W jaki sposób leki przeciwzapalne mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy?

Inhibitory kinaz janusowych (JAKi) zrewolucjonizowały leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), ale ich sukcesowi towarzyszy niepokojący i dotąd niewyjaśniony sygnał – zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).

Pojawia się zatem fundamentalne i paradoksalne pytanie: czy leki, których celem jest wyciszenie stanu zapalnego, mogą w jakiś sposób prowokować układ odpornościowy do tworzenia zakrzepów? Najnowsze badanie opublikowane w „Annals of Rheumatic Diseases” zagłębia się w ten problem, badając rolę tzw. immunotrombozy.

Początkowo pobrano komórki odpornościowe od pacjentów z RZS i osób zdrowych, a następnie, w warunkach in vitro, poddano je działaniu różnych inhibitorów JAK. Komórki te poddano następnie stymulacji za pomocą substancji naśladujących infekcję bakteryjną (LPS) lub wirusową (poly I:C), aby ocenić, jak w takich warunkach leki wpłyną na ich potencjał prozakrzepowy.

Wyniki okazały się zaskakujące i rzuciły nowe światło na mechanizm powikłań. Okazało się, że inhibitory JAK, zamiast hamować, paradoksalnie wzmacniały prozapalną odpowiedź komórek na stymulację bakteryjną. Komórki traktowane tofacitinibem w połączeniu z LPS produkowały więcej cytokin prozapalnych, a powstały w ten sposób „koktajl zapalny” znacząco przyspieszał proces krzepnięcia krwi w testach laboratoryjnych. Analiza genetyczna ujawniła mechanizm tego zjawiska: leki te przeprogramowywały komórki tak, aby produkowały więcej prozakrzepowego czynnika tkankowego i jednocześnie mniej naturalnych antykoagulantów, takich jak białko S. Co niezwykle istotne klinicznie, ten prozakrzepowy efekt był znacznie silniejszy w komórkach pochodzących od pacjentów z aktywną postacią RZS. Co więcej, analiza obrazowa pacjentów, którzy faktycznie doznali zatorowości płucnej w trakcie leczenia JAKi, często wskazywała na cechy zakrzepicy tworzącej się bezpośrednio w płucach, co jest typowe dla immunotrombozy.

Badanie to dostarcza pierwszego, tak silnego wyjaśnienia paradoksalnego związku między inhibitorami JAK a ryzykiem zakrzepicy. Okazuje się, że problem nie leży w klasycznych zaburzeniach krzepnięcia, lecz najpewniej w złożonym procesie immunotrombozy, w którym częściowe wyciszenie układu odpornościowego może prowadzić do jego niebezpiecznej aktywacji w innym obszarze.