Zastosowanie L-asparaginianu L-ornityny w chorobach wątroby w praktyce lekarza POZ – rola ornityny w terapii wspomagającej funkcje wątroby

Ornityna i jej rola w wątrobie

Ornityna (L-ornithine) jest aminokwasem niebiałkowym, który odgrywa kluczową rolę w metabolizmie azotu i detoksykacji amoniaku. Nie bierze udziału w budowie białek, ale stanowi centralny element cyklu mocznikowego (cyklu ornitynowego, cyklu Krebsa), zachodzącego głównie w komórkach wątrobowych (hepatocytach).
Zaburzenia w cyklu mocznikowym – czy to wynikające z niewydolności wątroby w ostrych lub przewlekłych chorobach wątroby, czy z wrodzonych defektów enzymatycznych (np. niedobór OTC, ASS, ASL) – prowadzą do hiperamonemii, encefalopatii i zaburzeń metabolicznych. Z tego względu ornityna i jej sole (głównie L-ornithine-L-aspartate) są szeroko badane pod kątem ich zastosowania hepatoprotekcyjnego, hepatoregeneracyjnego i w zapobieganiu kumulacji amoniaku we krwi.
Asparaginian dodany do ornityny działa jako substrat do syntezy glutaminianu przez transaminazy, stanowi donor azotu w cyklu mocznikowym, jest także czynnikiem wspierającym cykl Krebsa. Dzięki temu zwiększa się dostępność energii (ATP) dla hepatocytów i komórek mięśniowych.
Ornityna uczestniczy także w biosyntezie poliamin (putrescyny, spermidyny, sperminy) i proliny, wpływając na regenerację tkanek, włóknienie i stres oksydacyjny, co może mieć potencjalne zastosowanie w chorobach wątroby o różnej etiologii [1, 2]. Wpływ ornityny na funkcjonowanie wątroby podsumowano w tabeli 1.
W artykule na podstawie metaanalizy dostępnych badań klinicznych, publikacji naukowych zawartych w bazach PubMed, Scopus i Web of Science opisano potencjalne zastosowania ornityny u pacjentów z chorobami wątroby. Niniejszy przegląd obejmuje analizę publikacji z lat 1990–2025. Uwzględniono badania kliniczne, badania przedkliniczne (in vivo i in vitro) i metaanalizy oceniające wpływ suplementacji ornityny na funkcje wątroby, poziom amoniaku, markery oksydacyjne i parametry metaboliczne. Rola poliamin w wątrobie jest niezwykle istotna, ponieważ pełnią one kluczowe funkcje w regulacji wzrostu, regeneracji, detoksykacji i stabilności komórkowej hepatocytów. Poliaminy to alifatyczne aminy o dodatnim ładunku w fizjologicznym pH, które powstają z ornityny poprzez szlak biosyntezy poliamin.

Główne funkcje poliamin w wątrobie

Regulacja wzrostu i proliferacji hepatocytów: 1) poliaminy są niezbędne do proliferacji komórek wątrobowych, zwłaszcza podczas regeneracji wątroby po uszkodzeniu; 2) wzrost aktywności ODC i wzrost poziomu spermidyny/sperminy to wczesny marker regeneracji hepatocytów; 3) stabilizują kwasy nukleinowe (DNA, RNA) i ułatwiają transkrypcję genów związanych z podziałem komórkowym.
Stabilizacja struktur komórkowych: 1) dodatni ładunek poliamin pozwala im wiązać się z ujemnie naładowanymi cząsteczkami: DNA, RNA, fosfolipidami i białkami; 2) stabilizują błony komórkowe i jądrowe, chroniąc je przed uszkodzeniem oksydacyjnym; 3) ułatwiają prawidłowe składanie rybosomów i translację białek.
Detoksykacja i ochrona przed stresem oksydacyjnym: 1) działają jako tzw. zmiatacze wolnych rodników, zwłaszcza spermidyna i spermina (ze względu na grupy aminowe mogą neutralizować reaktywne formy tlenu); 2) zwiększają aktywność enzymów antyoksydacyjnych (np. SOD, katalazy, peroksydazy glutationowej), 3) hamują peroksydację lipidów w błonach hepatocytów.
Udział w metylacji i homeostazie metioniny: 1) ich synteza wymaga S-adenozylometioniny (SAM), dlatego szlak poliaminowy jest ściśle sprzężony z metabolizmem metioniny i cyklem jednowęglowym; 2) nadmierna synteza poliamin może obniżać poziom SAM i wpływać na zdolność wątroby do metylacji DNA i fosfolipidów.
Wpływ na apoptozę i autofagi: 1) spermidyna indukuje autofagię – proces ochronny usuwający uszkodzone organelle komórkowe i białka; 2) działa cytoprotekcyjnie, wydłużając życie komórek i poprawiając ich homeostazę metaboliczną; 3) wykazano, że spermidyna spowalnia starzenie się wątroby i wspiera funkcje mitochondriów [2].
Rolę poliamin w chorobach wątroby podsumowano w tabeli 2.

Rola proliny w chorobach wątroby

Włóknienie i marskość wątroby: 1) prolina i hydroksy­prolina to podstawowe aminokwasy kolagenu; 2) w stanie zapalnym i aktywacji komórek gwiaździstych wątroby (HSC) dochodzi do wzrostu ekspresji enzymu prooksydacyjnego (proline dehydrogenase – PRODH) i syntetazy prolinowej, nasilonej konwersji glutaminianu i ornityny do proliny, zwiększonej syntezy kolagenu typu I i III; 3) nadmiar proliny prowadzi do akumulacji macierzy pozakomórkowej, czyli procesu włóknienia wątroby.
Prolina stanowi kluczowy prekursor kolagenu w procesie włóknienia wątroby.
Stres oksydacyjny i równowaga oksydacyjno-redukcyjna: 1) w warunkach stresu (np. zapalenie, toksyny, hipoksja) wątroba aktywuje cykl prolina–P5C, który buforuje równowagę NADH/NAD+ i NADPH/NADP+, moduluje potencjał oksydoredukcyjny mitochondriów, wpływa na produkcję RFT; 2) nadmierna aktywność PRODH (utlenianie proliny) może zwiększać powstawanie ROS, co sprzyja apoptozie hepatocytów, aktywacji HSC, progresji do MASH.
Stłuszczeniowa choroba wątroby/stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/metabolic dysfunction-associated steatohepatitis – MASLD/MASH): 1) w chorobach metabolicznych obserwuje się zaburzenia konwersji ornityny do proliny, wzrost ekspresji PRODH, spadek syntezy hydroksyproliny (mniej stabilnej formy kolagenu); 2) efektem jest dysregulacja równowagi między regeneracją a włóknieniem, czyli typowy mechanizm progresji MASLD do MASH i do marskości wątroby.
Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma – HCC): 1) komórki HCC często wykazują nad­ekspresję PRODH i enzymów szlaku prolinowego, wykorzystanie proliny jako alternatywnego źródła energii w warunkach hipoksji, zdolność do redoksowej adaptacji poprzez cykl prolina–P5C; 2) wysoka aktywność PRODH może sprzyjać proliferacji, migracji i przeżyciu komórek nowotworowych.
Regeneracja po uszkodzeniu wątroby: 1) po częściowej resekcji wątroby lub toksycznym uszkodzeniu (np. alkohol) rośnie aktywność enzymów prolinowych; 2) prolina wspiera syntezę białek macierzy i naprawę strukturalną; 3) utrzymuje homeostazę redoks, chroniąc hepatocyty przed peroksydacją lipidów [2].
Rolę proliny w chorobach wątroby przedstawiono w tabeli 3.

Możliwości zastosowania ornityny w chorobach wątroby

Encefalopatia wątrobowa

Najlepiej udokumentowane działanie ornityny dotyczy encefalopatii wątrobowej, będącej skutkiem hiperamonemii w przebiegu zdekompensowanej marskości wątroby lub ostrej niewydolności wątroby.
L-asparaginian L-ornityny (LOLA) przyspiesza konwersję amoniaku do mocznika i glutaminy zarówno w wątrobie, jak i w mięśniach. W licznych badaniach klinicznych wykazano skuteczność LOLA u pacjentów z encefalopatią wątrobową o różnej etiologii.
Kircheis i wsp. w randomizowanym badaniu na grupie 126 pacjentów z encefalopatią wątrobową wykazali, że LOLA obniża poziom amoniaku o 30–40% i poprawia funkcje poznawcze [3]. Jiang i wsp. w metaanalizie 15 badań potwierdzili istotne obniżenie poziomu amoniaku i zmniejszenie nasilenia objawów encefalopatii przy dobrej tolerancji leczenia [4].
Ponadto wykazano, że łączenie LOLA z innymi lekami stosowanymi w encefalopatii wątrobowej (np. laktulozą, ryfaksyminą) może zwiększać efektywność w stosunku do monoterapii LOLA [5].

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną

W modelach zwierzęcych i badaniach klinicznych u ludzi ornityna wpływa korzystnie na metabolizm lipidów i stres oksydacyjny.
W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na myszach ze stłuszczeniem wątroby cykl mocznikowy jest zaburzony, co prowadzi do hiperamonemii i zmian mięśniowych.
Badanie na modelu MASH wykazało, że wczesne podanie LOLA chroniło mięśnie przed stłuszczeniem, ale nie poprawiło znacząco stanu samej wątroby ani metabolizmu amoniaku w przebiegu MASH, co sugeruje bardziej ograniczone efekty w tej chorobie.
Część badań klinicznych wskazuje, że LOLA może obniżać poziom amoniaku i poprawiać cechy sarkopenii u pacjentów z MASLD, lecz są to wyniki wstępne z małych badań obserwacyjnych i wymagają potwierdzenia w większych badaniach klinicznych.
Korzystny wpływ LOLA na przebieg MASLD może być związany ze zwiększeniem zdolności hepatocytów do utylizacji amoniaku, poprawą mitochondrialnej β-oksydacji kwasów tłuszczowych, zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i wspieraniem procesów regeneracji, detoksykacji oraz stabilności komórkowej hepatocytów poprzez wpływ na poliaminy i prolinę.
W badaniach wykazano, że suplementacja L-ornityny u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową zmniejszyła akumulację tłuszczu w wątrobie, zwiększając aktywność enzymów β-oksydacyjnych (CPT1A, ACOX1). Stwierdzono, że u chorych z MASLD przyjmujących 2 g/dobę ornityny przez 8 tygodni zmniejszyła się aktywność transaminaz i obniżył się poziom markerów peroksydacji lipidów (MDA) [6, 7].

Marskość wątroby

U pacjentów z marskością wątroby, zarówno wyrów­aną, jak i niewyrównaną, obserwuje się obniżoną aktywność enzymów cyklu mocznikowego i wzrost stężenia amoniaku w surowicy krwi. Stauch i wsp. wykazali, że przyjmowanie LOLA przez 14 dni (3 razy 5 g/dobę) poprawiło parametry psychometryczne i obniżyło poziom amoniaku o 32%. Dodatkowo odnotowano wzrost poziomu glutaminy i poprawę apetytu oraz samopoczucia, co może mieć znaczenie w prewencji sarkopenii w marskości [8].

Ostra niewydolność wątroby

W licznych badaniach wykazano, że ornityna łagodzi przebieg ostrego uszkodzenia hepatocytów poprzez hamowanie ekspresji cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6, IL-1β), poprawę potencjału redoksowego (GSH/GSSG) i stabilizację błon mitochondrialnych.

Zastosowanie ornityny w praktyce klinicznej

Preparaty zawierające ornitynę mogą być podawane doustnie w postaci tabletek lub saszetek oraz dożylnie w postaci roztworów infuzyjnych. Preparaty doustne w postaci saszetek należy rozpuś­cić w szklance wody i wypić, najlepiej po posiłku. Roztwory infuzyjne należy rozcieńczać w 500–1000 ml 0,9% NaCl lub 5% glukozie i podawać w infuzji dożylnej przez 4–6 godzin.
Dawkowanie ornityny w poszczególnych chorobach wątroby przedstawiono w tabeli 4. L-ornityna (poza LOLA) może być stosowana jako suplement wspomagający regenerację wątroby, metabolizm azotu i zmniejszenie zmęczenia po wysiłku, zazwyczaj w dawce od 500 mg do 2 g/dobę (maksymalnie 6 g) w jednej lub dwóch dawkach.

Bezpieczeństwo i tolerancja ornityny

Preparaty ornityny charakteryzują się dobrą tolerancją kliniczną. Potencjalne działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha, wzdęcia brzucha, uczucie gorąca, a rzadziej wysypkę alergiczną o charakterze pokrzywki lub świąd skóry. Ciężkie działania niepożądane występują rzadko.
Przeciwwskazaniami do stosowania ornityny są ciężka niewydolność nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min, nadwrażliwość na ornitynę, asparaginian lub inne składniki preparatu i zaburzenia metabolizmu aminokwasów (rzadkie wrodzone defekty enzymatyczne cyklu mocznikowego).
Istotne z punktu widzenia codziennej praktyki lekarskiej jest to, że preparaty ornityny nie wykazują poważnych interakcji z innymi lekami.

Zastosowanie ornityny w praktyce lekarza POZ

Ornityna z uwagi na swoje bezpieczeństwo, dobrą tolerancję, praktyczny brak interakcji lekowych oraz działanie hepatoregenerujące i hepatowspomagające może być stosowana w wielu chorobach wątroby o różnym stopniu zaawansowania, zwłaszcza przebiegających z podwyższonym stężeniem amoniaku czy podwyższoną aktywnością transaminaz, np. alkoholowej chorobie wątroby (alcoholic liver disease – ALD), polekowym uszkodzeniu wątroby, w tym po chemioterapii lub po suplementach diety (drug-induced liver injury – DILI), MASLD, marskości wątroby, zwłaszcza podczas dekompensacji jej funkcji. Może być stosowana w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami wspomagającymi funkcje wątroby, np. z kwasem tiazolidynokarboksy­lowym (tymonacyk), kwasem ursodeoksycholowym (ursodeoxycholic acid – UDCA), fosfolipidami, a w przypadku encefalopatii wątrobowej z ryfaksyminą i laktulozą.

Podsumowanie

W wielu chorobach wątroby, takich jak marskość wątroby (wyrównana lub niewyrównana – zdekompensowana), z towarzyszącą encefalopatią wątrobową lub nie, przewlekłe zapalenia wątroby, toksyczne uszkodzenie wątroby, MASLD, ostra niewydolność wątroby, wspólne są mechanizmy uszkodzenia hepatocytów obejmujące stres oksydacyjny, nadmiar amoniaku, zaburzenia mitochondrialne i stan zapalny. Ornityna, działając zarówno metabolicznie, jak i antyoksydacyjnie, może modulować te procesy i korzystnie wpływać na ich przebieg kliniczny.
Szczególnie interesująca jest rola ornityny jako prekursora poliamin i proliny, które wspierają proliferację i regenerację komórek wątrobowych, zmniejszają stres oksydacyjny, ale w nadmiarze mogą nasilać włóknienie i proliferację komórek gwiaździstych. Dlatego efekt ornityny może zależeć od dawki, czasu stosowania i stanu metabolicznego wątroby.
Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność ornityny w leczeniu encefalopatii wątrobowej, natomiast w MASLD, marskości wątroby i przewlekłych zapaleniach wątroby obecnie jest ona traktowana jako leczenie wspomagające, hepatoregeneracyjne czy hepatoprotekcyjne. Konieczne są dalsze badania z większymi grupami pacjentów i oceną długofalowego wpływu ornityny na proces stłuszczenia, włóknienia wątroby i stres oksydacyjny.
Liczba podwójnie zaślepionych badań klinicznych z randomizacją, kontrolowanych placebo jest niewielka (tab. 5), a ponadto brakuje twardych rekomendacji Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (European Association for the Study of the Liver – EASL) i Amerykańskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (American Association for the Study of Li­ver Diseases – AASLD) – zalecenia dotyczą jedynie stosowanie LOLA jako leku dodatkowego u pacjentów z encefalopatią wątrobową, którzy nie odpowiadają w pełni na standardowe leczenie laktulozą i ryfaksyminą. Mimo to w praktyce klinicznej wielu hepatologów na świecie, w tym w Polsce, stosuje doustne postaci LOLA jako leczenie wspomagające w encefalopatii wątrobowej, marskości wątroby, w przewlekłych chorobach wątroby, toksycznych uszkodzeniach wątroby (zwłaszcza poalkoholowych, polekowych czy po chemioterapii), a ostatnio na podstawie najnowszych doniesień również w MASLD [9–25].

Wnioski

Ornityna odgrywa fundamentalną rolę w homeo­stazie azotowej i funkcji hepatocytów. Suplementacja L-ornityną lub LOLA skutecznie redukuje poziom amoniaku i poprawia funkcje metaboliczne w chorobach wątroby. Mechanizmy działania obejmują: aktywację cyklu mocznikowego, wzrost syntezy glutaminy, ochronę antyoksydacyjną i poprawę metabolizmu lipidów. Najmocniejsze dowody kliniczne dotyczą leczenia encefalopatii wątrobowej, natomiast rola w MASLD, przewlekłych zapaleniach wątroby, toksycznych uszkodzeniach i marskości wątroby jest obiecująca. W tych wskazaniach ornityna traktowana jest jako leczenie wspomagające, ale wymaga dalszej walidacji mimo korzystnych obserwacji w praktyce lekarskiej.
Na podstawie mechanizmów działania, szczególnie biosyntezy poliamin i proliny, ornityna stanowi potencjalny element terapii wspomagającej w nowoczesnych modelach leczenia metabolicznych chorób wątroby.

Piśmiennictwo