ISSN: 1230-2813
Advances in Psychiatry and Neurology/Postępy Psychiatrii i Neurologii
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
SCImago Journal & Country Rank
3/2017
vol. 26
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 
streszczenie artykułu:
Artykuł przeglądowy

Selektywność funkcjonalna – szansa na skuteczniejsze i bezpieczniejsze leki?

Joanna Śniecikowska
,
Monika Głuch-Lutwin
,
Adam Bucki
,
Paweł Mierzejewski
,
Marcin Kołaczkowski

Adv Psychiatry Neurol 2017; 26 (3): 165-178
Data publikacji online: 2017/09/30
Pełna treść artykułu
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
Cel: W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat zjawiska selektywności funkcjonalnej (stronniczego agonizmu) w farmakologii receptorów sprzężonych z białkiem G (G protein-coupled receptors – GPCRs), ze szczególnym uwzględnieniem receptorów serotoninowych typu 1A.

Poglądy: W ostatnich latach selektywność funkcjonalna stała się jednym z najszybciej rozwijających się tematów w farmakologii GPCRs. Badania nad tym zjawiskiem umożliwiają identyfikację szlaków transdukcji sygnału, które są preferowane dla efektu terapeutycznego lub związane z efektami niepożądanymi danego receptora. Przykładem może być olicerydyna, agonista receptorów opioidowych, selektywny funkcjonalnie wobec ścieżki przekazywania sygnału przez białko G względem β-arestyny, tj. nowy kandydat na lek przeciwbólowy. Selektywność funkcjonalna, nazywana inaczej stronniczym agonizmem, czyli zdolność do preferencyjnej aktywacji wybranej ścieżki sygnałowej, została zidentyfikowana w obrębie całej gamy ważnych terapeutycznie celów z rodziny GPCRs, m.in. receptorów μ-opioidowych, α1- i β2-adrenergicznych, dopaminowych D2L i D1, angiotensynowych 1A, a także serotoninowych 5-HT2 i 5HT1A. W ostatnich latach zidentyfikowano związki F15599 i F13714, ligandy receptora 5-HT1A, cechujące się zarówno selektywnością funkcjonalną, jak i regionalną (aktywacją wybranej subpopulacji receptorów w danym obszarze mózgu). Związki te stały się narzędziami farmakologicznymi nowej generacji. Posiadają przy tym wysoki potencjał terapeutyczny pozwalający na ich zastosowanie m.in. w chorobie Parkinsona, depresji czy zespole Retta.

Wnioski: Selektywność funkcjonalna (stronniczy agonizm) pozwala na oddzielenie efektu terapeutycznego od działań niepożądanych, uważanych dotąd za nierozerwalnie związane z mechanizmem działania, poprzez preferencyjną aktywację ścieżek transdukcji sygnału powiązanych z efektami pożądanymi. W związku z tym może oferować nowe możliwości w zakresie poszukiwania skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków.

Purpose: The article reviews the current state of knowledge about functional selectivity (biased agonism) at G protein-coupled receptors (GPCRs), with a particular focus on serotonin 5-HT1A receptors.

Views: Recently, functional selectivity has been one of the fastest growing topics in GPCRs pharmacology. Research on this phenomenon allowed identification of signal transduction pathways which can be preferentially targeted to achieve improved therapeutic effects or, conversely, which are associated with adverse effects. Oliceridine, a phase III clinical candidate for treatment of pain, is an example of a functionally selective ligand of µ-opioid receptors that preferentially activates signal transduction via G proteins rather than β-arrestin. Biased agonism, or the ability to preferentially activate specific signalling pathways, has been identified for many therapeutically important GPCRs, such as µ-opioid receptors, α1- and β2-adrenoceptors, dopamine D2L and D1 receptors, angiotensin 1A receptor, as well as 5-HT2 and 5-HT1A serotonin receptors. The recently discovered compounds F15599 and F13714 have been identified as functionally and regionally selective ligands of 5-HT1A receptors. These compounds constitute a new generation of pharmacological tools with high therapeutic potential, which is currently being investigated for the treatment of disorders including Parkinson’s disease, depression and Rett syndrome.

Conclusions: Functional selectivity (biased agonism) enables separation of the therapeutic effect from the adverse effects, so far considered to be intrinsically linked to the mechanism of action, by preferentially targeting signal transduction pathways associated with beneficial effects. It may therefore offer new opportunities for improved development of more effective and safer drugs.
słowa kluczowe:

selektywność funkcjonalna, stronniczy agonizm, receptor 5-HT1A, F15599, F13714

POLECAMY
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe