Tofacytynib w leczeniu zesztywniającego zapalenie stawów kręgosłupa
Autor: Alicja Kostecka
Data: 28.07.2017
Źródło: AK/Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347
Według aktualnego stanu wiedzy w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów (ZZSK) stosuje się rehabilitację, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz leki antycytokinowe anty TNF-alfa oraz najnowszy lek sekukinumab blokujący działanie Il-17A. Nie ma dowodów na skuteczność leków antyreumatycznych tzw. LMPCH (leki modyfikujące przebieg choroby, tj. np. metotreksat, sulfasalazyna itp.) u pacjentów z ZZSK.
Ze względu na ograniczone możliwości terapeutyczne oraz przewlekły, postępujący przebieg tej choroby, która typowo rozpoczyna się w młodym wieku i prowadzi do pogorszenia jakości życia, ograniczenia lub utraty aktywności zawodowej, niepełnosprawności, poszukuje się nowych leków o różnym mechanizmie działania, które mogłyby być skuteczne w uzyskaniu i utrzymaniu remisji.
Tofacytynib jest doustnym inhibitorem kinaz janusowych JAK, który modyfikuje ścieżkę sygnałową JAK/STAT prowadząc do obniżenie poziomu cytokin zapalnych i blokowania reakcji immunologicznej. Aktualnie lek jest zarejestrowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Aczkolwiek dotychczas przeprowadzone doświadczenia wskazują, iż obniża on stężenie czynnika TNF alfa w surowicy krwi oraz wpływa na działanie Il-17, Il-21, Il-23, cytokin , które odgrywają rolę w patogenezie ZZSK.
W randomizowanym badaniu klinicznym drugiej fazy chorych z ZZSK podzielono na 4 grupy (n=51,52,52 i 52), w których stosowano odpowiednio placebo lub tofacytynib w dawkach 2mg lub 5 mg lub 10 mg/dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Oceny skuteczności dokonano na podstawie odsetka chorych, u których osiągnięto 20% poprawy (ASAS 20- pierwotny punkt końcowy). W przeprowadzonej analizie statycznej dla dawki 5mg względem placebo ASAS20 uzyskano odpowiednio u 80.8% versus 41.2%, p<0,001, natomiast dla dawek 2mg i 10mg uzyskano wartości 51.5% oraz 55.8%, w odniesieniu do placebo brak istotności statystycznej. Niemniej jednak odnotowano istotną statystycznie poprawę objawów chorobowych mierzonych na podstawie innych parametrów aktywności choroby tj. ASDAS, BASDAI oraz w ocenie zmian radiologicznych (zarówno w zakresie kręgosłupa jak i w stawach krzyżowo-biodrowych), gdzie efekt był zależny od dawek (choć różnice te nie były duże). Uzyskana poprawa po zastosowaniu tofacytynibu była zbliżona do wyników w badaniach klinicznych u chorych z ZZSK leczonych biologicznie, zaskoczeniem w analizie statystycznej była wysoka odpowiedź w grupie placebo. Należy podkreślić, iż tolerancja tofacytynibu u chorych z ZZSK była dobra, obserwowano działanie niepożądane podobne jak u chorych z RZS we wcześniejszych badaniach.
Badanie to otwiera nadzieje na zastosowanie tofacytynibu, jak również innych leków będących inhibitorami kinaz JAK (obecnie w fazie badań klinicznych), w leczeniu ZZSK. Nowe cząsteczki mogą z różnym nasileniem oddziaływać na poszczególne enzymy należące do rodziny kinaz JAK wykazując odmienny profil terapeutyczny.
Tofacytynib jest doustnym inhibitorem kinaz janusowych JAK, który modyfikuje ścieżkę sygnałową JAK/STAT prowadząc do obniżenie poziomu cytokin zapalnych i blokowania reakcji immunologicznej. Aktualnie lek jest zarejestrowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Aczkolwiek dotychczas przeprowadzone doświadczenia wskazują, iż obniża on stężenie czynnika TNF alfa w surowicy krwi oraz wpływa na działanie Il-17, Il-21, Il-23, cytokin , które odgrywają rolę w patogenezie ZZSK.
W randomizowanym badaniu klinicznym drugiej fazy chorych z ZZSK podzielono na 4 grupy (n=51,52,52 i 52), w których stosowano odpowiednio placebo lub tofacytynib w dawkach 2mg lub 5 mg lub 10 mg/dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Oceny skuteczności dokonano na podstawie odsetka chorych, u których osiągnięto 20% poprawy (ASAS 20- pierwotny punkt końcowy). W przeprowadzonej analizie statycznej dla dawki 5mg względem placebo ASAS20 uzyskano odpowiednio u 80.8% versus 41.2%, p<0,001, natomiast dla dawek 2mg i 10mg uzyskano wartości 51.5% oraz 55.8%, w odniesieniu do placebo brak istotności statystycznej. Niemniej jednak odnotowano istotną statystycznie poprawę objawów chorobowych mierzonych na podstawie innych parametrów aktywności choroby tj. ASDAS, BASDAI oraz w ocenie zmian radiologicznych (zarówno w zakresie kręgosłupa jak i w stawach krzyżowo-biodrowych), gdzie efekt był zależny od dawek (choć różnice te nie były duże). Uzyskana poprawa po zastosowaniu tofacytynibu była zbliżona do wyników w badaniach klinicznych u chorych z ZZSK leczonych biologicznie, zaskoczeniem w analizie statystycznej była wysoka odpowiedź w grupie placebo. Należy podkreślić, iż tolerancja tofacytynibu u chorych z ZZSK była dobra, obserwowano działanie niepożądane podobne jak u chorych z RZS we wcześniejszych badaniach.
Badanie to otwiera nadzieje na zastosowanie tofacytynibu, jak również innych leków będących inhibitorami kinaz JAK (obecnie w fazie badań klinicznych), w leczeniu ZZSK. Nowe cząsteczki mogą z różnym nasileniem oddziaływać na poszczególne enzymy należące do rodziny kinaz JAK wykazując odmienny profil terapeutyczny.
