Rewolucyjny postęp w leczeniu zaawansowanego czerniaka

– Jeszcze 10 lat temu przy diagnozie zaawansowanego czerniaka szansa 5-letniego przeżycia wynosiła 2 proc. Dzisiaj ma ją połowa chorych. To olbrzymi postęp! Ogromna w tym zasługa nowoczesnych leków stosowanych w immunoterapii i leczeniu ukierunkowanym molekularnie – mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski.

Na temat najnowszych metod leczenia zaawansowanego czerniaka rozmawiamy z prof. dr hab. n. med. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, pełnomocnikiem dyrektora ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i Badań Klinicznych, ekspertem  z Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, przewodniczącym Zespołu ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i przewodniczącym Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.

Kilkanaście lat temu wykrycie czerniaka w zaawansowanym stadium oznaczało wyrok. Dzisiaj śmiertelność spowodowana czerniakiem stale spada, zwiększają się możliwości jego skutecznego wyleczenia. Z czego to wynika?

To prawda, jeszcze 10 lat temu mieliśmy 52 proc. przeżyć 5-letnich, dzisiaj już 80 proc. Ten olbrzymi skok wynika z dwóch rzeczy – przede wszystkim wykrywamy coraz więcej czerniaków we wczesnym stopniu zaawansowania, ponieważ ludzie są coraz bardziej świadomi i wcześniej zgłaszają się na badania. Podstawowym objawem czerniaka jest pierwotne ognisko, czyli zmiana na skórze i 90 proc. chorych zgłasza się właśnie z taką pierwotną zmianą. Wykrycie czerniaka na wczesnym etapie oznacza niemal 100 proc. szans na wyleczenie – wystarczy wyciąć zmianę, by pokonać chorobę. Zdecydowanie mniej chorych ma już w chwili rozpoznania kliniczne przerzuty do węzłów chłonnych – jest to wówczas III stopień zaawansowania. Tylko niewielka część pacjentów w chwili rozpoznania ma przerzuty odległe. I tu dochodzimy do drugiej przyczyny poprawy przeżyć – dysponujemy bardzo skutecznymi lekami, które możemy zastosować w przypadku zaawansowanego czerniaka.

Co współczesna medycyna może zaproponować pacjentom z zaawansowanym czerniakiem? Jakie są ścieżki leczenia?

Zaawansowany czerniak z reguły jest nieoperacyjny. W większości przypadków mamy chorobę uogólnioną systemowo i w takiej sytuacji postępowaniem z wyboru jest zastosowanie leków, które w tej chwili mają udowodnioną poprawę przeżyć całkowitych. Podstawą leczenia z reguły jest immunoterapia skojarzona. Są dwa takie sposoby leczenia. Pierwszy to ipilimumab z niwolumabem. Jest to schemat preferowany według wytycznych NCCN i ASCO, również polskie wytyczne stawiają go na pierwszym miejscu. Według badań klinicznych 5-letnie przeżycia po zastosowaniu takiego leczenia przekraczają 50 proc.

Kiedy zaczynałem pracę, przeżycia te sięgały 2 proc., więc jest to olbrzymi skok jakościowy. W warunkach realnej rzeczywistości klinicznej albo rutynowej praktyki klinicznej przeżycia w tej chwili są na poziomie ok. 40 proc. Biorąc pod uwagę, że mamy do czynienia z nieresekcyjną, przerzutową chorobą, to na prawdę ogromne osiągnięcie. Co ważne, możliwe jest także przerwanie leczenia po pewnym czasie, ponieważ chorzy nadal utrzymują odpowiedź.

Drugim sposobem leczenia, które stosujemy u 40–50 proc. pacjentów z bardzo zaawansowaną chorobą, często z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, oraz z mutacją BRAF, jest terapia ukierunkowana molekularnie. W większości przypadków stosowana jest w leczeniu uzupełniającym w stopniu III albo w II linii terapii w stopniu IV po niepowodzeniu immunoterapii. W tym przypadku mamy trzy kombinacje lekowe: enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem i wemurafenib z kobimetynibem. Pierwsze dwie kombinacje są dużo częściej stosowane – to nowsze leki i zdecydowanie mniej toksyczne niż trzecia kombinacja. Enkorafenib z binimetynibem lub dabrafenib z trametynibem stosujemy także w I linii, głów nie u pacjentów z szybko progresującą chorobą z obecnością mutacji BRAF i często z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (przy bezobjawowych przerzutach do ośrodkowego układu nerwowego najczęściej stosujemy immunoterapię skojarzoną). Często zaczynamy też od tego schematu w sytuacji progresji po leczeniu adjuwantowym.

Jakie badania diagnostyczne należy wykonać, żeby wybrać odpowiednią terapię?

Podstawową metodą diagnostyczną w zaawan sowanym czerniaku jest właściwa ocena w ba daniach obrazowych: tomografia klatki piersio wej, jamy brzusznej, miednicy i rezonans głowy. Oznaczamy także poziom dehydrogenazy mle czanowej – jeśli mieści się on w granicach normy, rokowanie jest lepsze. Każdy chory z czerniakiem w stopniu zaawan sowania IIB, IIC, III i IV musi mieć wykonany test molekularny z oznaczeniem mutacji w genie BRAF. Wskazuje on, czy chory kwalifikuje się do leczenia inhibitorami BRAF/MEK, a także jest podstawowym wskaźnikiem doboru terapii. Przebieg kliniczny przy obecności mutacji BRAF jest bardziej agresywny, więc chorzy potrzebu ją bardziej aktywnego leczenia. Do niedawna pacjenci z mutacją BRAF rokowali gorzej w IV stopniu zaawansowania. Obecnie dzięki możliwości zastosowania ipilimumabu i niwolumabu oraz leczenia celowanego molekularnie, czyli właśnie m.in. enkorafenibu z binimetynibem, mają oni takie samo rokowanie jak chorzy bez mutacji BRAF, a nawet trochę lepsze.

Jaki jest profil bezpieczeństwa immunoterapii i terapii ukierunkowanych molekularnie?

Immunoterapia wiąże się z ok. 20-procentowym ryzykiem ciężkich powikłań, ale ogromne korzyści, jakie przynosi, zdecydowanie przeważają. Terapia skojarzona wiąże się z kolei z ok. 50-procentowym ryzykiem powikłań, choć według polskich danych to ryzyko jest zdecydowanie mniejsze, ponieważ dużo lepiej zarządzamy działaniami nie pożądanymi. W ramach Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej przygotowaliśmy aplikacje w celu poprawy bezpieczeństwa chorych stosu jących immunoterapię i leczenie ukierunkowane molekularnie. Warto z nich skorzystać, są bezpłatne i gotowe do pobrania.

Warto też podkreślić, że w leczeniu ukierunkowanym molekularnie różne kombinacje leków mają różny profil toksyczności, a powikłania są nieco inne. W przypadku dabrafenibu z trametynibem dominuje toksyczność związana z występowaniem gorączek, które dla 20–30 proc. pacjentów są trudne do zaakceptowania. Wiąże się to więc z czasowym odstawieniem leków i koniecznością modyfikacji dawkowania. Za to skojarzenie enkorafenibu z binimetynibem ma najlepszy profil toksyczności. Pojawiają się z reguły objawy ze strony przewodu pokarmowego czy zaburzenia czynności enzymatycznej, ale generalnie, leczenie jest bardzo dobrze tolerowane. W związku z tym ten schemat spośród inhibitorów BRAF/MEK wybieram najczęściej.

Wybierając odpowiednią kombinację leków, należy wziąć pod uwagę także wyniki odległe. Jak wykazało badanie COLUMBUS, w przypadku zastosowania enkorafenibu z binimetynibem mediana przeżyć wolnych od progresji choroby wynosi ok. 14 miesięcy, a mediana przeżyć całkowitych przekracza 30 miesięcy. Mamy też dane długoterminowe – po 7 latach odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby wynosi ponad 20 proc., czyli co piąty chory nie ma progresji, a odsetek przeżyć całkowitych to ok. 30 proc. Dane z rzeczywistej praktyki klinicznej potwierdzają te obserwacje.

W badaniu COLUMBUS po raz pierwszy porównano także bezpośrednio dwa inhibitory BRAF i okazało się, że enkorafenib wydaje się ciekawszym wyborem niż wemurafenib, ponieważ ma bardzo dobre właściwości farmakokinetyczne i większe możliwości wiązania z celem moleku larnym, jakim jest białko BRAF.  

Wszystkie leki stosowane w zaawansowanym czerniaku są dostępne w programie lekowym B.59. Jak pan ocenia ten program?

Program zakłada możliwość wykorzystania wszystkich leków w IV stopniu zaawansowania. Dodatkowo możemy zastosować leczenie uzupełniające w stopniu IIB, IIC i III. Tak więc możliwości leczenia systemowego czerniaka są bardzo duże, a kombinacje leków w polskim programie lekowym są dobrze ustawione. Program jest także bardzo elastyczny, ponieważ umożliwia zmianę inhibitorów BRAF/MEK w przypadku nietolerancji jednego ze schematów lub reindukcji, jeżeli dojdzie do progresji. Program B.59 jest realizowany w prawie 40 ośrodkach w Polsce. Wszystkie muszą spełniać odpo wiednie kryteria.

Coraz częściej mówi się o terapii przedoperacyjnej w czerniaku. Co zmienia taki sposób leczenia?

Obecnie większość leczenia okołooperacyjnego jest stosowana po zabiegu – jest operacja, a następnie chorzy przez rok otrzymują leczenie uzupełniające: immunoterapię pojedynczą, czyli sam pembrolizumab lub niwolumab albo przy mutacji BRAF dabrafenib z trametynibem. Coraz silniej przejawia się jednak tendencja do stosowania leczenia przedoperacyjnego. Mamy dwa badania kliniczne, w tym badanie trzeciej fazy, które to potwierdzają. Polskie Towarzystwo Onkologiczne zaapelowało do Ministerstwa Zdrowia o wdrożenie takiego leczenia, ponieważ dotyczy ono tej samej populacji pacjentów, a przełożenie kolejności, czyli zastosowanie leczenia systemowego przed operacją, znacząco poprawia wyniki. Jeśli pacjenci w III stopniu zaawansowania dostaną dwa cykle ipilimumabu z niwolumabem przed operacją, to 60 proc. z nich nie będzie wymagało już dalsze go leczenia. Są wyleczeni prawie w 100 proc., a cała terapia zamyka się w 6 tygodniach. Takie postępowanie naprawdę zmienia dzisiejszą rzeczywistość.