Prognostyczna rola mutacji BRAF i TERT w brodawkowatym raku tarczycy.
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 15.09.2014
Źródło: Mingzhao Xing et al. „BRAF V600E and TERT Promoter Mutations Cooperatively Identify the Most Aggressive Papillary Thyroid Cancer With Highest Recurrence.” J Clin Oncol 32:2718-2726
Rak brodawkowaty tarczycy stanowi 80-85% nowotworów tego narządu. Występuje kilka jego podtypów, jednakże najczęstszy jest konwencjonalny (CPTC – conventional papillary thyroid cancer). Pomimo tego, że w większości jest to nowotwór uleczalny to jednak u ok. 10% chorych następuje progresja choroby, a jej przebieg ma agresywny charakter. Stwierdzono związek pomiędzy agresywnym przebiegiem choroby a obecnością pewnych mutacji takich jak BRAF V600E czy mutacji C228T genu TART. W prezentowanej pracy badany jest związek pomiędzy współwystępowaniem obu wspomnianych mutacji a przebiegiem raka brodawkowatego tarczycy.
Mutacja BRAF V600E jest jednym z najczęstszych onkogenów – występuje średnio w 45% raków brodawkowatych tarczycy. Mutacja TERT C228T dotyczy genu odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT - telomerase reverse transcriptase) i jest często znajdowana w raku anaplastycznym tarczycy. Do badania włączono 507 chorych (365 kobiet i 142 mężczyzn). Średni wiek chorych wyniósł 45,9 lat. Średni czas obserwacji wyniósł 2 lata. Wszyscy chorzy mieli wykonaną totalną tyroidektomię.
Wznowy nowotworów zaobserwowano u 25,8% chorych z mutacją w genie BRAF w porównaniu do 9,6% chorych bez mutacji w tym genie oraz u 47,5% chorych z mutacją w genie TERT w porównaniu do 11,4% bez tej mutacji. Odsetek nawrotów u chorych, u których stwierdzono współwystępowanie obu mutacji wyniósł 68,6% w porównaniu do 8,7% chorych, u których nie występowała żadna z tych mutacji. Samodzielne występowanie mutacji BRAF V600E było związane z większym wymiarem guza, inwazją poza tarczycę, przerzutami w węzłach chłonnych i III lub IV stopniem zaawansowania choroby. Mutacja C228T TERT wiązała się istotnie z większą częstością występowania przerzutów w węzłach chłonnych. Współwystępowanie obu mutacji wiązało się z występowaniem wszystkich czynników charakterystycznych dla nowotworów wysokiego ryzyka wznowy i obejmowało również nawroty w postaci odległych przerzutów.
Uważa się, że mutacja C228T zlokalizowana w genie TERT w obrębie promotora jest odpowiedzialna za zwiększoną aktywność powstałego białka. Prowadzi to do zwiększonej produkcji telomerów, unieśmiertelniania komórek i ich nowotworzenia. Jednakże nadekspresja tego genu musi być pobudzana jeszcze przez dodatkowy czynnik. Okazała się nim właśnie mutacja V600E BRAF, która dodatkowo pobudza nadekspresję TERT.
Współwystępowanie mutacji w genie TERT i BRAF wiąże się z agresywnym rozwojem raka brodawkowatego tarczycy i są czynnikiem prognostycznym dla gorszego przebiegu choroby.
Wznowy nowotworów zaobserwowano u 25,8% chorych z mutacją w genie BRAF w porównaniu do 9,6% chorych bez mutacji w tym genie oraz u 47,5% chorych z mutacją w genie TERT w porównaniu do 11,4% bez tej mutacji. Odsetek nawrotów u chorych, u których stwierdzono współwystępowanie obu mutacji wyniósł 68,6% w porównaniu do 8,7% chorych, u których nie występowała żadna z tych mutacji. Samodzielne występowanie mutacji BRAF V600E było związane z większym wymiarem guza, inwazją poza tarczycę, przerzutami w węzłach chłonnych i III lub IV stopniem zaawansowania choroby. Mutacja C228T TERT wiązała się istotnie z większą częstością występowania przerzutów w węzłach chłonnych. Współwystępowanie obu mutacji wiązało się z występowaniem wszystkich czynników charakterystycznych dla nowotworów wysokiego ryzyka wznowy i obejmowało również nawroty w postaci odległych przerzutów.
Uważa się, że mutacja C228T zlokalizowana w genie TERT w obrębie promotora jest odpowiedzialna za zwiększoną aktywność powstałego białka. Prowadzi to do zwiększonej produkcji telomerów, unieśmiertelniania komórek i ich nowotworzenia. Jednakże nadekspresja tego genu musi być pobudzana jeszcze przez dodatkowy czynnik. Okazała się nim właśnie mutacja V600E BRAF, która dodatkowo pobudza nadekspresję TERT.
Współwystępowanie mutacji w genie TERT i BRAF wiąże się z agresywnym rozwojem raka brodawkowatego tarczycy i są czynnikiem prognostycznym dla gorszego przebiegu choroby.
