Cel: W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat zjawiska selektywności funkcjonalnej (stronniczego agonizmu) w farmakologii receptorów sprzężonych z białkiem G (G protein-coupled receptors – GPCRs), ze szczególnym uwzględnieniem receptorów serotoninowych typu 1A.

Poglądy: W ostatnich latach selektywność funkcjonalna stała się jednym z najszybciej rozwijających się tematów w farmakologii GPCRs. Badania nad tym zjawiskiem umożliwiają identyfikację szlaków transdukcji sygnału, które są preferowane dla efektu terapeutycznego lub związane z efektami niepożądanymi danego receptora. Przykładem może być olicerydyna, agonista receptorów opioidowych, selektywny funkcjonalnie wobec ścieżki przekazywania sygnału przez białko G względem β-arestyny, tj. nowy kandydat na lek przeciwbólowy. Selektywność funkcjonalna, nazywana inaczej stronniczym agonizmem, czyli zdolność do preferencyjnej aktywacji wybranej ścieżki sygnałowej, została zidentyfikowana w obrębie całej gamy ważnych terapeutycznie celów z rodziny GPCRs, m.in. receptorów μ-opioidowych, α_1- i β₂-adrenergicznych, dopaminowych D2_L i D₁, angiotensynowych 1A, a także serotoninowych 5-HT₂ i 5HT1A. W ostatnich latach zidentyfikowano związki F15599 i F13714, ligandy receptora 5-HT_1A, cechujące się zarówno selektywnością funkcjonalną, jak i regionalną (aktywacją wybranej subpopulacji receptorów w danym obszarze mózgu). Związki te stały się narzędziami farmakologicznymi nowej generacji. Posiadają przy tym wysoki potencjał terapeutyczny pozwalający na ich zastosowanie m.in. w chorobie Parkinsona, depresji czy zespole Retta.

Wnioski: Selektywność funkcjonalna (stronniczy agonizm) pozwala na oddzielenie efektu terapeutycznego od działań niepożądanych, uważanych dotąd za nierozerwalnie związane z mechanizmem działania, poprzez preferencyjną aktywację ścieżek transdukcji sygnału powiązanych z efektami pożądanymi. W związku z tym może oferować nowe możliwości w zakresie poszukiwania skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków.