ISSN: 1230-2813
Advances in Psychiatry and Neurology/Postępy Psychiatrii i Neurologii
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
SCImago Journal & Country Rank
2/2017
vol. 26
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 
Opis przypadku

Praca zmianowa – jak radzą sobie pacjenci, a co robić powinni?

Ewa Poradowska
,
Katarzyna Szaulińska
,
Aleksandra Wierzbicka
,
Adam Wichniak

Adv Psychiatry Neurol 2017; 26 (2): 109-119
Data publikacji online: 2017/08/08
Plik artykułu:
- PPIN_7-Poradowska.pdf  [2.16 MB]
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

PURPOSE

Modern lifestyle, associated with the tight schedule of the day, chronic stress, low physical activity and often no time to rest, hinders compliance with the principles of healthy sleep. Too short sleep time, i.e. less than 7 hours per day, has a negative impact on health and safety [1]. Due to the fast pace of life and sleep shortage, over 40% of people from developed countries experience excessive sleepiness at least several times a month, which significantly affects daytime functioning. In a study conducted by the American National Sleep Foundation, assessing the severity of sleepiness with the Epworth Sleepiness Scale in a randomly selected group of 1000 working Americans, excessive sleepiness was found in 18% of the examined individuals [2]. The problem of sleep disorders and excessive sleepiness is particularly important in night shift workers who, in addition to the consequences of sleep deprivation, are also experiencing difficulties resulting from divergence between work-sleep time and the internal sleep-wake rhythm controlled by the biological clock. People working in shifts, having irregular or non-standard hours of work that go beyond the usual time of human activity, i.e. during the day, are exposed to shift-work disorder (SWD), which include, among others, excessive sleepiness during working hours, sleep disorders, deterioration of functioning and numerous adverse health consequences, such as metabolic, endocrine and cardiovascular disorders [3]. The purpose of this article is to present the influence of shift work on health, daily functioning, safety and quality of life as well as to characterize the SWD, its consequences and treatment methods based on the example of the patient who presented himself to the Sleep Disorders Outpatient Clinic due to difficulties with sleep and proper functioning resulting from shift work.

CASE DESCRIPTION

A twenty-seven-year old man asked for medical help, complaining about bad sleep quality after a night shift and sleep disorders after switching from a night shift to an afternoon shift and on days off. The patient had been working for more than three years as a warehouse employee of a large company providing services to courier companies. He reported that in this industry, the most intense periods of work are afternoons, especially nights. Thus, he had worked on two shifts: the afternoon shift from 2.00 p.m. to 10.00 p.m. or the night shift from 10.00 p.m. to 6.00 a.m. The shifts changed every week. He described his work as heavy, requiring constant motion and intense physical activity. In the past, the patient had been treated with zolpidem 10 mg; he reported moderate efficacy and adverse effects in the form of suppression, increased fatigue and depression upon taking the drug after a night shift in the morning. The patient then tried to treat himself with melatonin at a dose of 3 mg, which, according to the information included in the drug packaging, he used to take about one hour before night sleep or after a night shift. The lack of any beneficial effect on falling asleep at night caused that the man started to take a 5 mg dose. There was no improvement in falling asleep. Taking a higher dose of melatonin after a night shift caused, just as in the case of zolpidem, a greater feeling of fatigue and depression, although less severe. For this reason, the patient discontinued treatment and presented himself to the Sleep Disorders Outpatient Clinic.
The clinic assessed the overall health and mental condition of the patient as normal. When it comes to psychoactive substances or drugs that could cause sleep disorders, the patient admitted to drinking coffee during night shifts, i.e. one cup of vending machine coffee drunk every two hours, on average. Regarding other factors that might have disturbed his sleep, the patient reported using computer in the evenings on days off from work, practically until laying down to sleep.
Actigraphy testing was requested (Figure I), which confirmed the patient’s history data. The period of the patient’s highest activity was working time, especially at night hours. On non-working days, the patient’s sleep time ranged from 10.00-11.00 p.m. to 6.00-7.00 a.m.
Based on the actigraphy testing, the patient received the following recommendations:
• taking melatonin occasionally on days off at 8.00 p.m. at a dose of 5 mg, and avoiding exposure to light and computer use as well as increasing activity throughout the day on days off;
• on working days with afternoon shift, taking melatonin at midnight at a dose of 3 mg and trying to fall asleep about 3 hours after work, i.e. sleeping until 8.00 a.m. Starting the day with going out or using computer;
• on night-shift working days, taking melatonin after returning from work at a dose of 1 mg, shortening the sleeping time after night shift to 12.00 noon and supplementing the sleep deprivation with a nap from 7.00 p.m. to 9.00 p.m.; attempting to change work organization, i.e. performing the hardest physical work during the first hours of night shift and then staying in bright light; avoiding bright light during the last hour and doing paperwork; wearing dark sunglasses when returning home by car on days when it is already sunrise; using caffeine only before night shifts and avoiding drinking it at nights; refraining from a hearty breakfast after night shifts before going to bed, but eating a large meal immediately after sleep at 12.00 noon.
These habits improved the sleep rhythm of the patient. After six weeks of treatment, it was possible to give up the pharmacological treatment with melatonin. The patient reported the continuous sleep improvement when adhering to behavioural recommendations.

COMMENT

Sleep disorders associated with shift work are considered to be exogenous circadian rhythm sleep-wake disorders caused by the divergence between external requirements concerning sleep-wake cycles during the day and the internal rhythm of sleep controlled by the biological clock [3]. The general diagnostic criteria for circadian rhythm sleep-wake disorders (CRSWD), according to the International Classification of Sleep Disorders (ICSD-3), are as follows [3]: 1) chronic or recurrent sleep-wake rhythm disorders caused by changes in the function of the circadian system or by the divergence between internal circadian rhythm and the sleep-wake rhythm desired or required by the patient or their external environment or social/occupational activity; 2) these disorders lead to insomnia, excessive sleepiness or both; 3) sleep-wake rhythm disorders cause clinically significant suffering or deterioration of the patient’s activity in the mental, physical, social, occupational, educational or other significant area. To diagnose sleep disorders related to shift work, the patient should additionally meet the criteria listed in Table 1 [4].
People working shifts, and working at times other than normal working hours, are present in countries around the world. Studies show that they represent more than 15% of the workforce in many European, North and South America countries [5, 6]. Shift work occurs in many different professions. For example, this phenomenon is most prevalent in the United States because about half of people employed in security services (police, security agencies, fire brigades) and catering services work in this system. In professions related to transport (drivers of buses, trucks, engine drivers, pilots), health care (nurses, doctors) and sales, the percentage of people working shifts is 25-30% [6]. When their performance and alertness are reduced, the safety and health of other people are at risk.
The results of epidemiological studies indicate that shift work leads to a higher risk of health problems, such as heart disease, depression, cancer diseases as well as obesity and gastrointestinal problems, which is associated with irregular meal times, eating at nights and drinking caffeinated beverages and alcohol [7, 8].
The most common shift schedule includes evening, night, morning and irregular shifts [6]. Evening shift is defined as work from 2.00 p.m. to midnight. Night shift is from 9.00 p.m. to 8.00 a.m. The American Academy of Sleep Medicine defines a morning shift as starting at 4.00 a.m. to 7.00 a.m. [4]. Morning and night shifts most often involve complaining about sleep disorders and sleepiness [10], although these symptoms often appear during all of the shifts the hours of which go beyond the standard 9.00 a.m. – 5.00 p.m. time [4].
The negative impact of shift work on physiological sleep is primarily related to inadequate times of light exposure, which is the main external synchronizer (“time giver” – Zeitgeber) of the biological clock. It adjusts the endogenous sleep-wake rhythm to a 24–hour daily rhythm. Night shift workers are exposed to light in the morning and during the day, i.e. during the period in which they try to sleep. At night, when activity and wakefulness are required, the exposure to light is most often too low, which in turn promotes sleep [9].
In order to determine the patient’s sleep pattern and the level of experienced difficulties, sleep diaries and, where possible, actigraphy are used. They also allow to assess the effectiveness of the introduced treatment. The recommended time for such measurement is at least 14 days; it should cover both working and non-working days. Since excessive sleepiness and insomnia may be associated with other illnesses, including other sleep disorders (obstructive sleep apnea, narcolepsy and restless legs syndrome), psychoactive substance abuse or psychiatric disorders, particularly mood disorders, it is important to obtain a thorough medical history of the patient’s health in order to exclude other causes of reported symptoms. The increased risk of depression is particularly reported in women. It is worth noting that both depression and SWD can manifest as cognitive disorders, especially memory and attention disorders, and also lead to apathy and fatigue. It is therefore important that patients experiencing depressive symptoms are also asked for shift work and sleep in order to avoid misdiagnosis of mood disorders [11].
Sleepiness and daytime fatigue are commonly experienced in shift workers, however, they may reach a clinically significant level which decreases productivity and increases the risk of accidents [6]. Involuntary episodes of sleep during working hours are more frequent on night shifts. It seems that the probability of making a mistake and causing an accident is even three times higher in the case of shift workers compared to people working in standard hours, and the risk is highest in the early morning when returning from work [12]. This is due to the fact that such people may underestimate the level of their fatigue and reduced cognitive ability.
The Epworth Sleepiness Scale (ESS) is used to evaluate the excessive sleepiness by analyzing the likelihood of falling asleep in various everyday situations (e.g. sitting and reading, waiting in a traffic jam, etc.). A score greater than 10 points suggests a clinically significant increase in sleepiness [13]. It is also worth asking the patient if they fall asleep during working hours or when they commute to and from work. Assessing the subjective quality of sleep with the Athens Insomnia Scale [14], the Insomnia Severity Index (ISI) or the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) may also be used to determine the impact of shift work on the patient’s sleep difficulties and daily functioning.
Shift work is not always associated with sleep disorders. However, people experiencing such symptoms are not able to meet the requirements of such non-standard working hours. The person’s ability to adjust to a shift work schedule is significantly influenced by the individual circadian rhythm associated with the preferred time of sleep and activity, i.e. morning or evening. Studies reveal that the so-called “early birds” show less adaptability when it comes to sleep; they find it more difficult to sleep in the morning than the evening persons, making it harder to adjust to night work. On the other hand, people who prefer to wake up later, i.e. after 9.00 a.m., the so-called “owls”, declare that their sleep is longer and of better quality when they work the night shift. Proper diagnostics of your preferred sleep and wake time can help you to identify the most healthful working hours and negotiate the appropriate shifts with the employer. For this purpose, self-report questionnaires can be used, such as the Composite Scale of Morningness (CSM), which is an improved version of the popular Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) by Horn and Östberg, both are available in the Polish language version. The Composite Scale of Morningness consists of 13 single choice questions, the greater the overall score, the higher the morningness, while the lower values indicate the eveningness. Lifestyle factors are also important for adapting to shift-work hours, especially those that require staying active at the time that should be devoted to sleep (e.g. home and family duties). People living with their families try to sleep during the usual hours on weekends and days off, making it difficult to adjust their sleep to the rhythm of work. All this leads to a shortening of sleep time and insufficient amount of sleep [15]. Sleep disorders are also aggravated by strategies used by patients, which help to deal with non-standard working hours, such as drinking large amounts of caffeinated beverages overnight, excessive sleep during the day or napping at inappropriate times of the day. Alcohol consumption, another common way to relax, may help to fall asleep; however, it disturbs the structure of sleep and causes excessive sleepiness during the next shift [16]. Discussing the factors that regulate sleep, along with the presentation of sleep hygiene rules and the behavioural strategies that a patient should apply is an important part of treatment, but most importantly, prevention of the progression and persistence of SWD symptoms.
In the treatment of shift workers experiencing SWD symptoms, it is beneficial to use behavioural interventions related to methods promoting activity (e.g. planned naps), improving the quality of sleep (e.g. the rules of sleep hygiene, exposure to light during specific hours) and ensuring the overall good health (e.g. diet, physical activity).
Adaptation of the endogenous sleep-wake rhythm to shift work schedule is considered to be of key importance in the treatment of SWD. This includes exposure to very bright light in the first half of the night, exceeding the intensity of 2000 lux, and avoiding it during the last hours of night shift and when returning home. If it is after sunrise, it is recommended to wear dark sunglasses [17]. Physical activity should be planned at a time when light is desirable as it facilitates the shift of the sleep phase, thereby supporting adaptation to shift work hours [18].
Recommendations for sleep hygiene, especially for shift-working patients, include ensuring fresh air in the bedroom and a suitable, rather cool, temperature; ensuring that the room is completely dark, using heavy curtains or tinted window foil; turning off the phone during an episode of sleep in the daytime so that it is not interrupted; using ear plugs or a white noise generator to drown out noise disturbing sleep; and educating the family members of such a person about the importance of getting adequate amount of sleep for their health and safety (e.g. planning household duties at other times than the time allocated for sleep) [11]. This helps to ensure that the patient has a single sleep episode instead of splitting it, for example, into two episodes of 4 hours, which adversely affects the sleep architecture and results in a decrease in its quality. On weekends and days off, it is recommended to maintain a sleep rhythm similar to that of working days and to avoid sleep irregularities longer than 2 hours.
The use of planned naps is also helpful in dealing with excessive sleepiness in SWD. A short nap before going to work the night shift has a positive effect on psychophysical efficiency, which reduces the risk of accidents. At the same time, this does not lead to a worsening of sleep quality after work [11]. For patients whose work schedule is variable, it is advantageous to move the shifts clockwise, i.e. morning shift – afternoon shift – night shift, and not the other way around, because it is easier to adjust the sleep-wake rhythm when gradually delaying the hour of going to sleep in a natural way [1].
Significant improvement in the quality of sleep and wakefulness in SWD patients can be achieved by treatment with melatonin. However, when used at the wrong time or at the wrong dose, it can intensify sleep disorders instead of causing improvement. The first important principle in the treatment of CRSWD is that it has to be applied at least 2 hours before the scheduled sleep time (the earlier the better) in order to move the hours of sleep to the earlier time (sleep phase acceleration). The second rule indicates that the dose of melatonin should be lower the later the drug is taken. Taking too high a dose and too late may paradoxically delay the sleep rhythm and aggravate psychophysical efficiency on the following morning [16, 20]. The information for the patient, contained in the drug package, on taking melatonin an hour before bedtime, refers to the substitution melatonin treatment of people with insomnia, especially persons over 55 years of age. Melatonin used in this way stabilises sleep rhythm at the patient’s current sleep hours and does not cause it to shift.
For people who need to work night shifts, it is usually recommend to use melatonin at home, after the shift, at a low dose (1-3 mg). Sleep should not be too long; it is recommended to sleep a few hours and supplement its shortage with a longer nap before going to work the next day. After switching to the morning shift and being forced to change the time of falling asleep for the early evening hours (usually around 10.00 p.m.), melatonin at a higher dose (3-5 mg) should be taken 3 hours before the planned sleep time. From this moment, it is recommended to avoid light and arousing activities. In order to stabilise sleep rhythm in the current sleep hours, melatonin should be administered about 1 hour before bedtime, usually in the initial dose of about 2-3 mg [17].

CONCLUSIONS

People working in shifts, who report sleepiness during working hours and/or insomnia or other sleep and wake difficulties, may experience symptoms of shift work disorder (SWD) belonging to the group of exogenous circadian rhythm sleep-wake disorders.
The contemporary definition of shift work describes it as any kind of work beyond the standard hours from 7.00 a.m. to 6.00 p.m. People working night shifts constitute a risk group which is particularly vulnerable to the occurrence of SWD symptoms.
SWD is associated with the risk of health problems, daytime sleepiness, fatigue, difficulty in concentrating, sleep disorders. It may increase the risk of accidents, due to reduced alertness, which involves risking the safety of yourself and others.
Due to the fact that SWD symptoms often coexist with many other disorders, including other sleep and wake disorders, mood disorders, the use of drugs and psychoactive substances, it is necessary to perform an accurate diagnosis using sleep diaries, actigraphy and questionnaire methods.
SWD treatment involves the implementation of behavioural interventions in order to promote activity during working hours (planning naps), improve sleep quality (adequate sleep hygiene) and adapt the endogenous sleep-wake rhythm to a shift work schedule (exposure to light, physical activity, regular meals).
The pharmacological treatment of SWD involves the use of melatonin or melatoninergic drugs.
The negative consequences related to health, productivity at work and quality of life justify the need for early diagnosis of such disorders and more effective prevention of the progression and persistence of SWD symptoms.

OMÓWIENIE STRUKTUR NEUROANATOMICZNYCH ZWIĄZANYCH Z FUNKCJONOWANIEM WĘCHOWYM CZŁOWIEKA

Każdy cykl przetwarzania węchowego zaczyna się od wdechu. Powietrze wraz z molekułami w nim zawieszonymi przechodzi przez dwie jamy nosowe przedzielone przegrodą nosową (nasal septum). Powierzchnia wewnętrzna jam nosowych jest pofałdowana, pokryta błoną śluzową o grubości ok. 150 µm i wydzieliną produkowaną przez gruczoły Bowmana i komórki kubkowe (goblet cells). Błona śluzowa zawiera dwa typy komórek – oddechowe (respiratory cells) i sensoryczne. Neurony sensoryczne są zgrupowane w małej części rejonu węchowego (łac. area olfactoria), która zawiera nabłonek węchowy (olfactory epithelium). Jest on zlokalizowany w jamach nosowych na długości ok. 7 cm i zajmuje ok. 1,5–2,5 cm2 [1].
Komórki sensoryczne są zgrupowane w wiązki, które przechodzą dwustronnie przez płytkę kostną zwaną blaszką sitową (cribriform plate), znajdującą się w przednim dole czaszki (anterior cranial fossa). Ich aksony sięgają obu opuszek węchowych położonych pod płatami czołowymi, a dokładnie pod bruzdą węchową, która oddziela zakręt prosty (gyrus rectus) od środkowego zakrętu okołooczodołowo-czołowego (medial orbitofrontal gyrus) w obu półkulach mózgowych [2, 3].
Pierwszą stacją szlaku węchowego jest mała, delikatna opuszka węchowa (olfactory bulb), o długości ok. 6– 14 mm i szerokości ok. 3,7 mm, która łączy się ipsilateralnie (tzn. po tej samej stronie ciała) z nerwami węchowymi; na tej samej, ipsilateralnej, zasadzie wysyłane są projekcje nerwowe z opuszek węchowych do kolejnych ośrodkowych struktur mózgowych. Uważa się, że pobudzenie receptorów węchowych przez cząsteczki zapachowe jest przekształcane w opuszce węchowej w mapy węchowe. Pojęcie „mapy” ma tutaj charakter abstrakcyjny, gdyż odnosi się do czasowego wzorca ciągów iglic elektrycznych (spikes), odczytywanych przez ośrodki położone bardziej centralnie [4]. Opuszka węchowa jest rejonem, gdzie pojawiają się jedne z najwcześniejszych zmian neuropatologicznych związanych z chorobą Parkinsona (Parkinson’s disease – PD), a jej uszkodzenie jest powszechne w tej chorobie [5–7].
Następnym przystankiem na szlaku przetwarzania węchowego jest pierwszorzędowa kora węchowa (primary olfactory cortex). Nazwa ta nie odnosi się pojedynczego rejonu, ale różnych rozproszonych przestrzennie struktur, które zyskały miano kory pierwszorzędowej ze względu na największą liczbę połączeń z opuszki węchowej, które są do nich kierowane [8]. Drugorzędową korę węchową (secondary olfactory cortex) też stanowi zbiór rozproszonych struktur korowych i podkorowych, które otrzymują połączenia z pierwszorzędowej kory węchowej. Warto zwrócić uwagę, że 9 spośród 22 ośrodków kory węchowej zaangażowanych w przetwarzanie informacji węchowej otrzymuje bezpośrednie połączenia z pierwszorzędowej kory węchowej z pominięciem wzgórza [4]. O ile wiadomo stosunkowo dużo o peryferyjnych strukturach układu węchowego, neurofizjologia i przetwarzanie informacji zachodzące w trzeciorzędowej korze węchowej wymagają dalszych badań. Struktury skroniowe współtworzące trzeciorzędową korę węchową wydają się związane bardziej z pamięcią zapachów niż z samą ich percepcją. Z kolei wyspa i kora oczodołowo-czołowa to obszary, których zaangażowanie w procesy percepcji węchowej jest spójnie potwierdzane w badaniach z wykorzystaniem technik neuroobrazowania [2, 9].
Badania neurofizjologiczne i neuroanatomiczne nie przyniosły dotychczas jednoznacznych rozstrzygnięć dotyczących różnic strukturalnych lub funkcjonalnych w budowie mózgu, które mogłyby wyjaśnić różnice indywidualne dotyczące sprawności węchowej.

NEUROANATOMICZNE PODSTAWY UTRATY SPRAWNOŚCI WĘCHOWEJ W CHOROBIE PARKINSONA

Szczytowe funkcjonowanie węchowe przypada na wiek 20–40 lat [10], później sprawność węchu zaczyna się obniżać [11]. Odsetek obiektywnie potwierdzonych zaburzeń węchu wzrasta z 11–24% w wieku średnim do 37–70% w wieku podeszłym [10, 12]. Spadek sprawności węchu dotyczy co najmniej 50% osób powyżej 65. roku życia oraz 62–80% powyżej 80. roku życia [13]. W USA około połowa populacji w wieku 65–80 lat cierpi na różnego stopnia utratę sprawności węchu [14]. Wymienia się szereg zmian neuroanatomicznych, które najprawdopodobniej leżą u podstaw spadku sprawności węchowej postępującej wraz z wiekiem: 1) zmniejsza się powierzchnia nabłonka węchowego, 2) zmniejsza się gęstość i złożoność połączeń adrenergicznych w blaszce właściwej (lamina propria), 3) zmniejsza się liczba komórek mitralnych w opuszce węchowej (z 60 000 w 25. roku życia do 14 500 w 95. roku życia), 4) włókna nerwów węchowych wkraczają w głębsze partie opuszki węchowej i formują kłębuszki (glomeruli) poza normalnym dla nich obszarem warstwy kłębuszkowej [10].
Odmienny charakter zaburzeń węchowych w PD w porównaniu ze starzeniem się fizjologicznym sugeruje obecność innych, dodatkowych zmian neuropatologicznych. Zasadniczo zaburzenia węchowe w PD są wyraźnie bardziej związane z patologią ciałek Lewy’ego niż złogów neurofibrylarnych [15]. Neuropatologia związana z PD może się rozprzestrzeniać w mózgu trzema szlakami [16]: 1) z pnia mózgu, 2) od opuszek węchowych do układu limbicznego oraz 3) w ramach kory nowej. Z punktu widzenia niniejszej pracy szczególnie warte uwagi są zmiany neuropatologiczne zaczynające się wewnątrz opuszki węchowej, przedniego jądra węchowego (anterior olfactory nucleus) oraz brzusznego jądra ruchowego kompleksu błędnego nerwu językowo-gardłowego (dorsal motor nucleus of vagal glossopharyngeal nerve complex), gdyż to one najprawdopodobniej prowadzą do wykształcenia się fenotypu PD związanego z dysfunkcją węchową [17].
Badania hipozmicznych pacjentów cierpiących na PD wskazują, że zmiany atroficzne w obszarach pierwszo- i drugorzędowych systemu węchowego – opuszce węchowej, korze gruszkowatej oraz korze okołooczodołowej – są odpowiedzialne za obserwowany spadek sprawności węchowej, a także częsty brak świadomości tego deficytu [18–22]. Ponadto pacjenci z PD mają trudności z docenianiem wskazówek hedonicznych w czasie identyfikowania zapachów, gdyż uszkodzony jest u nich również obwód odpowiedzialny za przetwarzanie informacji hedonicznej [23]. Sugeruje się, że za dysfunkcje węchowe w PD odpowiada zmniejszone unerwienie dopaminergiczne i cholinergiczne w obszarach skroniowo-limbicznych oraz obniżony metabolizm w obszarach ciała migdałowatego i kory gruszkowatej. Chociaż badania neuroanatomiczne wskazują na zmniejszoną gęstość istoty szarej i białej w obszarach kory okołooczodołowej oraz układu limbicznego jako zmiany odpowiedzialne za osłabienie sprawności węchowej w PD [24], próby powiązania zmian atroficznych z poziomem sprawności węchowej dają nadal sprzeczne wyniki [23].
Niejasna jest rola dopaminy w powstawaniu patologii systemu węchowego, gdyż nadekspresja komórek dopaminergicznych warstwy kłębuszkowatej opuszki węchowej (olfactory bulb glomerular layer) to powszechna cecha PD [25]. Wydaje się, że zaburzenia neurogenezy na skutek niedoboru dopaminy mogą wywoływać deficyty węchu, co sugerują wyniki badań na gryzoniach [26]. Ponadto objawy węchowe nie ulegają wycofaniu pod wpływem leczenia dopaminergicznego. Wskazuje to na zaangażowanie innych systemów neurotransmisji (np. cholinergicznego, serotoninergicznego, noradrenergicznego) oraz istnienie patologii zlokalizowanej poza obszarem istoty czarnej (np. w układzie limbicznym) [23].

WYSTĘPOWANIE ZABURZEŃ WĘCHU W CHOROBIE PARKINSONA

Zaburzenia węchowe w PD zostały po raz pierwszy opisane przez Anasari i Johnsona w 1975 r. [27]. Badania naukowe z lat 70. XX w. wykazały podwyższony próg detekcji oraz deficyty rozróżniania zapachów w PD w porównaniu ze starością fizjologiczną. Z czasem odkryto, że zaburzona jest również identyfikacja zapachów [28]. Obecnie uważa się za dobrze potwierdzone, że zaburzenia sprawności węchowej są obecne we wszystkich trzech typach PD (z dominującym drżeniem, akinetyczno-hipertonicznym i postaci mieszanej). Znalazło to swoje odzwierciedlenie w podkreśleniu roli badania węchu w diagnostyce przez Movement Disorders Society [29, 30] – stosowanie testów sprawności węchowej jest rekomendowane jako skuteczne narzędzie przesiewowe w diagnostyce PD, gdyż mierzy obecność jednego z najwcześniejszych objawów prodromalnych. Zgodnie z rekomendacjami stwierdzenie hipozmii powinno motywować klinicystów do zastosowania innych testów specyficznych dla PD. Obecność idiopatycznej hipozmii, przy braku innych objawów prodromalnych, wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju PD o co najmniej 10–22% [31, 32]. W przypadku osób zdrowych wykazujących pogorszenie na obu miarach, poznawczej i węchowej, szacuje się, że prawdopodobieństwo rozwoju łagodnych zaburzeń poznawczych (mild cognitive impairment – MCI) wzrasta do 87% [33].
Zaburzenia węchowe dotykają ok. 75–90% osób chorujących na PD, przy czym rozrzut wartości oszacowań waha się w przedziale 45–98% tej populacji [27, 32, 34, 35]. Asymptomatyczni krewni pacjentów z PD też cierpią na hipozmię [35]. U 75% pacjentów stwierdza się podwyższenie progu detekcji węchowej, a u 90% zaburzenia identyfikacji węchowej [10]. Powszechność zaburzeń węchowych skłania badaczy do twierdzenia, że normozmiczni pacjenci z PD mogą stanowić bardzo rzadki, unikalny fenotyp [37]. Normalna zdolność identyfikacji zapachu jest tak rzadka w PD, że zaleca się ponowne rozważenie diagnozy, gdy się ją stwierdzi. Jedynym wyjątkiem jest sytuacja, w której pacjent jest kobietą z drżeniem jako dominującym objawem [38]. Zaburzenia węchowe uważane są za jeden z najwyraźniejszych i najwcześniejszych objawów prodromalnych PD, który wyprzedza pojawienie się objawów motorycznych o 4–7 lat [15, 25, 26, 39, 40] i jest biomarkerem w dwóch innych synukleinopatiach: incydentalnej chorobie ciałek Lewy’ego oraz zaburzeniach zachowania podczas snu fazy REM [36]. Ok. 80% pacjentów cierpi na hipozmię, lecz nie anozmię – i nie jest świadomych utraty węchu lub ją zdecydowanie niedoszacowuje [25]. Brak świadomości hipozmii jest blisko powiązany z występowaniem MCI w przebiegu PD [18]. Pacjenci z PD oraz MCI uzyskują niższe wyniki sprawności węchowej, lecz jednocześnie oceniają swoją sprawność węchową wyżej niż pacjenci z PD bez zaburzeń poznawczych. Reasumując, silna dysfunkcja węchowa jest związana z zaburzeniami poznawczymi w PD [16, 25, 32, 37, 41, 42] oraz implikuje wcześniejszą konwersję w otępienie [18, 43, 44].
Należy podkreślić, że stopień zaburzeń identyfikacji jest niezależny od poziomu sprawności poznawczej pacjenta cierpiącego na PD oraz podjętego leczenia [34]. Ponadto stopień degeneracji komórek dopaminergicznych szlaku nigrostriatalnego jest niezwiązany z głębokością zaburzeń węchowych. Również takie czynniki, jak wiek, palenie papierosów, stopień niesprawności ruchowej i długość trwania choroby, nie mają wpływu na wyniki uzyskane przez badanych w teście sprawności węchowej. Co istotne, pacjenci cierpiący na PD mają istotnie gorszą sprawność węchu w porównaniu z chorymi cierpiącymi na inne zaburzenia neurozwyrodnieniowe [32].
Występują pewne różnice sprawności węchowej związane z obrazem klinicznym PD. Z badań poświęconych temu zagadnieniu z perspektywy dynamiki czasowej wiadomo, że zarówno pacjenci z drżeniem, jak i bez drżenia wykazują podobne zaburzenia węchowe, aczkolwiek utrata węchu jest mniejsza u pacjentów z rodzinną historią drżenia w porównaniu z chorymi bez takiej historii [45]. Wśród pacjentów cierpiących na PD 46% cechuje znacznie obniżona w porównaniu z osobami zdrowymi zdolność wykrywania zapachów. Z kolei 34% pacjentów lokuje się dwa odchylenia standardowe poniżej średniej dla grupy kontrolnej w zakresie rozróżniania zapachów. W grupie pacjentów cierpiących na PD 71% wypada znacznie gorzej w porównaniu ze zdrową populacją w zakresie identyfikacji zapachów. Ponadto pacjenci z PD mają zawężony zakres ocen w wymiarze hedonicznym, tzn. wartościowaniu zapachu ze względu na walor jego przyjemności–nieprzyjemności. Ich oceny są zgrupowane bliżej środka skali [46]. Istnieje również związek między głębokością zaburzeń rozróżniania zapachów a zaawansowaniem PD [29].

DYSFUNKCJA WĘCHOWA A INNE ASPEKTY KLINICZNE CHOROBY PARKINSONA

Pacjenci z PD cechujący się największą głębokością zaburzeń sprawności węchowej wykazują [33]: 1) bardziej nasilone symptomy niemotoryczne (lęk i reakcje autonomiczne), 2) w płynie mózgowo-rdzeniowym poziom amyloidu β jest istotnie niższy, a poziom białka tau istotnie wyższy, 3) większe pogorszenie sprawności poznawczej. Hipozmia w przebiegu PD ma charakter bilateralny, a jej wielkość nie jest zależna od nasilenia i długości choroby [39]. Nie stwierdza się natomiast związku między głębokością zaburzeń węchowych a depresją w przebiegu PD [47].
Pacjenci z zaburzeniami węchu częściej cierpią na symptomy psychotyczne, takie jak złudzenia oraz halucynacje wzrokowe. Objawy psychotyczne towarzyszące hipozmii i zaburzeniom poznawczym mogą odzwierciedlać anatomiczny rozkład patologii typu Lewy’ego oraz sugerują uszkodzenia zlokalizowane poza czarnoprążkowiem [48].
Przeanalizowano również związki dotyczące zmian sprawności węchowej, które zaszły po zdiagnozowaniu PD [49]. W jednym z poświęconych temu celowi badań mierzono poziom sprawności węchowej w dwóch punktach czasowych – ok. 3,6 roku i 6,8 roku po diagnozie PD. Pacjentów z najniższego kwartyla sprawności węchowej cechowało wyższe ryzyko rozwoju halucynacji i rozpadu poznawczego. Nie stwierdzono związków między sprawnością węchową a występowaniem dyskinezy, aczkolwiek zaobserwowano związek z ryzykiem upadków. Autorzy konkludują, że poziom sprawności funkcjonowania węchowego może być bardziej markerem patologii pozaczarnoprążkowej, a głębokość zaburzeń węchowych może być dobrym predyktorem rozwoju komplikacji neuropsychiatrycznych w PD. W innym studium trwającym 10 lat uzyskano podobne wyniki. U 46% badanych pacjentów cierpiących na PD, u których na początku badania zdiagnozowano hipozmię, w ciągu 10 lat rozwinęło się otępienie. Dla porównania, konwersja w otępienie wystąpiła jedynie u 21% pacjentów normozmicznych [35].
Oszacowano stopnie ryzyka rozwoju zaburzeń węchowych w przebiegu PD na podstawie badań podłużnych [50]. Na ich podstawie stwierdzono, że pacjentów z PD w wieku 45–65 lat cechuje 12,74 razy wyższe prawdopodobieństwo anosmii lub hiposmii w porównaniu z osobami zdrowymi w tym samym wieku. W przypadku pacjentów z PD w wieku > 80 lat ryzyko to jest 74,01 razy wyższe w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Warto w tym miejscu wspomnieć, że badania poczucia jakości życia wskazują, że utrata zmysłu smaku i węchu jest uważana: 1) za piąty w kolejności (z 92 ogółem) najbardziej dokuczliwy objaw PD, 2) za drugi w kolejności najbardziej dokuczliwy objaw niemotoryczny PD [51].

DIAGNOZA RÓŻNICOWA ZESPOŁÓW PARKINSONOWSKICH BAZUJĄCA NA SPRAWNOŚCI WĘCHOWEJ

Zwalidowane psychometrycznie testy sprawności węchowej pojawiły się w połowie lat 80. XX w. [25]. Pozwalają one różnicować osoby cierpiące na PD od osób zdrowych oraz różnicować pomiędzy różnymi zespołami parkinsonowskimi z większą trafnością niż testy sprawności motorycznej [52]. Czułość i specyficzność testów sprawności węchowej jest w tym względzie wyższa niż innych metod diagnostycznych, takich jak obrazowanie metodą PET i SPECT [53]. Włączenie oceny sprawności węchowej podnosi trafność diagnozy PD do rzędu 90% [15].
Wiedza na temat zaburzeń węchowych w PD może być bardzo pomocna w diagnozie różnicowej. Chroroba Parkinsona jest w początkowej fazie trudna do zróżnicowania z postępującym porażeniem nadjądrowym (progressive supranuclear palsy – PSP) lub zanikiem wieloukładowym (multi-system atrophy – MSA). W tych ostatnich zaburzeniach bardzo rzadko stwierdza się dysfunkcje węchowe, a jeśli nawet, to pacjenci prezentują istotnie wyższy poziom funkcjonowania węchowego w porównaniu z populacją chorych na PD [54]. U pacjentów ze zdiagnozowanym zwyrodnieniem korowo-podstawnym stwierdza się normalny poziom funkcji węchowych. Zanik wieloukładowy jest drugim po PD najczęstszym zespołem parkinsonowskim [10] – nie stwierdzono zmian neuropatologicznych w opuszce węchowej w przebiegu tej choroby, ale potwierdzono, że dotknięte nimi są inne obszary mózgu zaangażowane w procesy przetwarzania informacji węchowych. Z tego powodu pacjenci z MSA mają problemy z identyfikacją węchową, aczkolwiek są one dużo mniej nasilone niż w PD. Anosmia występuje również bardzo rzadko w postępującym porażeniu jąder podstawy – jeśli się ją stwierdzi, warto również rozważyć rewizję diagnozy. Badanie węchu wydaje się nie mieć natomiast wartości klinicznej w chorobie Huntingtona [38].
Stwierdzono, że reakcja na konkretny zapach pozwala także różnicować osoby zdrowe od chorych na PD [50]. Badacze zainteresowani stworzeniem szybkich testów przesiewowych bazujących na sprawności węchowej powinni skupić się na zapachach związanych z żywnością, gdyż zapachy niezwiązane z żywnością nie miały tak dobrych wskaźników klasyfikacyjnych. Zaobserwowano, że: 1) zapachy mięty pieprzowej i ryb należały do najczęściej poprawnie identyfikowanych zapachów przez osoby z grupy kontrolnej, 2) zapach jabłek był rzadko identyfikowany przez obie grupy badane – PD i kontrolną, 3) z wyjątkiem cynamonu i czosnku, pacjenci z PD wykazywali istotne zaburzenie zdolności identyfikowania pojedynczych zapachów w porównaniu z osobami zdrowymi, 4) reakcje na zapach kawy, mięty pieprzowej i anyżu cechowała największe zróżnicowanie między grupami. Warto wspomnieć, że u pacjentów z PD kompulsywne objadanie się było negatywnie powiązane z dysfunkcją węchową – im gorszy węch, tym mniejsza tendencja do kompulsywnego objadania się [55].

PODSUMOWANIE

Hipozmia jest częstym objawem prodromalnym PD i wyprzedza objawy poznawcze oraz motoryczne o kilka lat. Zaburzenia węchowe powszechnie występują w PD i mogą być pomocne w rozpoznawaniu tej choroby oraz w diagnozie różnicowej zespołów parkinsonowskich. W PD nie stwierdza się związków między sprawnością węchową a stopniem deterioracji poznawczej, a w każdym razie nie są one tak wyraźne. W PD zaburzenia sprawności węchowej są bardziej masywne i rozwijają się znacznie szybciej w porównaniu z innymi chorobami. Wielu autorów podkreśla, że w PD poziom sprawności węchowej jest niezależny od czasu trwania choroby i nasilenia objawów motorycznych. Szczególnie wyraźne są zaburzenia identyfikacji i rozróżniania zapachów, przy czym największe trudności pacjentom z PD sprawiają zapachy żywności.

Conflict of interest/Konflikt interesu

Absent./Nie występuje.

Financial support/Finansowanie

Absent./Nie występuje.

References/Piśmiennictwo

1. Teixeira C, Cerqueira N, Ferreira A. Unravelling the olfactory sense: From the gene to odor perception. Chem Senses 2016; 41: 105-121.
2. Martin GN. The Neuropsychology of Smell and Taste. Psychology Press, New York 2013.
3. Śmigórska A, Śmigórski K. Podstawy neuroanatomiczne ludzkiego układu węchowego. Neuropsychiatria i Neuro¬ psychologia 2016; 11: 1-10.
4. Mackay-Sim A, Royet JP. Structure and function of the olfactory system. In: Brewer W, Castle D, Pantelis C (eds.). Olfaction and the Brain. Cambridge University Press, Cambridge 2006; 3-27.
5. Lehrner JP, Bruecke T, Dal-Bianco T. Olfactory functions in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Chem Senses 1997; 22: 105-110.
6. Devanand DP, Michaels-Marston KS, Liu X. Olfactory deficits in patients with Mild Cognitive Impairment predict Alzheimer’s disease at follow-up. Am J Psychiatr 2000; 157: 1399-1405.
7. Tabert MH, Albert SM, Borukhova-Milov L. Functional deficits in patients with Mild Cognitive Impairment: Prediction of AD. Neurology 2002; 58: 758-764.
8. Brunjes PC, Illig KR, Meyer EA. A field guide to the anterior olfactory nucleus (cortex). Brain Res Rev 2005; 50: 305-335.
9. de Araujo IET, Rolls ET, Kringelbach F. Taste-olfactory convergence and the representation of the pleasantness of flavour in the human brain. Eur J Neurosci 2003; 18: 2059-2068.
10. Kovacs T. Mechanisms of olfactory dysfunction in aging and neurodegenerative disorders. Ageing Res Rev 2004; 3: 215-232.
11. Jayant MP, Wroblewski KE, Kern DW, et al. The rate of age-related olfactory decline among the general population of older U.S. adults. J Gerontol A: Biol Sci and Med Sci 2005; 70: 1435-1441.
12. Wehling E, Nordin S, Espeseth T, Reinvang I, Lundervold AJ. Unawareness of olfactory dysfunction and its association with cognitive functioning in middle aged and old adults. Arch Clin Neuropsychol 2011; 26: 260-269.
13. Attems J, Walker L, Jellinger KL. Olfaction and Aging: a Mini-Review. Gerontology 2015; 61: 485-490.
14. Doty RL, Kamath V. The influences of age on olfaction: a review. Front Psychol 2014; 5: 1-20.
15. Takeda A, Kikuchi A, Matsuzaki-Kobayashi M, Sugeno N, Itoyama Y. Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease. J Neurol 2007; 254: IV/2-IV/7.
16. Marras C, Chaudhuri KR. Nonmotor features of Parkinson’s disease subtypes. Mov Disord 2016; 31: 1095-1102.
17. Sharer JS, Leon-Sarmiento FE, Morley JF, Weintraub D, Doty RL. Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease: Positive effects of cigarette smoking. Mov Disord 2015; 30: 859-862.
18. Kawasaki I, Baba T, Takeda A, Mori E. Loss of awareness of hyposmia is associated with mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2016; 22: 74-79.
19. Saito S, Ayabe-Kanamura S, Takashima Y, et al. Development of a smell identification test using a novel stick-type odor presentation kit. Chem Senses 2006; 31: 379-391.
20. Iijima M, Kobayawa T, Saito S, Osawa M. Smell identification in Japanese Parkinson’s disease patients: using the odor stick identification test for Japanese subjects. Intern Med 2008; 31: 379-391.
21. Bohnen NI, Muller ML, Kotagal V, et al. Olfactory dysfunction, central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson’s disease. Brain 2010; 133: 1747-1754.
22. Baba T, Takeda A, Kikuch A, et al. Association of olfactory dysfunction and brain. Metabolism in Parkinson’s disease. Mov Disord 2011; 26: 621-628.
23. Lee EY, Eslinger PJ, Du G, Kong L, Lewis MM, Huang X. Olfactory-related cortical atrophy is associated with olfactory dyfsunction in Parkinson’s disease. Mov Disord 2014; 29: 1205-1208.
24. Lee JE, Kyoo H, Ham JH, Song SK, Sohn YH, Lee PH. Olfactory performance acts as a cognitive reserve in non-demented patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: 186-191.
25. Doty RL. Olfaction in Parkinson’s disease and related disorders. Neurobiol Dis 2012; 46: 527-552.
26. Ross GW, Petrovitch H, Abott RD, Tanner CM, Popper J. Association olfactory dysfunction with risk for future Parkinson’s disease. Ann Neurol 2008; 63: 167-173.
27. Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. Parkinson’s disease: a dual hit hypothesis. Neuropathol Appl Neurobiol 2007; 33: 599-614.
28. Lehrner JP, Bruecke T, Dal-Bianco T, Gatterer G, Kryspin-Exner I. Olfactory functions in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Chem Senses 1997; 22: 105-111.
29. Mahlknecht P, Gasperi A, Willeit P, et al. Prodromal Parkinson’s disease as defined per MDS research criteria in the general elderly community. Mov Disord 2016; 31: 1405-1408.
30. Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, Berg D, Bloem BR, Bonifati V. EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2013; 20: 16-34.
31. Ponsen M, Stoffers D, Gooji J, van Eck-Smith BLF, Wolters ECh. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2004; 56: 173-181.
32. Shah M, Deeb J, Fernando M, Noyce A, Visentin E. Abnormality of taste and smell in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15: 232-237.
33. Fullard ME, Tran B, Xie ShX, Toledo JB, Scordia Ch. Olfactory impairment predicts cognitive decline in early Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2016; 25: 45-51.
34. Doty R. The olfactory vector hypothesis of neurodegenerative disease: Is it viable? Ann Neurol 2008; 63: 7-15.
35. Domelloef ME, Lundin KF, Edstroem M, Forsgren L. Olfactory dysfunction and dementia in newly diagnosed patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2017; 38: 41-47.
36. Driver-Dunckley E, Adler CH, Hentz JG, Dugger BN, Shill HA. Olfactory dysfunction in incidental Lewy body disease and Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: 1260-1262.
37. Rossi M, Escobar AM, Bril A, et al. Motor features in Parkinson’s disease with normal olfactory function. Mov Disord 2016; 31: 1414-1417.
38. Hawkes CH. Olfaction in neurodegenerative disorder. Mov Disord 2003; 18: 361-372.
39. Zhu M, Li M, Ye D, Jiang W, Lei T. Sensory symptoms in Parkinson’s disease: Clinical features, pathophysiology, and treatment. J Neurosci Res 2016; 94: 685-692.
40. Siderowf A, Jennings D, Eberly S, et al.; PARS Investigators. Impaired olfaction and other prodromal features in Parkinson At-Risk Syndrome. Mov Disord 2012; 27: 406-412.
41. Sengoku R, Matsushima S, Bono K, Sakuta K, Yamazaki M. Olfactory function combined with morphology distinguishes Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: 771-777.
42. Paschen L, Schmidt N, Wolff S, Cnyrim C, Eimeren T. The olfactory bulb volume in patients with idiopathic Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2015; 22: 1068-1107.
43. Doty RL, Riklan M, Deems DA, Reynolds C, Stellar S. The olfactory and cognitive deficits in Parkinson’s disease: Evidence for independence. Ann Neurol 1989; 25: 166-171.
44. Pfeiffer RF. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2016; 22: S119-S122.
45. OndoW, Lai D. Olfaction testing in patients with tremor-dominant Parkinson’s disease: Is this a different condition? Mov Disord 2005; 20: 471-475.
46. Mrochen A, Marxreiter F, Kohl Z, Schlachetzki J, Renner B. From sweet to sweat: Hedonic olfactory range is impaired in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2016; 22: 9-14.
47. Hasegawa K, Onuma H, Nakamura S, Kumon A, Horiuchi E. Is there a relationship between olfactory dysfunction and depression in Parkinson’s disease? Parkinsonism Relat Disord 2016; 22: e56-e57.
48. Morley JF, Weintraub D, Mamikonyan E, Moberg PJ, Siderowf AD. Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric manifestation in Parkinsons’s disease. Mov Disord 2011; 26: 2051-2057.
49. Stephenson R, Houghton D, Sundararajan S, Doty RL, Stern M. Odor identification deficits are associated with increased risk of neuropsychiatric complications in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2010; 25: 2099-2104.
50. Casjens S, Eckert A, Woitalla D, et al. Diagnostic value of the impairment of olfaction in Parkinson’s disease. PLoS One 2013; 8: e64735.
51. Knudsen K, Flensborg Damholdt M, Mouridsen K, Borghammer P. Olfactory function in Parkinson’s disease – effects of training. Acta Neurol Scand 2015; 132: 395-400.
52. Bohnen NI, Studenski SA, Constantine GM, Moore RY. Diagnostic performance of clinical motor and non-motor tests of Parkinson disease: a matched case-control study. Eur J Neurol 2008; 15: 685-691.
53. Deeb J, Shah M, Muhammed N, et al. A basic smell test is as sensitive as a dopamine transporter scan: comparison of olfaction, taste and DaTSCAN in the diagnosis of Parkinson’s disease. QJM 2010; 103: 941-952.
54. Tissingh G, Berendse HW, Bergmans P, DeWaard R, Drukarch B. Loss of olfaction in de novo and treated Parkinson’s disease: Possible implications for early diagnosis. Mov Disord 2001; 16: 41-46.
55. Goncalves A, Mendes A, Vila-Cha N, Moreira I, Fernandes J. Compulsive eating and olfaction in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2016; 22: e61.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0). License allowing third parties to download and share its works but not commercially purposes or to create derivative works.
facebook linkedin twitter
© 2021 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe