Witamina B12 a inhibitory pompy protonowej

Wprowadzenie – witamina B12

Witamina B12 należy do witamin rozpuszczalnych w wodzie i jest ogólną nazwą związków zwanych korynoidami, należących do grupy kobalamin. Cyjanokobalamina, hydroksykobalamina, metylokobalamina oraz dezoksyadenozylokobalamina (koenzym B12) mają zbliżoną budowę i podobne funkcje fizjologiczne, a ta pierwsza jest najpopularniejszą formą produkowaną przemysłowo [1].
Witamina B12 pełni funkcję kofaktora reakcji biochemicznych:
• uczestniczy w produkcji krwinek czerwonych w szpiku kostnym,
• przyczynia się do utrzymania prawidłowego metabolizmu energetycznego,
• bierze udział w syntezie komórek formujących osłonki mielinowe w ośrodkowym układzie nerwowym,
• odgrywa rolę w procesie podziału komórek,
• reguluje poziom homocysteiny w osoczu,
• pomaga w prawidłowym funkcjonowaniu układu immunologicznego,
• uczestniczy w metabolizmie lipidów.
W 1962 r. amerykański lekarz George Whipple zauważył, że psy cierpiące na anemię złośliwą lepiej reagują na dietę bogatą w wątrobę zwierzęcą (Nagroda Nobla w 1934 r.). W 1948 r. udało się wyizolować z wątroby czerwony, krystalizujący związek zawierający kobalt. W 1956 r. Dorothy Crowfoot Hodgkin opisała przestrzenną strukturę witaminy B12 dzięki badaniom rentgenograficznym (C₆₃H₈₈CoN₁O₁₄P, ryc. 1), za co otrzymała Nagrodę Nobla z chemii w 1964 r.
Witamina B12 jest koenzymem w reakcjach metylacji w organizmie:
• metylacja homocysteiny do metioniny katalizowanej przez syntazę metioninową odtwarza H4-folian z metylo-H4-folianu (ważny donor grup metylowych w syntezie puryn i metylacji DNA),
• konwersja metyloamylonylo-CoA (pochodzącego z propianu) do bursztynylo-CoA (metabolit cyklu Krebsa) katalizowana przez mutazę metylomalonylo-CoA, co umożliwia wprowadzenie proponianu do cyklu przemian pirogronianu [2].
Minimalne dzienne zapotrzebowanie na witaminę B12 u zdrowych osób dorosłych to ok. 2,4 g, zapasy wątrobowe wynoszą 3–5 mg, dzienny obrót ok. 0,1%, a niedobór pojawia się, gdy zapasy spadają poniżej 300 g, co może potrwać kilka lat. Ludzki organizm nie jest w stanie samodzielnie produkować witaminy B12. Może ją pozyskać jedynie z żywności lub poprzez inną formę podawania (ryc. 2).
Biodostępność witaminy B12 z produktów spożywczych jest zróżnicowana w zależności od źródła, a formy przyswajalne występują jedynie w produktach zwierzęcych i odzwierzęcych: wątroba wołowa 122,2 g/100 g, wątroba cielęca 104,0g/100 g, wątróbka drobiowa 24,1 g/100 g, nerki cielęce 63,0g/100 g, nerki wołowe 38,3g/100 g, ostrygi 21,2g/100 g, serce wołowe 14,2g/100 g, żółtko jaja 9,30g/100 g, mózg wołowy 7,8g/100 g, tuńczyk 2,8g/100 g.
Zalecane dzienne spożycie (recommended dietary allowance – RDA) witaminy B12 według National Institutes of Health jest następujące:
• noworodki – 0,4 g,
• niemowlęta – 0,5 g,
• dzieci 1–3 lat – 0,9g,
• dzieci 4–8 lat – 1,2g,
• dzieci 9–13 lat – 1,8 g,
• dorośli: kobiety, mężczyźni i młodzież powyżej 14. roku życia – 2,4g,
• kobiety w ciąży – 2,6g,
• kobiety karmiące piersią – 2,8 g.
Kontrolowanie poziomu witaminy B12 we krwi zaleca się osobom, u których wystąpiły objawy neurologiczne, będącym na diecie bezmięsnej, chorym na cukrzcę, z przewlekłymi zaburzeniami wchłaniania, osobom starszym i po operacjach żołądka.
Wśród przyczyn niedoboru witaminy B12 wymienia się: dietę wegetariańską i wegańską, niedożywienie, alkoholizm, zakażenie błony śluzowej jelit (np. zakażenie Helicobacter pylori), choroby jelit (np. zespół złego wchłaniania, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia), starszy wiek, zaburzenia pooperacyjne, resekcję żołądka (zabiegi bariatryczne) oraz leki, m.in. inhibitory receptorów H2, metforminę i inhibitory pompy protonowej (IPP) [3–7].

Inhibitory pompy protonowej – skuteczne, ale nadużywane

Inhibitory pompy protonowej są najczęściej stosowaną grupą leków w terapii i profilaktyce schorzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego. Są wykorzystywane w zapaleniu błony śluzowej żołądka, zakażeniu Helicobacter pylori, chorobie refluksowej przełyku, zespole Zollingera-Ellisona, chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, u pacjentów z wrzodem trawiennym wywołanym stresem oraz przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).
Wprowadzone w 1988 r., obecnie są uważane za leki najskuteczniej zmniejszające wydzielanie kwasu solnego. Działają poprzez selektywne i nieodwracalne hamowanie aktywności ATPazy zależnej od jonu potasowego i wodorowego w komórkach okładzinowych żołądka. Zmniejszają tym samym wydzielanie kwasu solnego i zwiększają pH w żołądku powyżej 4, stwarzając korzystne środowisko do gojenia uszkodzeń śluzówki. Omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lanzoprazol, dekslanzoprazol i rubeprazol to jedna z grup leków używanych najczęściej i nadużywanych. W 2021 r. w Stanach Zjednoczonych omeprazol został przepisany ponad 54,5 mln razy prawie 14 mln pacjentów.
Są dane wskazujące, że: 36% pacjentów przyjmuje te leki w nieodpowiedniej dawce lub przez niewłaściwy czas, 58% pacjentów po hospitalizacji miało zalecaną terapię bez wskazań, 54% osób rozpoczynających terapię robiło to w celach profilaktycznych, z tego 90% rozpoczynało terapię IPP z NLPZ i 80% nie miało czynników ryzyka, które uzasadniałyby takie leczenie.
Inhibitory pompy protonowej są prolekami, które wykazują działanie słabych zasad i ulegają aktywacji poprzez protonację jedynie w bardzo kwaśnym środowisku komórek okładzinowych. Leki te po aktywacji tworzą wiązania z resztkami cysteinowymi ATPazy, co trwale unieczynnia pompę protonową. Wytworzenie nowych pomp protonowych trwa ok. 54 godzin, dlatego pomimo krótkiego okresu półtrwania efekt IPP jest trwały. Przyjęcie leków na czczo 30–60 minut przed posiłkiem optymalizuje ich działanie, zwiększając stężenie substancji w osoczu podczas trawienia – w momencie największej aktywności pomp protonowych. Ich mechanizm działania jest wspólny ale różnią się parametrami farmakologicznymi (tab. 1).
Inhibitory pompy protonowej są popularnymi lekami dostępnymi na receptę, ale także bez recepty. Reklamowane są jako bezpieczne leki łagodzące zgagę i inne dolegliwości z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Są grupą szczególnie często stosowaną bez uzasadnionych wskazań medycznych. W jednym z badań terapia była w pełni zasadna w 29% przypadków.
Jednym z powodów włączania terapii lekami hamującymi wydzielanie kwasu solnego przez lekarzy, niepopartym w pełni zaleceniami, jest profilaktyka krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie stosowania NLPZ lub leków przeciwpłytkowych. W populacji pacjentów powyżej 65. roku życia istotnym problemem jest też polipragmazja i jej następstwa w postaci kumulacji działań niepożądanych i interakcji lekowych. W badaniu, w którym zbierano dane z recept elektronicznych dotyczących leków stosowanych w chorobach przewlekłych u osób w wieku powyżej 65 lat, 12% nadużyć stanowiła terapia IPP dłuższa niż 8 tygodni [8, 9].
Inhibitory proteaz są grupą leków, które wchodzą w interakcje z IPP w złożonym mechanizmie. W zależności od konkretnej substancji czynnej ich biodostępność i metabolizm mogą zostać zmodyfikowane zarówno przez zwiększone pH, jak i modelowanie cytochromu CYP450 przez IPP.
Działania niepożądane IPP (zgodnie z Ustawą z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne) to:
• infekcje układu pokarmowego:
» zmiana mikrobioty,
» 1,7 razy zwiększone ryzyko infekcji enterobakteriami, w tym Clostridium difficile,
» 2,5 razy większe ryzyko nawrotowych infekcji Clostridium difficile,
» 4,2 razy większe ryzyko zakażenia niedurowymi szczepami Salmonella oraz Campylobacter (współczynnik ryzyka – RR = 3,5);
• zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO) – umiarkowane ryzyko w badaniu lub bez związku;
• pozaszpitalne zapalenie płuc (głównie Streptococcus pneumoniae) – ryzyko zwiększone 1,50 raza;
• hipersekrecja kwasu żołądkowego z odbicia (44% osób z objawami dyspeptycznymi wśród stosujących IPP vs 15% w grupie placebo);
• inne:
» zwiększone ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera – dane niejednoznaczne,
» zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe – większość badań wskazuje na zwiększoną częstość poważnych zdarzeń,
» hipomagnezemia,
» hipokalcemia ze zwiększonym ryzykiem złamań kości,
» niedobór żelaza w organizmie do anemii włącznie,
» zwiększone ryzyko ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek,
» zmiany błony śluzowej żołądka, zwiększona częstość występowania hiperplazji komórek ECL, ze zwiększonym ryzykiem raka żołądka, przełyku, trzustki, wątroby;
• obniżenie stężenia witaminy B12 [10].

Rozpoznanie niedoboru witaminy B12

Niedobór witaminy B12 rozpoznaje się na podstawie badania jej stężenia w surowicy. Istnieją też metody pośrednie – badanie stężenia homocysteiny lub kwasu metylomalonowego (methylmalonic acid – MMA). Możliwe jest oznaczenie stężenia transkobalaminy, białka wiążącego witaminę B12 w surowicy, a także aktywnej formy witaminy B12 transportowanej przez holotranskobalaminy. Żaden test nie został uznany powszechnie za złoty standard diagnostyczny, ale niektórzy autorzy zalecają np. jednoczesne oznaczenie stężenia witaminy B12 i MMA. Zwraca się też uwagę, że poziom witaminy B12 w surowicy niekoniecznie odzwierciedla jej zasoby w organizmie i znacznie częściej możemy mieć do czynienia z niezdiagnozowanym niedoborem kobalaminy u tzw. zdrowych osób starszych. Dlatego kontrolowanie stężenia witaminy B12 we krwi zaleca się osobom: będącym na diecie bezmięsnej, chorym na cukrzycę, z przewlekłymi zaburzeniami wchłaniania, osobom starszym, stosującym IPP, z objawami neurologicznymi, z objawami hematologicznymi, z licznymi objawami ze strony przewodu pokarmowego oraz z objawami ogólnymi wymagającymi diagnostyki.
Dolna granica normy dla stężenia witaminy B12 w zależności od metody pomiaru waha się w granicach od 135 pg/ml do 300 pg/ml. Dlatego zawsze należy odwoływać się do zakresu normy w danym laboratorium. Wartości referencyjne wynoszą 139–652 pmol/l. Niektórzy autorzy wyróżniają niski poziom witaminy B12 (< 150 pmol/l) oraz „metabolicznie istotny” niedobór witaminy B12 (< 200 pmol/l).
U osób z niedoborem witaminy B12 występują następujące objawy:
• ogólne: osłabienie, duszności, niska tolerancja wysiłku, bladożółte zabarwienie skóry, bóle w klatce piersiowej;
• neurologiczne: parestezje, osłabienie siły mięś­niowej, zaburzenia chodu, zaburzenia czucia wibracji, ułożenia, czucia skórnego, uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia kręgowego, defekty poznawcze do otępienia włącznie, zaburzenia pamięci, zanik nerwu wzrokowego;
• hematologiczne: niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, trombocytopenia, zwiększona aktywność LDL w osoczu, wzrost stężenia bilirubiny w osoczu;
• objawy ze strony układu pokarmowego: utrata apetytu, dolegliwości dyspeptyczne (bóle brzucha, uczucie pełności, wzdęcia), zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i języka, zaparcia, czasem biegunki, zaburzenia czucia smaku.
Wiele badań wskazuje, że witamina B12 odgrywa dużo większą rolę w organizmie człowieka, niż dotychczas przypuszczano. Osoby starsze są bardziej narażone na niedobory witaminy B12 z racji chorób współistniejących i stosowania (a także nadużywania) IPP. Ten ostatni problem coraz częściej zaczyna dotyczyć także osób młodszych [11].

Leczenie niedoboru witaminy B12

Terapia może się odbywać drogą doustną lub parenteralną (drogę parenteralną uważano za klasyczną, ale to się zmienia). Leczenie niedoboru witaminy B12 powinno być podjęte jak najwcześ­niej i uwzględniać postępowanie przyczynowe oraz substytucyjne. Leczenie drogą parenteralną rozpoczyna się zwykle od bardziej intensywnego uzupełniania niedoborów. Początkowo podaje się 1000 g (1 mg) przez 7 dni, następnie 1 mg 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, 1 mg raz na tydzień przez 4 tygodnie oraz w leczeniu przewlekłym 1 mg raz na miesiąc (do 3 miesięcy).
Dawka preparatów doustnych zależy od przyczyny niedoboru i wynosi:
• 0,05 mg/dobę u osób z niedoborem diecie, ale z prawidłowym wchłanianiem witaminy B12 (poprzedzone odbudowaniem jej zapasów za pomocą większych dawek, 1–2 mg/dobę, stosowanych przez 3–4 miesiące),
• 2 mg/dobę przy zaburzeniach wchłaniania wita­miny B12, a po wyrównaniu stężenia przewlekle, do końca życia 1–2 mg/dobę;
• do 1 mg/dobę przy zaburzeniach wchłaniania witaminy B12 w chorobie Addisona-Biermera [12, 13].

Podsumowanie

W diagnostyce niedoborów witaminy B12 należy coraz częściej uwzględniać przyjmowanie przez pacjentów IPP. Ważne jest racjonalne stosowanie tych leków, a także szybkie i skuteczne leczenie niedoborów witaminy B12.

Piśmiennictwo