Rola sylimaryny w terapii wspomagającej chorób wątroby

Wprowadzenie

Choroby wątroby należą do kluczowych problemów zdrowia publicznego, a ich znaczenie wciąż rośnie ze względu na zmieniający się styl życia, epidemię otyłości i wzrastającą liczbę zachorowań na cukrzycę typu 2. Według danych Global Burden of Disease z 2023 r. odpowiadają one za ok. 2 mln zgonów rocznie, co stanowi blisko 4% globalnej śmiertelności [1]. Do najczęstszych jednostek zalicza się metaboliczną stłuszczeniową chorobę wątroby (metabolic associated liver diseases – MASLD), alkoholową chorobę wątroby (alcoholic associated liver disease – ALD), wirusowe zapalenia wątroby typu B i C, polekowe uszkodzenia wątroby (drug induced liver diseases – DILI) oraz choroby autoimmunologiczne, takie jak pierwotne zapalenie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Choroby te mają wspólne podłoże patofizjologiczne: uszkodzenie hepatocytów, obecność stanu zapalnego i rozwój włóknienia. W wielu przypadkach nieleczona choroba prowadzi do marskości, nadciśnienia wrotnego i raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma – HCC). Co istotne, choroby wątroby rozwijają się skrycie, często przebiegają bezobjawowo aż do zaawansowanego stadium. Choć w ostatnich dekadach poczyniono ogromny postęp w leczeniu przyczynowym – np. skuteczna eliminacja wirusa zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) za pomocą leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo czy rozwój transplantologii – wciąż istnieje potrzeba terapii wspomagających, które mogą poprawić regenerację hepatocytów i jakość życia pacjentów. W tym kontekście szczególne miejsce zajmuje Sylimarol, preparat oparty na sylimarynie – kompleksie flawonolignanów z owoców ostropestu plamistego, stosowany w leczeniu wspomagającym chorób wątroby od dziesięcioleci [2, 3].

Mechanizmy działania sylimaryny

Sylimaryna jest wieloskładnikowym kompleksem flawonolignanów, którego dominującą frakcję stanowi sylibina (ok. 50–70%). Jest to wyciąg z łuski ostropestu plamistego (Sylibum marianum), rośliny pochodzącej z regionu śródziemnomorskiego (Europa Południowa, Europa Wschodnia, Afryka Północna, Azja Zachodnia) uprawianej również w Polsce dla potrzeb przemysłu farmaceutycznego. Roślina rozprzestrzeniła się na wiele kontynentów, występując także dziko. Ostropest zawiera liczne składniki aktywne, w tym sylimarynę, fitosterole, flawonoidy, garbniki, witaminy C i K, aminy biogenne (histaminę, tyraminę), kwasy organiczne, śluzy i sole mineralne. Najważniejszą substancją czynną z punktu widzenia działania leczniczego jest sylimaryna – kompleks flawonolignanów zawierający m.in. sylibinę, izosylibinę, sylikrystynę, sylidianinę, dehydrosylibinę i taksyfolinę. Zgodnie z Farmakopeą Europejską zawartość sylimaryny w standaryzowanym wyciągu suchym wynosi 30–65%. Ostropest plamisty ma oficjalną monografię w Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency – EMA), a Światowa Organizacja Zdrowia uznaje 200–400 mg sylimaryny (w przeliczeniu na sylibinę) dziennie za dawkę terapeutyczną [4, 5].
Mechanizm działania sylimaryny jest wielokierunkowy, co tłumaczy szerokie zastosowanie w hepatologii. Najlepiej poznany jest efekt antyoksydacyjny – sylimaryna zwiększa syntezę glutationu, stabilizuje błony komórkowe i neutralizuje reaktywne formy tlenu [6, 7]. Działanie to ma kluczowe znaczenie, gdyż stres oksydacyjny jest wspólnym mianownikiem uszkodzeń wątroby o różnej etiologii – od alkoholowej po metaboliczną. Kolejnym mechanizmem jest wpływ przeciwzapalny – sylimaryna hamuje aktywację NF-κB, redukując produkcję prozapalnych cytokin, prostaglandyn i leukotrienów [8]. W efekcie ogranicza to nacieki zapalne w wątrobie, spowalniając progresję do zwłóknienia. Trzecim elementem jest efekt przeciwzwłóknieniowy: hamowanie proliferacji i aktywacji komórek gwiaździstych wątroby, które odpowiadają za syntezę kolagenu prowadzącą do marskości [7, 8]. Badania in vitro sugerują także, że sylimaryna wpływa na sygnalizację insulinową i redukuje reakcje zapalne zachodzące w siateczce śródplazmatycznej, co może mieć szczególne znaczenie w terapii MASLD [3]. Złożoność mechanizmów pozwala traktować sylimarynę nie tylko jako substancję hepatoprotekcyjną, lecz także jako potencjalny czynnik modulujący metabolizm i odpowiedź zapalną.

Farmakokinetyka i biodostępność

Farmakokinetyka sylimaryny była przedmiotem licznych badań. Związek ten cechuje się niską biodostępnością po podaniu doustnym, co wynika ze słabej rozpuszczalności w wodzie i efektu pierwszego przejścia w wątrobie. Stężenie w osoczu po standardowych dawkach jest stosunkowo niskie, co ogranicza skuteczność terapeutyczną. Przełomem było opracowanie kompleksów sylibiny z fosfatydylocholiną (silipide/IdB 1016), które wykazują nawet 10-krotnie wyższą biodostępność [4, 8]. Badania farmakokinetyczne udowodniły, że takie połączenie umożliwia uzyskanie wyższych stężeń w osoczu, co ma przełożenie na skuteczność kliniczną. Warto dodać, że sylimaryna osiąga najwyższe stężenia w wątrobie, jelitach, nerkach i płucach, gdzie wykazuje działanie ochronne. Istotnym elementem pozostaje także metabolizm – sylimaryna ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym i siarkowym, a następnie jest wydalana z żółcią. Krążenie jelitowo-wątrobowe dodatkowo przedłuża jej działanie. W praktyce klinicznej stosowanie form fosfolipidowych istotnie zwiększa skuteczność terapii [8].

Status regulacyjny i preparaty dostępne w Polsce

Ostropest plamisty ma długą historię zastosowania w medycynie tradycyjnej i nowoczesnej. Obecnie na poziomie europejskim preparaty sylimarynowe mają status tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych, zgodnie z wytycznymi EMA i Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) [9].
W Polsce dostępne są cztery główne produkty:
• Sylimarol 35 – zawiera 50 mg suchego wyciągu z łuski ostropestu plamistego (Silybi mariani fructus extractum siccum),
• Sylimarol 70 – zawiera 100 mg tego samego wyciągu,
• Sylimarol Vita 150 – zawiera 214,3 mg suchego wyciągu (20–34 : 1) oraz witaminy: B1 (10 mg), B2 (4 mg), B6 (10 mg), PP (10 mg), pantotenian wapnia (4 mg),
• Essylimar – zawiera 100 mg kompleksu sylimarynowo-fosfolipidowego o zawartości 30% flawonolignanów (przeliczanych na sylibinę) oraz 1,5% fosforu.
Leki te różnią się zawartością substancji czynnej i wskazaniami. Wszystkie są zarejestrowane jako produkty lecznicze, a nie suplementy diety. Istotnym elementem oceny jakości była analiza przeprowadzona w 2019 r. przez zespół badaczy z Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu [10]. Zastosowano metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (high performance liquid chromatography – HPLC) do oceny zawartości sylimaryny w dostępnych na rynku produktach. Wyniki wykazały, że deklarowana zawartość była zgodna w przypadku leków (m.in. Sylimarol), natomiast w suplementach diety odnotowano istotne rozbieżności – często zawartość sylimaryny była znacznie niższa od deklarowanej. Badacze podkreślili, że tylko leki spełniają kryteria jakościowe i zapewniają powtarzalną dawkę substancji czynnej. Wnioski z tych badań mają ogromne znaczenie praktyczne: stosowanie suplementów zamiast leków może prowadzić do nieskuteczności terapii i do fałszywego przekonania pacjentów o stosowaniu skutecznej ochrony wątroby.

Zastosowania kliniczne w wybranych jednostkach chorobowych

Zastosowanie sylimaryny badano w wielu jednostkach klinicznych. W MASLD Loguercio i wsp. [11] wykazali, że 12-tygodniowa terapia kompleksem sylibina-fosfolipidy-witamina E prowadziła do poprawy obrazu ultrasonograficznego oraz obniżenia aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). W ALD metaanalizy (Saller i wsp., 2001) sugerują poprawę enzymów wątrobowych i potencjalny wpływ na przeżywalność [12]. W DILI analiza populacyjna de Abajo i wsp. [13] wskazała na rolę sylimaryny w łagodzeniu przebiegu uszkodzeń polekowych. W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C Ferenci i wsp. [14] odnotowali poprawę parametrów stresu oksydacyjnego i jakości życia u pacjentów nieodpowiadających na interferon, choć bez wpływu na wiremię HCV RNA. Huseini i wsp. [15] dowiedli skuteczności sylimaryny w cukrzycy typu 2 – sylimaryna poprawiała kontrolę glikemii i profil lipidowy. Wyniki te potwierdziła późniejsza metaanaliza Voroneanu i wsp. [16]. Co więcej, pojawiają się dane sugerujące potencjalne działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne sylimaryny, choć wciąż wymagają one dalszej weryfikacji klinicznej [17].

Bezpieczeństwo i interakcje lekowe

Sylimaryna ma bardzo korzystny profil bezpieczeństwa. Dostępne preparaty zawierające sylimarynę są uznawane za bezpieczne, dobrze tolerowane i rzadko wywołujące działania niepożądane. Wśród możliwych działań niepożądanych odnotowano: suchość błon śluzowych, łagodne działanie przeczyszczające, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha) oraz reakcje alergiczne, w tym skórne i astmatyczne. Preparaty nie powinny być stosowane przez osoby uczulone na rośliny z rodziny Asteraceae ani przez kobiety w ciąży i karmiące piersią z uwagi na brak danych potwierdzających bezpieczeństwo. Nie zaleca się ich także u dzieci poniżej 12. roku życia.
W żadnej z oficjalnych charakterystyk produktów leczniczych (ChPL) ani w monografii EMA nie odnotowano istotnych interakcji sylimaryny z innymi lekami. Potencjalne interakcje lekowe są związane z hamowaniem izoenzymów cytochromu P450 – CYP2C9 i CYP3A4 – oraz wpływem na transportery leków (P-gp) [18–20]. Może to mieć znaczenie zwłaszcza przy równoczesnym stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak warfaryna czy niektóre leki immunosupresyjne, opioidy i leki antypsychotyczne. Mechanizm potencjalnej interakcji związany jest przede wszystkim z wpływem sylibiny – głównego składnika sylimaryny. W badaniach in vitro wykazano zależność pomiędzy genotypem CYP29C9 a farmakokinetyką leków [20, 21]. Opisano przypadek pacjenta stabilnie leczonego warfaryną z utrzymującym się INR na poziomie 2,6, u którego po włączeniu suplementu diety zawierającego 200 mg ostropestu plamistego doszło do istotnego wzrostu INR – do wartości 4,1 [22]. Po odstawieniu suplementu i przy zachowaniu tej samej dawki warfaryny INR powrócił do poziomu wyjściowego. Przypadek ten wskazuje, że sylimaryna może zwiększać działanie przeciwkrzepliwe warfaryny. Z drugiej strony należy zauważyć, że nie wszystkie badania potwierdzają występowanie istotnych interakcji. W badaniach u zdrowych ochotników sylimaryna nie zmieniała istotnie aktywności głównych izoenzymów CYP [21, 23]. W przypadku bezpośrednich doustnych antykoagulantów (direct oral anticoagulants – DAOC), takich jak apiksaban, rywaroksaban, dabigatran, edoksaban, ryzyko interakcji wydaje się mniejsze. Leki te są metabolizowane lub transportowane głównie przez CYP3A4 i/lub P-gp. Randomizowane badania kliniczne nie wykazały istotnego wpływu sylimaryny na farmakokinetykę digoksyny [23] ani na aktywność CYP3A4 [21]. Dotychczas nie opisano przypadków interakcji sylimaryny z DOAC, a przeglądy literatury wskazują jedynie na teoretyczne ryzyko związane z modulacją P-gp i CYP3A4 [24]. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi zaleca się jednak zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących DOAC i suplementy roślinne [25]. W praktyce klinicznej u pacjentów stosujących jednocześnie warfarynę i sylimarynę rekomenduje się regularne monitorowanie wartości INR, zwłaszcza na początku terapii lub przy zmianie dawki sylimaryny. W sytuacjach wymagających przewlekłego stosowania obu preparatów wskazane jest indywidualne dostosowanie dawki leku przeciwkrzepliwego. Wobec rosnącej liczby pacjentów stosujących preparaty roślinne, w tym Sylimarol, lekarze powinni być świadomi możliwości interakcji z leczeniem przeciwkrzepliwym. Ze względu na zmienność preparatów ziołowych oraz potencjalne różnice indywidualne (farmakogenetyka, równocześnie prowadzone terapie) stosowanie sylimaryny wymaga ostrożności i monitorowania parametrów klinicznych u pacjentów otrzymujących leki o wąskim indeksie terapeutycznym.

Znaczenie Sylimarolu w praktyce klinicznej

W praktyce lekarza podstawowej opieki zdrowotnej Sylimarol może być cennym elementem terapii wspomagającej. Szczególne znaczenie ma w MASLD i ALD, gdzie podstawą postępowania pozostają zmiana stylu życia, abstynencja od alkoholu i redukcja masy ciała, a leczenie farmakologiczne jest ograniczone. Sylimaryna dzięki swoim właściwościom wspiera regenerację hepatocytów, łagodzi objawy i poprawia jakość życia pacjentów. W DILI może zmniejszać dynamikę choroby, choć wymaga to jeszcze potwierdzenia. Ważne jest, żeby w terapii wykorzystywać produkty lecznicze, a nie suplementy diety, których zawartość nie jest dokładnie znana.

Podsumowanie

Sylimarol jest jednym z najlepiej przebadanych preparatów roślinnych w hepatologii. Udokumentowano jego działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe, a także korzystny wpływ w MASLD, ALD i DILI. Ograniczenia wynikające z biodostępności częściowo przezwyciężono dzięki formom fosfolipidowym. Wątpliwości dotyczące skuteczności wynikają głównie z różnic w jakości preparatów – badania bydgoskie jednoznacznie wskazują na przewagę leków nad suplementami.
Sylimarol mimo udokumentowanego działania hepatoprotekcyjnego nie stanowi terapii przyczynowej chorób wątroby. Jego rolą jest leczenie wspierające, które ma na celu poprawę funkcji hepatocytów, redukcję stresu oksydacyjnego i łagodzenie objawów, a nie eliminację przyczyny schorzenia. Dlatego powinien być stosowany jako uzupełnienie standardowego postępowania. Wskazane są dalsze, dobrze zaprojektowane badania wieloośrodkowe, które ocenią wpływ sylimaryny na twarde punkty końcowe.

Piśmiennictwo