepełne wypróżnienia. Dlatego część pacjentów będzie się skarżyła na dolegliwości jeszcze przed włączeniem farmakoterapii choroby otyłościowej [4]. Choroba refluksowa przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD) jest jednym z najczęstszych powikłań choroby otyłościowej, a jej rozpowszechnienie w Polsce może sięgać 36%. Jest drugą – po dolegliwościach bólowych jamy brzusznej – najczęstszą przyczyną wizyt ambulatoryjnych pacjentów [5]. Dlatego w wywiadzie zbieranym przed zainicjowaniem leczenia choroby otyłościowej powinno się uwzględnić również pytania o rozpoznanie lub objawy GERD.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania analogów GLP-1 oraz podwójnego agonisty GLP-1/GIP są nudności i wymioty, biegunki oraz zaparcia. Występują one z różną częstością w zależności od rodzaju i dawki leku. Nie dotyczą wszystkich pacjentów, a jeśli się pojawiają, mają zwykle charakter łagodny do umiarkowanego i tendencję przemijającą. Dlatego rzadko prowadzą do przerwania terapii. Mogą jednak stanowić wyzwanie w praktyce klinicznej, jeśli nakładają się na wcześniej zgłaszane dolegliwości z przewodu pokarmowego wynikające z nadmiernej masy ciała [6].
Pacjenci powinni być poddani edukacji przed włączeniem leków inkretynowych. Oznacza to omówienie osiągania sytości, rozpoznawania jej i zaprzestania dalszego spożywania posiłku w celu uniknięcia nieprzyjemnych objawów [7]. Należy również przekazać informacje dotyczące samego sposobu jedzenia – tylko w sytuacji odczuwania głodu, powoli, w mniejszych porcjach, z unikaniem leżenia po posiłku i niejedzeniem bezpośrednio przed snem. W razie potrzeby można zwiększyć częstotliwość posiłków. Uzupełnieniem edukacji powinno być wydanie rekomendacji dietetycznych dotyczących obróbki produktów, unikania pokarmów tłustych czy przyjmowania odpowiedniej ilości płynów. Szczegółowe zalecenia znajdują się w opublikowanych w języku angielskim w 2022 r. „Zaleceniach klinicznych dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych agonistami receptora GLP-1: wielodyscyplinarne porozumienie ekspertów” [6].
Z punktu widzenia praktyki lekarskiej istotna jest reakcja na objawy zgłaszane przez pacjentów. W takim przypadku należy wydłużyć eskalację dawki leku inkretynowego, oczekując na przeminięcie dolegliwości, a jeśli się utrzymują – kontynuować terapię w dawce niższej od maksymalnej, sięgając po wsparcie leków przeciwwymiotnych, prokinetycznych, przeciwbiegunkowych lub zmiękczających stolec, w zależności od sytuacji klinicznej [6]. Częstym pytaniem praktycznym jest stosowanie prokinetyków z obawy o „zniesienie” działania leków inkretynowych. Opóźnione opróżnianie żołądka obserwowane podczas terapii analogami GLP-1 oraz podwójnym agonistą GLP-1/GIP jest jednym z wielu efektów klinicznych tych substancji. Podstawowe dla regulacji łaknienia są działania w ośrodkowym układzie nerwowym i wpływ na ośrodki głodu i sytości oraz układ nagrody [2, 8]. Przedłużenie obecności treści pokarmowej w żołądku jest działaniem uzupełniającym. Dlatego choć zastosowanie leku prokinetycznego może u niektórych pacjentów osłabić odczucia związane z przyjmowaniem leku inkretynowego, to nie znosi jego efektu. Przekłada się za to na utrzymanie pacjenta w terapii, poprawia tolerancję i umożliwia osiągnięcie wyższej dawki lub dawki docelowej stosowanego preparatu [9]. Spośród dostępnych prokinetyków metoklopramid można stosować nie dłużej niż 5 dni, a cyzapryd jest rekomendowany jedynie w gastroparezie w przebiegu cukrzycy i wymaga ostrożności kardiologicznej. Itopryd natomiast poprzez wpływ na receptory D2 zlokalizowane w chemoreceptorowej strefie wyzwalającej wywiera dodatkowo działanie przeciwwymiotne i można go stosować przewlekle (zazwyczaj 8–12 tygodni). Rekomendowana dawka itoprydu to 3 × 50 mg przed posiłkiem [10–12].

Kamica żółciowa związana z redukcją masy ciała i użyciem leków inkretynowych

Kamica żółciowa jest jednym z najczęstszych schorzeń wątroby i dróg żółciowych. Główne czynniki ryzyka to predyspozycje genetyczne, wiek, płeć żeńska, otyłość, ciąża, cukrzyca, hipertrójglicerydemia oraz stosowanie niektórych leków, w tym hormonalnych. Szacuje się, że częstość występowania kamicy żółciowej waha się od 10% do nawet 25% w zależności od populacji – w populacji europejskiej 20%. Choroba otyłościowa powikłana cukrzycą typu 2 istotnie zwiększa ryzyko formowania się kamieni żółciowych, które jest tym większe, im wyższe BMI [13]. Metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby (metabolic-associated steatotic liver disease – MASLD) jest związana z tymi samymi czynnikami ryzyka co kamica żółciowa. W badaniach naukowych prowadzonych w kierunku częstości występowania kamieni żółciowych stwierdzono je u 47% osób z MASLD vs 26% osób bez MASLD [14].
Oprócz wyżej wymienionych przyczyn szeroko opisywany jest istotny związek redukcji masy ciała z wyższym ryzykiem tworzenia się kamieni żółciowych. Nie jest to wiedza nowa, ale warta przypomnienia w kontekście obecnie dostępnych narzędzi w terapii choroby otyłościowej. Wśród osób stosujących diety niskokaloryczne nowe kamienie pojawiają się u ok. 10–12% w ciągu 8–16 tygodni, natomiast po operacji wyłączenia żołądkowego (gastric by-pass) odsetek ten przekracza 30% w ciągu 12–18 miesięcy. Około jedna trzecia kamieni żółciowych daje objawy kliniczne. Zidentyfikowano określone czynniki związane z redukcją masy ciała, które zwiększają ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej – utrata 1,5 kg na tydzień, utrata więcej niż 24% początkowej masy ciała, stosowanie bardzo niskokalorycznych diet pozbawionych tłuszczu, długie przerwy nocne bez jedzenia, wysokie stężenie trójglicerydów we krwi. Głównym mechanizmem większej predyspozycji do rozwoju kamicy żółciowej podczas redukcji masy ciała jest nadmierne stężenie cholesterolu w żółci, wynikające ze zwiększonej produkcji i wydzielania go przez wątrobę [15].
Pojawiły się również badania naukowe sugerujące zwiększone ryzyko zaburzeń pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących analogi GLP-1 w porównaniu z placebo. Metaanaliza z 2022 r. oceniająca występowanie kamicy, zapalenia pęcherzyka i innych chorób dróg żółciowych wykazała, że leczenie analogami GLP-1 wiązało się z większym względnym ryzykiem chorób pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych w porównaniu z grupą kontrolną. Największy wzrost ryzyka stwierdzono w przypadku liraglutydu i dulaglutydu oraz semaglutydu podawanego podskórnie, stosowanego w wyższych dawkach (w leczeniu choroby otyłościowej). Ryzyko było wyraźnie większe w przypadku dłuższego stosowania (> 26 tygodni) niż przy terapii krótszej, a także w badaniach dotyczących redukcji masy ciała w stosunku do badań poświęconych leczeniu cukrzycy typu 2. Analiza wykazała, że bezwzględny wzrost ryzyka jest stosunkowo niewielki – 27 dodatkowych przypadków na 10 tys. pacjentów rocznie. Autorzy w konkluzji stwier­dzili, że stosowanie analogów GLP-1 wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych w przypadku stosowania większych dawek, przez dłuższy czas i w celu utraty masy ciała [16]. Takie wyniki są zgodne z wcześniejszymi obserwacjami wiążącymi przede wszystkim proces redukcji masy ciała z formowaniem się kamieni żółciowych.
Kolejna metaanaliza, z 2024 r., skupiła się na stosowaniu tirzepatydu – podwójnego agonisty GLP-1/GIP – we wskazaniach: choroba otyłościowa i cukrzyca typu 2, w kontekście ryzyka chorób dróg żółciowych. Do oceny włączono 12 randomizowanych badań klinicznych (2018–2023) obejmujących 12 351 pacjentów, z czego 8255 otrzymywało tirzepatyd (dawki 5–15 mg) przez 12–72 tygodnie. Autorzy zaobserwowali wzrost ryzyka kamicy żółciowej i sugerują ocenę pacjentów w tym kierunku przed rozpoczęciem terapii [17]. Prowadzono też badania oceniające motorykę pęcherzyka żółciowego w trakcie stosowania leków inkretynowych. Wyniki podsumowano w artykule z 2024 r., który zwraca uwagę, że dane obserwacyjne z dużych, randomizowanych badań kontrolowanych wskazują na nieznacznie zwiększoną częstość występowania chorób pęcherzyka żółciowego u pacjentów stosujących analogi GLP-1. Badania określające ostry wpływ tych leków na motorykę pęcherzyka żółciowego wykazały osłabienie kurczliwości, nie zostało to jednak jednoznacznie udowodnione w przypadku długotrwałego stosowania w populacjach docelowych [18]. Opisywane obserwacje mają odzwierciedlenie w charakterystykach omawianych produktów leczniczych, gdzie wśród działań ubocznych znalazła się kamica żółciowa [19, 20].
Dysponujemy też metaanalizami oceniającymi występowanie kamicy żółciowej po operacjach bariatrycznych i zastosowanie w tej sytuacji klinicznej kwasu ursodeoksycholowego (ursodeoxycholic acid – UDCA). Do jednej z nich włączono czternaście badań (3619 pacjentów, 2292 w grupie przyjmującej UDCA vs 1327 w grupie kontrolnej). UDCA istotnie zmniejszył ryzyko powstawania kamieni żółciowych, a także ryzyko objawowej kamicy żółciowej. Autorzy analizy stwierdzili, że doustne przyjmowanie UDCA istotnie zmniejsza ryzyko powstawania kamieni żółciowych u pacjentów bariatrycznych po operacji – z 38% do 8%. Skuteczne jest jego stosowanie w dawce 500–600 mg przez 6 miesięcy, co należy zalecać wszystkim pacjentom po operacji bariatrycznej [21]. Druga metaanaliza z tego samego roku, ale przeprowadzona przez innych autorów, przyniosła podobne wyniki [22].
Rekomendacje stosowania UDCA po operacji bariatrycznej znajdują się w polskim konsensusie dotyczącym chirurgii metabolicznej i bariatrycznej wydanym w 2025 r. [23]. Z kolei polska publikacja z 2025 r. obejmująca tematykę kamicy żółciowej poświęca uwagę również pacjentom, u których następuje redukcja masy ciała w wyniku leczenia agonistami GLP-1 lub po operacji bariatrycznej, wskazując jako zasadną rekomendację European Association for the Study of the Liver: stosowanie UDCA w dawce ≥ 500 mg dziennie do czasu stabilizacji masy ciała [24].

Podsumowanie

Leki inkretynowe, takie jak agoniści receptora GLP-1 i podwójny agonista GLP-1/GIP, są skutecznymi i coraz częściej stosowanymi opcjami farmakoterapii otyłości, jednak ich użycie wiąże się z występowaniem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, głównie nudności, wymiotów, biegunek i zaparć. Objawy te mają zwykle łagodny i przemijający charakter, ale wymagają odpowiedniej edukacji pacjenta i indywidualnego podejścia terapeutycznego. W trakcie terapii lekami inkretynowymi istotne jest monitorowanie objawów ze strony przewodu pokarmowego i właściwe postępowanie w razie ich wystąpienia, w tym sięganie po leki wspomagające tolerancję terapii, takie jak prokinetyki (itopryd, który może być stosowany przewlekle). Redukcja masy ciała zarówno w wyniku stosowania diet niskokalorycznych, farmakoterapii, jak i po operacjach bariatrycznych znacząco zwiększa ryzyko powstawania kamicy żółciowej. Takie czynniki, jak szybka i wysoka procentowo utrata masy ciała, niskotłuszczowe diety i wysokie stężenie trójglicerydów, dodatkowo zwiększają to ryzyko. W takich sytuacjach klinicznych zaleca się stosowanie UDCA do czasu stabilizacji masy ciała.

Oświadczenie

Artykuł jest częścią programu edukacyjnego Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej, na który grantu udzieliła firma PRO.MED.PL.

Piśmiennictwo