Imlunestrant z abemacyklibem w raku piersi z mutacją ESR1 – wyniki badania

Leczenie imlunestrantem w skojarzeniu z abemacyklibem jest przeznaczone dla chorych z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednej linii hormonoterapii. Mutację ESR1 należy potwierdzić za pomocą testu diagnostycznego zatwierdzonego przez FDA. Decyzję oparto na wynikach randomizowanego badania fazy III EMBER-3.

Badanie EMBER-3

Do badania EMBER-3 włączono 874 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, ER-dodatnim i HER2-ujemnym rakiem piersi, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor aromatazy w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6). Z udziału wykluczano pacjentów kwalifikujących się do leczenia opartego na inhibitorze PARP. Chorych randomizowano w stosunku 1:1:1 do leczenia imlunestrantem, terapii hormonalnej wybranej przez badacza (fulwestrant lub eksemestan) albo skojarzenia imlunestrantu z abemacyklibem. Randomizację stratyfikowano między innymi według wcześniejszego leczenia inhibitorem CDK4/6, obecności przerzutów trzewnych oraz regionu geograficznego. Status mutacji ESR1 określano na podstawie analizy krążącego DNA nowotworowego (circulating tumor DNA, ctDNA) w osoczu z wykorzystaniem testu Guardant360 CDx.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS), oceniany według kryteriów RECIST 1.1. Oceniano go w całej populacji badania, porównując leczenie skojarzone imlunestrantem i abemacyklibem z monoterapią imlunestrantem. Do kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (overall survival, OS) oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi (objective response rate, ORR).

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w analizie eksploracyjnej obejmującej 159 pacjentów z mutacją ESR1. Mediana PFS u chorych leczonych imlunestrantem w skojarzeniu z abemacyklibem wyniosła 11,1 miesiąca (95-proc. przedział ufności [CI] 7,4–13,7), w porównaniu z 5,5 miesiąca (95-proc. CI 3,8–7,2) w grupie otrzymującej imlunestrant w monoterapii. Oszacowany współczynnik ryzyka progresji lub zgonu (hazard ratio, HR) wyniósł 0,53 (95-proc. CI 0,35–0,80). Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł odpowiednio 35 proc. i 15 proc. Całkowitą odpowiedź uzyskano u 1,9 proc. i 1,4 proc. pacjentów, natomiast częściową odpowiedź u 33 proc. i 14 proc. W momencie analizy pośredniej dane dotyczące przeżycia całkowitego były niedojrzałe.

Monoterapia imlunestrantem nie wydłużała PFS w porównaniu z hormonoterapią wybraną przez badacza. Nie wykazano tej różnicy ani w całej populacji, ani w podgrupie pacjentów bez mutacji ESR1.Wynik ten wskazuje na znaczenie obecności mutacji ESR1 przy interpretacji skuteczności imlunestrantu w analizowanej populacji.

Profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego był zgodny z działaniami niepożądanymi związanymi z zastosowanymi lekami. Wśród pacjentów podlegających ocenie bezpieczeństwa, którzy otrzymywali imlunestrant z abemacyklibem (n = 208), najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były biegunka (9 proc.), zakażenia (7 proc.) i zmęczenie (5 proc.). Do najczęstszych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które nasiliły się względem wartości wyjściowych, należały zmniejszenie liczby neutrofili (21 proc.), stężenia hemoglobiny (9 proc.) i liczby limfocytów (9 proc.), a także zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (5 proc.) i aminotransferazy asparaginianowej (2,5 proc.).

Charakterystyka bezpieczeństwa wymaga uwzględnienia ostrzeżeń zawartych w informacjach o produktach leczniczych. W przypadku imlunestrantu dotyczą one przede wszystkim toksyczności zarodkowo-płodowej, natomiast w przypadku abemacyklibu obejmują między innymi neutropenię, biegunkę, hepatotoksyczność, śródmiąższową chorobę płuc, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową.

Zalecana dawka imlunestrantu w skojarzeniu z abemacyklibem wynosi 400 mg doustnie raz na dobę, na czczo — co najmniej 2 godziny przed posiłkiem lub godzinę po posiłku. Abemacyklib stosuje się w dawce 150 mg doustnie dwa razy na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie kontynuuje się do czasu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności uniemożliwiającej dalszą terapię.

Wpływ terapii na przeżycie całkowite

Wyniki badania EMBER-3 wskazują na różnicę w skuteczności między skojarzeniem imlunestrantu z abemacyklibem a monoterapią imlunestrantem u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym, ER-dodatnim i HER2-ujemnym rakiem piersi z mutacją ESR1. Na szczególną uwagę zasługuje wydłużenie mediany PFS oraz wyższy ORR w analizowanej podgrupie pacjentów z mutacją ESR1. Dane dotyczące OS w momencie analizy były jednak niedojrzałe, dlatego pełna ocena wpływu terapii na przeżycie całkowite wymaga dłuższej obserwacji.