2. Ascierto PA, i wsp. SECOMBIT: A three-arm, randomized, open-label phase II study evaluating immunotherapy and targeted therapy sequencing in patients with BRAF V600-mutant metastatic melanoma. Nature Communications. 2024;15:146.
3. Atkins MB, i wsp. DREAMseq: A phase III randomized trial of nivolumab and ipilimumab followed by dabrafenib and trametinib versus the reverse sequence in patients with BRAF-mutant metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2023;41:186–197.
Skojarzenie immunoterapii z terapią celowaną w pierwszej linii czerniaka z mutacją BRAF V600 – badanie STARBOARD
123RF
Leczenie chorych na nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym, wymagającym optymalnego doboru immunoterapii i terapii ukierunkowanej molekularnie. Podczas tegorocznego kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO, European Society for Medical Oncology), przedstawiono końcowe wyniki badania III fazy STARBOARD, oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia pembrolizumabu, enkorafenibu i binimetynibu w leczeniu pierwszej linii.
Uzyskane wyniki wskazują na istotną poprawę odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z pembrolizumabem stosowanym w monoterapii.
U chorych na czerniaka z mutacją BRAF V600 standardowe strategie terapeutyczne obejmują immunoterapię z zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej, a także terapię ukierunkowaną molekularnie z wykorzystaniem inhibitorów BRAF i MEK. Uzasadnieniem łączenia obu metod są obserwowane zmiany w mikrośrodowisku guza pod wpływem zahamowania szlaku BRAF–MEK, które mogą zwiększać podatność komórek nowotworowych na działanie immunoterapii. Jednocześnie wcześniejsze badania, w tym SECOMBIT i DREAMseq, wskazywały na korzyści wynikające z zastosowania immunoterapii przed wdrożeniem terapii celowanej u chorych z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF. Badanie STARBOARD poszerza zakres dostępnych danych, oceniając możliwość intensyfikacji leczenia pierwszej linii poprzez jednoczesne zastosowanie immunoterapii i dwóch leków ukierunkowanych molekularnie.
Do badania STARBOARD włączono 220 chorych, których przydzielono losowo do dwóch grup, liczących po 110 pacjentów. W grupie eksperymentalnej stosowano pembrolizumab w skojarzeniu z enkorafenibem i binimetynibem, natomiast w grupie kontrolnej pembrolizumab z placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR, objective response rate), a jednym z kluczowych drugorzędowych punktów końcowych było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS, progression-free survival).
Potwierdzony ORR wyniósł 70,0 proc. w grupie otrzymującej leczenie trójlekowe w porównaniu z 32,7 proc. w grupie kontrolnej. Różnica była istotna statystycznie, a iloraz szans uzyskania odpowiedzi wyniósł 4,903 (p <0,0001). Szczególnie istotne znaczenie kliniczne miała poprawa PFS. Mediana PFS wyniosła 33 miesiące w grupie eksperymentalnej i 3,4 miesiąca w grupie kontrolnej. Zastosowanie terapii trójlekowej wiązało się z redukcją względnego ryzyka progresji choroby lub zgonu o 67 proc. w porównaniu z pembrolizumabem z placebo (HR, hazard ratio, czyli współczynnik ryzyka: 0,33; 90-proc. CI, confidence interval, czyli przedział ufności: 0,24–0,46; p <0,0001). Wyniki te wskazują na znaczącą przewagę intensyfikacji leczenia w zakresie kontroli choroby.
Korzyściom w zakresie skuteczności towarzyszyło jednak większe obciążenie toksycznością. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, które wystąpiły w trakcie badania (TEAE, treatment-emergent adverse events), w stopniu 3. lub 4. odnotowano u 70,0 proc. chorych w grupie otrzymującej trzy leki oraz u 39,1 proc. pacjentów w grupie kontrolnej. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należały nudności, biegunka, wymioty, zmęczenie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie stwierdzono zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem prowadzących do zgonu. Profil toksyczności wymaga jednak uwzględnienia przy kwalifikacji pacjentów, planowaniu monitorowania oraz podejmowaniu decyzji o modyfikacji dawek lub przerwaniu terapii.
Istotnym ograniczeniem interpretacji wyników pozostaje brak dojrzałych danych dotyczących przeżycia całkowitego (OS, overall survival). W analizie końcowej zaobserwowano korzystny trend w zakresie OS w grupie otrzymującej leczenie trójlekowe, jednak nie pozwala on obecnie na jednoznaczne potwierdzenie wydłużenia przeżycia. Należy również uwzględnić, że jednoczesne zastosowanie immunoterapii i terapii celowanej ogranicza możliwość wykorzystania wszystkich tych metod sekwencyjnie w przypadku progresji choroby.
Ostateczna ocena miejsca terapii trójlekowej w praktyce klinicznej będzie wymagała uwzględnienia dojrzałych wyników OS oraz bezpośredniego porównania tego podejścia z obecnie stosowanymi strategiami leczenia sekwencyjnego. Kluczowe pozostaje zatem wyważenie korzyści wynikających z szybkiej i długotrwałej kontroli choroby względem toksyczności leczenia oraz możliwości wykorzystania kolejnych metod terapeutycznych.
Przeczytaj takze: „Sztuczna inteligencja oceniała zmiany skórne u pacjentów. Jest w stanie odciążyć dermatologów?”.
