Wyślij
Udostępnij:
 
 
Neurotroficzne zapalenie rogówki – polskie badania
 
Działy: Aktualności
Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny, Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, gdzie zespołem kieruje prof. dr hab. n. med. Jacek P. Szaflik, bierze udział w wiodących światowych badaniach poświęconych leczeniu neurotroficznego zapalenie rogówki, jednej z najtrudniejszych w leczeniu chorób okulistycznych.
Neurotroficzne zapalenie rogówki (ang. neurotrophic keratitis, NK) jest rzadką degeneracyjną chorobą rogówki, charakteryzującą się obniżeniem czucia (objaw patognomoniczny), powstawaniem samoistnych ubytków nabłonka rogówki i zaburzeniem gojenia. To z kolei może dalej prowadzić do rozwoju owrzodzeń, malacji i perforacji rogówki. [1,2]

Podstawą schorzenia jest uszkodzenie nerwu trójdzielnego (n. V), od którego odchodzą włókna unerwiające czuciowo rogówkę i zaopatrujące tkankę w czynniki odżywcze, co jest niezbędne w utrzymaniu anatomicznej i czynnościowej integralności powierzchni oka. Zdrowa rogówka jest jednym z najbardziej unerwionych czuciowo miejsc ludzkiego organizmu (400 razy silniej niż skóra). Zaburzenia w innerwacji prowadzą do niekorzystnych zmian morfologii i metabolizmu nabłonka co skutkuje rozwojem przetrwałych ubytków nabłonka rogówki (ang. persistent epithelial defect, PED).

Przyczyny uszkodzenia
Do najczęstszych przyczyn uszkodzenia n. V należą: wirusowe herpetyczne zapalenie rogówki (HSV/VZV), cukrzyca, SM, wewnątrzczaszkowe zmiany powodujące ucisk (np. guzy), mechaniczne uszkodzenie nerwu jako powikłanie zabiegów okulistycznych czy operacji neurochirurgicznych. Do NK prowadzi uszkodzenie piątego nerwu czaszkowego na każdym jego poziomie: od jądra nerwu trójdzielnego do zakończeń nerwowych w rogówce.

Wg danych epidemiologicznych zalicza się do chorób rzadkich (ORPHA 137596) z częstością występowania mniejszą niż 1.6/10 000 przypadków [3]. Ocenia się, że do NK dochodzi u średnio 6% przypadków opryszczkowego zapalenia rogówki (HSV) [4], 12.8% przypadków półpaścowego zapalenia (VZV) [5], 2.8% pacjentów po operacji z powodu neuralgii nerwu trójdzielnego [6]. Dane odsetka NK z powodu takich chorób jak cukrzyca, stwardnienie rozsiane, nerwiak nerwu słuchowego, czy wad wrodzonych (np. rodzinna dysautonomia, zespół Goldenhar-Gorlin, zespół Moebiusa, wrodzona niewrażliwość na ból z anhydrozą) nie są dostępnie w piśmiennictwie.

NK dzieli się na 3 stadia: stadium 1-zmiana nabłonka rogówki , stadium 2 –PED, stadium 3 –owrzodzenie rogówki. Współistnienie innych chorób oczu, takich jak ekspozycyjne zapalenie rogówki, zespół suchego oka, niewydolność komórek rąbkowych, mają negatywny wpływ na rokowanie.

Diagnostyka
Diagnostyka NK wymaga dokładnego badania podmiotowego i przedmiotowego narządu wzroku i ogólnoustrojowego, pełnego badania okulistycznego z oceną czucia rogówkowego (estezjometria) oraz badań dodatkowych, takich jak badania obrazowe rogówki: mikroskopia konfokalna i optyczna koherentna tomografia przedniego odcinka oka- AS-OCT. NK należy różnicować z innymi stanami prowadzącymi do zaburzeń czucia rogówki, takich jak np. zespół suchego oka, uszkodzenia toksyczne polekowe, łagodne oparzenia chemiczne, zaburzenia związane z soczewkami kontaktowymi. Owrzodzenie rogówki wymaga wykluczenia innych częstszych przyczyn, jak zakażenie czy schorzenia immunologiczne.

Pacjenci z NK rzadko skarżą się na dolegliwości i dyskomfort powierzchni oka, natomiast zgłaszają zaburzenia widzenia związane z PED, powstawaniem blizn i / lub obrzękiem rogówki. W bardzo zaawansowanych stadiach NK może dojść do całkowitej utraty wzroku w wyniku malacji i perforacji rogówki.

Leczenie
NK stanowi jedną z najtrudniejszych chorób okulistycznych. Obecnie nie istnieje żadne specyficzne skuteczne leczenie zapalenia neurotroficznego rogówki. Postepowanie terapeutyczne zależy od ciężkości schorzenia. Nie jest dostępne leczenie farmakologiczne NK, jednak we wszystkich stadiach zaleca się stosowanie kropli nawilżających bez konserwantów, w przypadku obecności zapalenia można rozważyć podanie bardzo ostrożnie kropli steroidowych, a w stadium 2 i 3 miejscowych antybiotyków. Miejscowe leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) są przeciwwskazane w NK, ponieważ hamują procesy gojenia. W przypadkach malacji rogówki antybiotykiem z wyboru są tetracykliny podawane miejscowo i ogólnie.

Korzystne działanie może mieć zastosowanie kropli z surowicy własnej pacjenta.
Postepowanie niefarmakologiczne obejmuje zastosowanie terapeutycznych soczewek kontaktowych rogówkowych lub większych twardówkowych w PED, jednak mogą one zwiększać ryzyko wtórnych zakażeń.

W przypadkach bardzo zaawansowanych z bardzo niską ostrością wzroku stosuje się leczenie chirurgiczne. Częściowe lub całkowite zeszycie szpary powiekowej (tarsorafia) stosuje się w celu wspomożenia gojenia, czasem alternatywnie można wykonać iniekcje toksyny botulinowej A w okolicę mięśnia dźwigacza powieki górnej.

Zabiegi chirurgiczne, takie jak przeszczep błony owodniowej czy naszycie płata spojówki, są skuteczne w ochronie integralności gałki ocznej, ale nie mają wpływu na przywrócenie czucia rogówki i funkcji widzenia.

W przypadkach perforacji rogówki mniejszych niż 3mm, można zaopatrzyć je przy użyciu kleju tkankowego z pokryciem opatrunkową soczewką kontaktową lub naszyciem błony owodniowej. Większe ubytki zaopatruje się naszyciem płata spojówki lub wykonując keratoplastykę warstwową lub drążącą, jednak rokowanie tej ostatniej procedury jest złe.

Obecnie trwają badania nad innymi potencjalnie skutecznymi możliwościami leczenia tej ciężkiej choroby. Należą do nich krople zawierające mimetyk siarczanu heparanu (RGTA =ReGeneraTing Agent) [7], krople zawierające tymozynę beta-4 [8], substancję P [9], osocze bogato-płytkowe [10].

Obiecujący czynnik
Do bardzo obiecujących metod leczenia NK w przyszłości należy podawany miejscowo rekombinowany ludzki czynnik wzrostu nerwów rhNGF.

NGF to białko, które stymuluje wzrost i przyczynia się do przeżycia neuronów. W środowisku naukowym z biegiem czasu sformułowano hipotezę na temat potencjalnej skuteczności miejscowego stosowania NGF, biorąc pod uwagę, że neurotroficzne zapalenie rogówki jest chorobą neurodegeneracyjną. Znany jest fakt, że integralność rogówki – która z całą pewnością jest najbardziej unerwionym narządem w organizmie (prawie 400 razy bardziej niż skóra) – jest utrzymywana bardziej poprzez unerwienie niż unaczynienie.

Cząsteczka rhNGF do zastosowania w okulistyce została opracowana przez firmę Dompé Research (Mediolan, Włochy), jest pierwszym potencjalnym lekiem celowanym w neurotroficznym zapaleniu rogówki.

Pierwsze kliniczne zastosowanie wyników badań naukowych nad czynnikiem wzrostu nerwów prowadzonych było przez Ritę Levi Montalcini - laureatkę nagrody Nobla w dziedzinie medycyny w roku 1986.

rhNGF produkowany przez firmę Dompé, jest takim samym typem białka, jak naturalnie wytwarzane przez organizm ludzki, które stymuluje wzrost i podtrzymuje przeżycie neuronów, w tym w obrębie siatkówki. Badanie prowadzone przez Grupę Dompé umożliwiło kontynuację badań w warunkach klinicznych, zapewniając produkcję biotechnologiczną leku na bazie rhNGF, który potencjalnie może stać się leczeniem dla pacjentów z NK.

REPARO
Cząsteczka ta jest badana również pod kątem zastosowania w leczeniu zespołu suchego oka i chorób tylnego odcinka oka, jak zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. rhNGF przechodzi obecnie badania w ramach międzynarodowego badania klinicznego REPARO.

We wcześniejszych badaniach na zwierzętach rhNGF okazał się skuteczny w hamowaniu zmian zwyrodnieniowych siatkówki w różnych postaciach zwyrodnienia barwnikowego siatkówki. Potencjalnie mógłby on wspomóc naturalny NGF w warunkach klinicznych i podtrzymać przeżycie komórek siatkówki, spowalniając przebieg choroby i przynosząc korzyść w postaci podtrzymania wzroku pacjentów.

Badanie kliniczne fazy I/II REPARO jest randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne, które obejmuje dawkowanie pojedyncze i wielokrotne ze zwiększaniem dawki dla oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki rekombinowanego ludzkiego czynnika wzrostu nerwów (rhNGF), podawanego w kroplach do oczu u pacjentów dorosłych chorujących na neurotroficzne zapalenie rogówki w stadium 2 lub 3 (owrzodzenie rogówki) w stopniu umiarkowanym do nasilonego. Do badania włączani są wyłącznie pacjenci, u których obecnie stosowane leki nie przyniosły efektu. Szacowany okres leczenia to 8 tygodni, a okres obserwacji to 48 lub 56 tygodni.

Podczas tegorocznego spotkania ARVO [Amerykańskie Towarzystwo Badań nad Wzrokiem i Okulistyką], które miało miejsce 4-9 maja 2014 r. w Orlando, USA, zaprezentowano wstępne wyniki badania klinicznego REPARO oceniającego bezpieczeństwo i potencjalną skuteczność rekombinowanego ludzkiego czynnika wzrostu nerwów (rhNGF) w leczeniu neutroficznego zapalenia rogówki.
Wstępne wyniki I fazy badania potwierdzają tolerancję rhNGF, jak również wysoki odsetek pacjentów, u których doszło do całkowitego wygojenia zmian rogówkowych. W badaniu oceniono 18 pacjentów (7 mężczyzn i 11 kobiet), chorujących na umiarkowane lub nasilone neurotroficzne zapalenie rogówki, spowodowane cukrzycą, opryszczkowymi infekcjami oka, zakażeniami, zabiegami neurochirurgicznymi oraz innymi powiązanymi chorobami. Do badania włączono pacjentów, u których obecnie stosowane leki nie dały poprawy i podzielono ich na cztery grupy. Pacjentom z pierwszej grupy podawano miejscowo krople do oczu zawierające dawkę 10 µg/ml. W drugiej grupie podawano samo vehiculum. Pacjentom z trzeciej grupy podano dawkę 20 µg/ml, a w czwartej grupie podawano placebo. Po zakończeniu leczenia u 11 pacjentów odnotowano znaczące polepszenie stanu rogówki. Pełne ustąpienie zmian rogówkowych zaobserwowano u większości pacjentów z podobnym odsetkiem w obu grupach leczonych różnymi dawkami rhNGF. Ponadto u jednego na trzech pacjentów zaobserwowano zwiększenie czucia rogówki.

rhNGF przechodzi obecnie fazę II badania klinicznego. Trwa rekrutacja pacjentów.
Badanie jest przeprowadzane w 39 ośrodkach w 9 krajach Europy. W Polsce w badaniu uczestniczą dwa ośrodki w tym Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny, Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, gdzie zespołem kieruje prof. dr hab. n. med. Jacek P. Szaflik.





Piśmiennictwo



1. Bonnini S, Rama P, Olzi D, Lambiase A. Neurotrophic keratitis. Eye (Lond).2003;17:989-995
2. Groos EB Jr. Neurotrophic keratitis. W: Krahchmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Cornea: Clinical diagnosis and management. St Louis, MO, USA:Mosby;1997
3. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clinical Ophthalmology 2014;8:571-9
4. Labetoulle M, Auquier P, Conrad H, et al. Incidence of herpes simplex virus keratitis in France. Ophthalmology.2005;112:888-895
5. Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, et al. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 1:S1-S26
6. Bhatti MT, Patel R. Neuro-ophthalmic considerations in trigeminal meuralgia and its surgical treatment. Curr Opin Ophthalmol. 2005;16:334-340
7. Aifa A, Gueudry J, Portmann A, Delcampe A, Muraine M. Topical treatment with a new matrix therapy agent (RGTA) for treatment of corneal neurotrophic ulcers. Ivest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:8181-8185
8. Dunn SP, Heidemann DG, Chow CY, et al. Treatment of chronic nonhealing neurotrophic corneal epithelial defects with thymosin beta4. Ann NY Acad Sci.2010;1194:199-206
9. Yamada N, Matsuda R, Morishige N, et al. Open clinical study of eye-drops containing tetrapeptides derived from substance P and insulin-like growth factor-1 for treatment of persistent corneal epithelial defects associated with neurotrophic keratopaty. Br J Ophthalmol.2008;92:896-900
10. Yoon KC, You IC, Im SK, Jeong TS, Park YG, Choi J. Application of umbilica; cord serum eyedrops for the treatment of neurotrophic keratitis. Ophthalmology. 2007;114:1637-1642


 
© 2018 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe