Zaburzenia gospodarki węglowodanowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – wpływ stosowanego leczenia

W artykule przedstawiono doniesienia kliniczne dotyczące badań nad wpływem leków modyfikujących przebieg choroby, w tym leków biologicznych, glikokortykosteroidów (GKS) oraz powszechnie stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), na insulinooporność oraz zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Większość z nich dowodzi korzystnego w tym zakresie działania hydroksychlorochiny, metotreksatu oraz inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF), ze szczególnym uwzględnieniem infliksymabu. Protekcyjne działanie w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy mogą wykazywać także NLPZ. Ostatnie badania dowodzą, że wbrew powszechnej ocenie korzyści z zastosowania GKS, zwłaszcza w początkowym, aktywnym stadium choroby, mogą przeważać nad ich negatywnymi skutkami w zakresie gospodarki węglowodanowej.

Wstęp
Układowe choroby tkanki łącznej są związane ze zwiększonym ryzykiem chorób serca i naczyń. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) zagrożenie jest porównywalne do tego, jakie niesie ze sobą cukrzyca typu 2 [1]. Poza tradycyjnymi czynnikami ryzyka, do których należą: nadciśnienie tętnicze, otyłość, palenie papierosów, dyslipidemia, w chorobach tych stwierdza się przewlekły stan zapalny leżący u podstaw przyspieszonej miażdżycy naczyń, insulinooporności i jej następstw w postaci zaburzonego metabolizmu glukozy. Stężenie glukozy zależy od prawidłowej funkcji komórek trzustki odpowiadających za wydzielanie insuliny, ale również od efektów jej obwodowego działania w postaci zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki efektorowe, zwłaszcza przez mięśnie szkieletowe. W zaburzeniach metabolizmu glukozy istotną, choć często niedocenianą rolę może odgrywać wpływ stosowanej farmakoterapii, z uwzględnieniem zarówno leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh), terapii biologicznych oraz glikokortykosteroidów (GKS). Nie można też zapomnieć o roli powszechnie stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).
Ryzyko rozwoju cukrzycy w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa
Częstość występowania cukrzycy wśród chorych na RZS wg różnych autorów jest określana na 14–18% [2–5], co znacznie przewyższa ogólną chorobowość, szacowaną wg IDF (International Diabetes Federation) na ok. 6,4% w 2010 r. Dotyczy to nie tylko cukrzycy typu 1 i typu 2, lecz także cukrzycy LADA (latent autoimmune diabetes in adults), którą wyróżnia obecność przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD) [6].
Niewiele jest dużych badań populacyjnych określających ryzyko występowania cukrzycy w chorobach reumatycznych, a wnioski z nich są często rozbieżne. Smard i Mittleman [2], wykorzystując dane z badania NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III) obejmującego osoby w wieku powyżej 60 lat, wśród 144 chorych na RZS stwierdzili 24 przypadki cukrzycy (16%). Pośrednie wnioski na ten temat uzyskiwano przy okazji badań oceniających ryzyko sercowo-naczyniowe w zapalnych chorobach układu ruchu. Han i wsp. [3] w badaniach nad czynnikami ww. ryzyka w dużej populacji – 28 000 chorych na RZS i 1800 chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), określili współczynnik zachorowalności na cukrzycę typu 2 na 1,4 dla RZS oraz 1,2 dla ZZSK. Solomon i wsp. [4] wśród 48 000 chorych na RZS określili ten współczynnik na poziomie 1,5, natomiast Maradit-Kremers i wsp. [5] w kolejnym badaniu populacyjnym z 2005 r. wykazali w grupie 600 chorych zachorowalność na cukrzycę sięgającą 18,7%.
Cukrzyca jako choroba zapalna
Już od lat 50. ubiegłego stulecia trwają badania nad związkiem między przewlekłym stanem zapalnym a opornością na insulinę i zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Początkowo odkryto powiązania pomiędzy otyłością i przewlekłym zapaleniem – jako procesach związanych z insulinoopornością. Badania otyłych chorych na cukrzycę wykazały związek ze zwiększonymi stężeniami czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF) oraz interleukiny 6 (IL-6) [7]. Następnie dowiedziono, że przewlekły proces zapalny, niezależnie od otyłości, może wywołać obniżenie tkankowej wrażliwości na insulinę. Postulowanych jest wiele mechanizmów odpowiedzialnych za te efekty. Znany jest negatywny wpływ TNF na metabolizm lipidów, układ krzepnięcia, śródbłonek naczyń krwionośnych, receptor insulinowy oraz gen transportera glukozy GLUT-4 [8, 9]. Istotną rolę w procesie zapalnym związanym z rozwojem insulinooporności oraz cukrzycy odgrywają także białko chemotaktyczne dla monocytów MCP1 (monocyte chemoattractant protein-1), nadekspresja genu dla syntazy tlenku azotu NOS 2 [9] oraz kinazy białkowe JNK (C-Jun N-terminal kinases), określane też jako kinazy aktywowane stresem [9, 10].
Rola syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby a ryzyko cukrzycy
Istnieje niewiele badań oceniających poszczególne grupy syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) w aspekcie wpływu na zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Większość z nich dotyczy w zasadzie tylko metotreksatu (MTX) i hydroksychlorochiny (HCQ). Należy tutaj wymienić pracę Solomona i wsp. [11], którzy pod kątem ujawnienia cukrzycy dokonali analizy 14 000 osób z rozpoznanym RZS lub łuszczycą, leczonych różnymi LMPCh. Wskaźnik zachorowalności na cukrzycę na 1000 osób/rok był najniższy u chorych leczonych inhibitorami TNF (19,7), następnie w grupie HCQ (22,2) i MTX (23,8), natomiast znacznie wyższy w grupie stosującej inne syntetyczne LMPCh (50,2). Autorzy są zdania, że za korzystne w tym zakresie efekty oddziaływania wielu LMPCh odpowiada działanie immunosupresyjne.
Z badań Zonany-Nacacha i wsp. [12] wynikała odwrotna zależność między czasem leczenia MTX a częstością występowania zespołu metabolicznego u chorych na RZS, co również odniesiono do działania immunosupresyjnego leku. Badania Tomsa i wsp. [13], prowadzone w grupie 400 chorych na RZS, wykazały, że pacjenci leczeni MTX mieli o połowę mniejsze ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego, niższe wartości glikemii na czczo oraz lepszy profil lipidowy wyrażony zmniejszeniem stężenia triglicerydów oraz wyższymi wartościami cholesterolu HDL, czego nie stwierdzono w przypadku żadnego z pozostałych LMPCh, łącznie także z GKS oraz lekami anty-TNF. Autorzy badania sugerują, że jedną z możliwości tak korzystnego działania MTX jest zwiększenie stężenia adenozyny, która ma działanie przeciwzapalne i poprawia bilans insulina/glukoza. Innym z branych pod uwagę mechanizmów jest wymuszona suplementacja kwasem foliowym, który zmniejsza stężenie homocysteiny.
W jednym z doniesień klinicznych stwierdzono ponadto istotne zmniejszenie liczby przeciwciał anty-GAD w cukrzycy LADA po kilkumiesięcznym leczeniu MTX, wiązane z immunosupresyjnym wpływem leku [14].
Hydroksychlorochina (HCQ) jest lekiem stosowanym w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego oraz RZS. Zarówno badania Quatraroy i wsp. [15], jak i Gersteina i wsp. [16] potwierdziły korzystny wpływ HCQ na profil glikemii u pacjentów z oporną na leczenie cukrzycą. W pracy Wasko i wsp. [17] oceniającej 4905 chorych na RZS (1808 stosujących HCQ i 3097 bez tego leczenia), stwierdzono natomiast ok. 77-procentowe obniżenie ryzyka wystąpienia cukrzycy w populacji stosującej HCQ przez ponad 4 lata w stosunku do grupy kontrolnej, co daje wyniki porównywalne lub lepsze niż uzyskane w badaniach nad lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak rosiglitazon, akarboza, metformina.
Analizę wyników prezentowanych w tekście badań klinicznych zawarto w tabeli I.
Zarówno HCQ, jak i chlorochina wywierają bezpośredni korzystny wpływ na czynność komórek wysp trzustkowych w mechanizmie receptorowym, powodując zwiększenie wydzielania insuliny i zahamowanie jej klirensu, co udowodniono w badaniach na zwierzętach [18].
W 2012 r. autorzy z Bostonu [19] zmierzyli wskaźniki insulinooporności: HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance), funkcji komórek  trzustki HOMA-B oraz wskaźniki insulinowrażliwości: ISI (Insulin Sensitivity Index) wg Matsudy u 13 otyłych pacjentów bez cukrzycy, leczonych HCQ w dawce 6,5 mg/kg m.c. na dobę przez 6 tygodni, odnotowując prawie 2-krotny wzrost insulinowrażliwości oraz obniżenie insulinooporności mniej więcej o 15%. W badaniu porównawczym [20] z tego samego ośrodka oceniono stopień obniżenia wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u chorych na RZS leczonych HCQ lub MTX. W analizie wielowariantowej różnica w zakresie obniżenia wartości HbA1c na korzyść HCQ, w porównaniu z MTX, wyniosła 0,54%. Stopień obniżenia HbA1c pod wpływem leczenia HCQ w analizowanych badaniach przedstawiono w tabeli II.
Rola leków biologicznych w modyfikacji ryzyka rozwoju cukrzycy
W badaniach Larsena i wsp. [21] z 2007 r. oceniano wpływ anakinry – antagonisty receptora IL-1 – na stężenie HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2, uzyskując po 12 tygodniach leczenia u 34 pacjentów istotne statystycznie obniżenie wartości HbA1c o 0,46% w porównaniu z grupą kontrolną, zmniejszenie stężeń IL-6 i białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) oraz wyraźne zwiększenie sekrecji peptydu C. Nie obserwowano przy tym objawów hipoglikemii. Kolejni badacze potwierdzili związek zwiększonych stężeń receptora dla interleukiny 1 (IL-1Ra) ze zwiększonym ryzykiem występowania zarówno cukrzycy typu 1, jak i typu 2 [22, 23].
Największe oczekiwania wiązane są jednak z lekami blokującymi TNF. W piśmiennictwie można znaleźć 10 badań [24–33], w których dokonywano oceny wpływu leczenia antagonistami TNF na insulinooporność u chorych na RZS oraz 2 badania dotyczące chorych na ZZSK [24, 26]. W większości z nich posługiwano się pośrednimi wskaźnikami oceny insulinooporności, takimi jak HOMA-IR, HOMA-B, oraz insulinowrażliwości (ISI) metodą QUICKI. Tylko w dwóch badaniach: Huversa i wsp. [24] oraz Rosenvinge i wsp. [25], na małych grupach badawczych – odpowiednio u 8 i 7 chorych, zastosowano metodę klamry euglikemicznej (tab. III).
Większość badań nad infliksymabem wykazała jego skuteczność w zmniejszeniu wspomnianych zaburzeń metabolicznych [24, 26–32]. Efekty leczenia pozostałymi antagonistami TNF w tym zakresie zostały ocenione w nielicznych i mało liczebnych badaniach, a ich wyniki są rozbieżne [25, 30, 32, 33]. Niemniej jednak uzasadnione jest pytanie, czy mechanizm blokady TNF może mieć wpływ na badane zaburzenia. Wymaga to z pewnością dalszych obserwacji. Wspomnieć należy, że w badaniu Stagakisa i wsp. [32] u 8 chorych na RZS leczonych abataceptem nie wykazano istotnego wpływu tego leku na insulinooporność, pomimo uzyskanej zmniejszonej aktywności choroby.
Wpływ glikokortykosteroidów na metabolizm glukozy w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Metaboliczne działania GKS na gospodarkę węglowodanową polegają na pobudzaniu glukoneogenezy wątrobowej, nasilaniu syntezy glikogenu i zmniejszaniu zużycia glukozy w tkankach obwodowych. Glikokortykosteroidy zmniejszają sekrecję insuliny w odpowiedzi na bodziec glikemiczny, a poprzez zmniejszony wychwyt glukozy i osłabienie procesów oksydacyjnych obniżają syntezę ATP i wytwarzanie insuliny przez komórki wysp trzustkowych. Leki te zaburzają obwodową drogę procesu sekrecyjnego, zmniejszając aktywność dwóch kluczowych enzymów zaangażowanych w proces egzocytozy – kinaz białkowych A i C, a poprzez nadekspresję receptorów adrenergicznych 2 zwiększają także aktywność układu współczulnego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że GKS indukują apoptozę komórek  trzustki i zmniejszają masę wydzielniczej części wysp trzustkowych przez zwiększenie stężeń kalpaliny 10 i kaspazy 3 [34].
W wielu badaniach wykazano, że leczenie GKS było związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy. W 1994 r. Gurwitz i wsp. [35] określili ryzyko względne hiperglikemii w czasie terapii GKS na 2,23 w porównaniu z nieleczoną populacją. Autorzy wykazali także, że ryzyko to jest ściśle zależne od stosowanej dawki i wynosi: od 1,77 dla dawek w przedziale 1,0–40,0 mg/dobę (w przeliczeniu na prednizon), 3,02 dla dawek 40–79 mg/dobę i 5,82 przy dawkach wyższych niż 80 mg/dobę. Blackburn i wsp. [36] określili natomiast powyższe ryzyko u 31 864 chorych stosujących doustne GKS na 2,31, w porównaniu z grupą kontrolną, w której zastosowano blokery pompy protonowej.
Badacze z Virginii [37] w 2009 r. dokonali analizy przypadków osób leczonych GKS w latach 1950–2009, zamieszczonych w bazie MEDLINE, określając współczynnik ryzyka cukrzycy na 1,5–2,5, przy czym istotne znaczenie miały zarówno dawka, jak i czas leczenia. Terapia GKS u chorych na RZS z jednej strony korelowała z nasileniem insulinooporności [38] i poprzedzała ujawnienie się cukrzycy, z drugiej strony, np. w badaniach Hällgrena i wsp. [39] i Svensona i wsp. [40], krótkotrwałe leczenie GKS w chorobach o udokumentowanym mechanizmie zapalnym spowodowało poprawę tolerancji glukozy.
Autorzy holenderscy [41] w 2011 r. ocenili wpływ terapii GKS na tolerancję glukozy, insulinooporność (HOMA-IR), insulinowrażliwość (ISI) oraz funkcję komórek  trzustki u 58 chorych na RZS stosujących GKS oraz u 82 chorych bez tego leczenia. Wykrywalność cukrzycy wyniosła 11%, natomiast zaburzenia tolerancji glukozy dotyczyły 35% pacjentów. Autorzy wykazali, że zarówno tolerancja glukozy, jak i wydolność komórek  trzustki nie różniły się znacząco w obu grupach. Wszyscy chorzy na RZS, niezależnie od stosowanej terapii GKS, mieli jednak obniżoną insulinowrażliwość oraz zaburzoną funkcję komórek  w porównaniu z grupą kontrolną. Całkowita skumulowana dawka GKS dodatnio korelowała z częstością wykrywania cukrzycy, jednak po uwzględnieniu aktywności zapalnej korelacja ta była istotnie słabsza.
W innym badaniu [42] z 2012 r. oceniono wpływ dwóch dawek prednizolonu (30 i 60 mg/dobę) na tolerancję glukozy, funkcję komórek  i wrażliwość na insulinę u 41 chorych z wczesnym RZS, przed terapią i po 7 dniach od momentu jej rozpoczęcia. W badaniu tym wykazano, że u chorych na RZS krótkotrwała terapia „dużymi dawkami” prednizolonu nie pogarsza wyrównania metabolicznego. Najwyższy odsetek zaburzeń tolerancji glukozy dotyczył chorych o najdłuższym czasie trwania choroby, co dowodzi roli przewlekłego zapalenia w nasileniu zaburzeń metabolicznych. Autorzy nie wykazali różnic w zakresie wpływu dawki GKS na badane zaburzenia metaboliczne.
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na zaburzenia gospodarki węglowodanowej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
W leczeniu RZS i ZZSK powszechnie stosowane są NLPZ, które przez swój wpływ na układ cyklooksygenaz mogą zmniejszać insulinooporność i obniżać ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2. Ostatnie badania dowodzą, że aktywacja kinazy serynowej IKK (I B kinase ) przez wolne kwasy tłuszczowe może odgrywać ważną rolę w patogenezie insulinooporności. Wysokie dawki salicylanów mają zdolność hamowania aktywności tej kinazy, potrzebnej do aktywacji NF-B (nuclear factor B) i tym samym mogą wpływać na poprawę tolerancji glukozy i insulinooporności w cukrzycy typu 2 [43].
Hundal i wsp. [44] w celu potwierdzenia tej hipotezy zbadali 9 pacjentów z cukrzycą typu 2 przed leczeniem i po 2 tygodniach leczenia kwasem acetylosalicylowym w dawce dobowej 7 γ z zastosowaniem euglikemicznej klamry metabolicznej. W grupie leczonej kwasem acetylosalicylowym uzyskano obniżenie glikemii na czczo o 25%, klirensu insuliny o 30%, wątrobowej produkcji glukozy o 20% oraz taką samą poprawę jej obwodowego zużycia.
W pracy Fleischmana i wsp. z 2008 r. [45] badano w grupie 20 otyłych osób bez rozpoznanej cukrzycy wpływ salsalatu na tolerancję węglowodanową. Po miesiącu leczenia uzyskano obniżenie glikemii na czczo o 13% oraz średniej glikemii w teście obciążenia glukozą o 20% z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia hemoglobiny glikowanej o 17%. Ponadto stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie stężenia peptydu C oraz CRP o 34%, natomiast zwiększenie stężenia adiponektyny o 57%. Wyniki te zdają się potwierdzać tezę o korzystnym wpływie salicylanów na poziom glikemii oraz na insulinowrażliwość u chorych na cukrzycę. Jako dominujący mechanizm tego działania brany jest pod uwagę wpływ na czynnik jądrowy NF-B.
Podsumowanie
W artykule dokonano analizy piśmiennictwa dotyczącego badań nad zaburzeniami gospodarki węglowodanowej u osób chorych na RZS i ZZSK. Wiadomo dotychczas, że wpływ na wystąpienie tych zaburzeń mają: aktywność zapalna choroby, profil zaangażowanych cytokin, wskaźnik masy ciała oraz stosowane leczenie. W praktyce codziennej stan tolerancji węglowodanowej można ocenić za pomocą badania glikemii na czczo oraz w teście obciążenia glukozą, a także przez oznaczenie stężenia hemoglobiny glikowanej. Badania insulinooporności, obwodowej insulinowrażliwości oraz funkcji komórek  trzustki to proste narzędzia diagnostyczne, po które jednak zbyt rzadko sięgamy. Pozwalają one w zobiektywizowany sposób spojrzeć na zaburzenia metabolizmu glukozy. W wielu badaniach udowodniono, że kluczową rolę w obniżeniu ryzyka cukrzycy odgrywa samo zmniejszenie aktywności choroby, są jednak leki wykazujące preferencyjny w tym zakresie wpływ, takie jak hydroksychlorochina, metotreksat oraz leki anty-TNF. Nie do końca ustalony jest wpływ GKS, jednak w obliczu nowych doniesień leki te okazują się mieć protekcyjny wpływ na zaburzenia gospodarki węglowodanowej, zwłaszcza w aktywnym procesie zapalnym, przy krótkim okresie stosowania w niskich lub średnich dawkach.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
 
1. Peters MJ, van Halm VP, Voskuyl AE, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Arthritis Rheum 2009; 61: 1571-1579.  
2. Simard JF, Mittleman MA. Prevalent rheumatoid arthritis and diabetes among NHANES III participants aged 60 and older. J Rheumatol 2007; 34: 469-473.  
3. Han C, Robinson DW, Hackett MV, et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006; 33: 2167-2172.  
4. Solomon DH, Love TJ, Canning C, Schneeweiss S. Risk of diabetes among patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and psoriasis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2114-2117.  
5. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2005; 52: 722-732.  
6. Fourlanos S, Perry C, Stein MS, et al. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care 2006; 29: 970-75.  
7. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006; 17: 4-12.  
8. Hirabara SM, Gorjão R, Vinolo MA, et al. Molecular targets related to inflammation and insulin resistance and potential interventions. J Biomed Biotechnol 2012; 2012: 379024.  
9. Ferraz Amaro I, Díaz González F, González Juanatey C, González Gay MA. Insulin resistance and rheumatoid arthritis. Rheumatol Clin 2011; 7: 124-129.
10. Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature 2002; 420: 333-336.
11. Solomon DH, Massarotti E, Garg R, et al. Association between disease-modifying antirheumatic drugs and diabetes risk in patients with rheumatoid arthritis and psoriasis. JAMA 2011; 305: 2525-2531.
12. Zonana-Nacach A, Santana-Sahagún E, Jiménez-Balderas FJ, Camargo-Coronel A. Prevalence and factors associated with metabolic syndrome in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol 2008; 14: 74-77.
13. Toms TE, Panoulas VF, Douglas KM, et al. Methotrexate therapy associates with reduced prevalence of the metabolic syndrome in rheumatoid arthritis patients over the age of 60: more than just an anti-inflammatory effect? A cross sectional study. Arthritis Res Ther 2009; 11: R110.
14. van Deutekom AW, Nurmohamed MT, Peters MJ, et al. Methotrexate therapy associates with reduced prevalence of the metabolic syndrome in rheumatoid arthritis patients over the age of 60- more than just an anti-inflammatory effect? A cross sectional study. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1051-1052.
15. Quatraro A, Consoli G, Magno M, et al. Hydroxychloroquine in decompensated, treatment-refractory noninsulin-dependent diabetes mellitus. A new job for an old drug? Ann Intern Med 1990; 112: 678-681.
16. Gerstein HC, Thorpe KE, Taylor DW, Haynes RB. The effectiveness of hydroxychloroquine in patients with type 2 diabetes mellitus who are refractory to sulfonylureas – a randomized trial. Diabetes Res Clin Pract 2002; 55: 209-219.
17. Wasko MC, Hubert HB, Lingala VB, et al. Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis. JAMA 2007; 298: 187-193.
18. Emami J, Gerstein HC, Pasutto FM, Jamali F. Insulin-sparing effect of hydroxychloroquine in diabetic rats is concentration dependent. Can J Physiol Pharmacol 1999; 77: 118-123.
19. Mercer E, Rekedal L, Garg R, et al. Hydroxychloroquine improves insulin sensitivity in obese non-diabetic individuals. Arthritis Res Ther 2012; 14: R135.
20. Rekedal LR, Massarotti E, Garg R, et al. Changes in glycated hemoglobin after initiation of hydroxychloroquine or methotrexate in diabetic patients with rheumatologic diseases. Arthritis Rheum 2010; 62: 3569-3573.
21. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2007; 356: 1517-1526.
22. Herder C, Brunner EJ, Rathmann W, et al. Elevated levels of the anti-inflammatory interleukin-1 receptor antagonist precede the onset of type 2 diabetes – the Whitehall II Study. Diabetes Care 2009; 32: 421-423.
23. Carstensen M, Herder C, Kivimäki M, et al. Accelerated increase in serum interleukin-1 receptor antagonist starts 6 years before diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes 2010; 59: 1222-1227.
24. Huvers FC, Popa C, Netea MG, et al. Improved insulin sensitivity by anti-TNFαlpha antibody treatment in patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007; 66: 558-559.
25. Rosenvinge A, Krogh-Madsen R, Baslund B, et al. Insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis: effect of anti-TNF-αlpha therapy. Scand J Rheumatol 2007; 36: 91-96.
26. Kiortsis DN, Mavridis AK, Vasakos S, et al. Effects of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 765-766.
27. Gonzales-Gay MA, De Matias JM, Gonzales-Juanatey C, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: 83-86.
28. Tam LS, Tomlinson B, Chu TT, et al. Impact of TNF inhibition on insulin resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2007; 26: 1495-1498.
29. Oguz FM, Oguz A, Uzunlulu M. The effect of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Acta Clin Belg 2007; 62: 218-222.
30. Seriolo B, Paolino S, Ferrone C, et al. Impact of long-term anti-TNF-αlpha treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum 2008; 26: 159-160.
31. Stavropoulos-Kalinoglou A, Metsios GS, Panoulas VF, et al. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy improves insulin sensitivity in normal-weight but not in obese patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2012; 14: R160.
32. Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance. Arthritis Res Ther 2012; 14: R141.
33. Ferraz-Amaro I, Arce-Franco M, Muńiz J, et al. Systemic blockade of TNF- does not improve insulin resistance in humans. Horm Metab Res 2011; 43: 801-808.
34. Van Ralte DH. Diabetogenic effects of glucocorticoid drugs: The known and the unknows. Amsterdam 2012; 300-305.
35. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ, et al. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy. Arch Intern Med 1994; 154: 97-101.
36. Blackburn D, Hux J, Mamdani M, et al. Quantification of the risk of corticosteroid-induced diabetes mellitus among the elderly. J Gen Intern Med 2002; 17: 717-720.
37. Clore JN, Thurby-Hay L. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Endocr Pract 2009; 15: 469-474.
38. Dessein PH, Joffe BI, Stanwix AE, et al. Glucocorticoids and insulin sensitivity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: 867-874.
39. Hällgren R, Berne C. Glucose intolerance in patients with chronic inflammatory diseases is normalized by glucocorticoids. Acta Med Scand 1983; 213: 351-355.
40. Svenson KL, Lundqvist G, Wide L, Hällgren R. Impaired glucose handling in active rheumatoid arthritis: effects of corticosteroids and antirheumatic treatment. Metab Clin Exp 1987; 36: 944-948.
41. Hoes JN, van der Goes MC, van Raalte DH, et al. Glucose tolerance, insulin sensitivity and B-cell function with rheumatoid arthritis treated with or without low-to medium dose glucocorticoids. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1887-1894.
42. Den Uyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT, et al. Metabolic effects of high-dose prednisolone treatment in early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis Rheum 2012; 64: 936-946.
43. Yang J, Park Y, Zhang H, et al. Feed-forward signaling of TNF-αlpha and NF-kappaB via IKK-beta pathway contributes to insulin resistance and coronary arteriolar dysfunction in type 2 diabetic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009; 296: H1850-H1858.
44. Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest 2002; 109: 1321-1326.
45. Fleischman A, Shoelson SE, Bernier R, et al. Salsalate improves glycemia and inflammatory parameters in obese young adults. Diabetes Care 2008; 31: 289-294.