Długoterminowa skuteczność tebentafuspu w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka naczyniówki
Czerniak naczyniówki stanowi rzadki, lecz cechujący się wysoce agresywnym przebiegiem nowotwór narządu wzroku, odmienny biologicznie i genetycznie od czerniaka skóry.
W przypadku wystąpienia przerzutów odległych rokowanie pacjentów było dotychczas skrajnie niekorzystne, a wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego (OS, ang. overall survival) szacowano historycznie na zaledwie około 2 proc. Przełomem w farmakoterapii tej choroby stała się rejestracja tebentafuspu - pierwszej cząsteczki dwuswoistej łączącej się z receptorem komórek T oraz białkiem CD3, skierowanej przeciwko antygenowi gp100 prezentowanemu w kontekście cząsteczek ludzkiego antygenu leukocytarnego HLA-A*02:01 (ang. human leukocyte antigen). Lek ten jest przeznaczony dla dorosłych chorych z obecnością swoistego fenotypu HLA-A*02:01 cierpiących na nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka naczyniówki. Na łamach czasopisma „Annals of Oncology” dr Paul D. Nathan z Mount Vernon Cancer Centre wraz ze współpracownikami przedstawili ostateczną analizę po 5 latach obserwacji w trakcie wieloośrodkowego, otwartego, zrandomizowanego badania III fazy IMCgp100-202.
W badaniu IMCgp100-202 pacjenci nieleczeni wcześniej z powodu choroby przerzutowej zostali przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej tebentafusp lub do grupy kontrolnej, w której stosowano leczenie według wyboru badacza, obejmujące pembrolizumab, ipilimumab bądź dakarbazynę. Stratyfikacja obejmowała stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH, ang. lactate dehydrogenase) w surowicy. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W ocenie przeprowadzonej po okresie obserwacji o medianie równej co najmniej 5 lat, przeżycie całkowite w grupie otrzymującej tebentafusp wyniosło 21,6 miesiąca wobec 16,9 miesiąca w grupie kontrolnej (mediana OS), co odpowiadało współczynnikowi ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wynoszącemu 0,67 przy 95-procentowym przedziale ufności (CI, ang. confidence interval) 0,54–0,85. Odsetek pacjentów przeżywających 5 lat wyniósł odpowiednio 16 proc. w grupie leczonej tebentafuspem oraz 8 proc. w grupie kontrolnej. Wcześniejsza analiza wykazała, że korzyść w zakresie przeżycia całkowitego utrzymywała się również po 3 latach obserwacji, gdzie wskaźnik OS wynosił 27 proc. wobec 18 proc. w grupie kontrolnej (HR 0,68; 95 proc. CI: 0,54–0,87), natomiast w pierwotnej analizie współczynnik ryzyka wynosił 0,51 (95 proc. CI: 0,37–0,71; p < 0,0001). Wykazano, że terapia tebentafuspem przynosi korzyść w zakresie przeżycia całkowitego również u chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowaniowymi, takimi jak wyjściowa średnica guza wynosząca co najmniej 10 cm. Najsilniejszym wyjściowym czynnikiem związanym z korzyścią z leczenia tebentafuspem był wymiar największego ogniska przerzutowego wynoszący ≤3 cm (HR 0,39). Wynik ten wskazuje, że wielkość zmian przerzutowych może mieć znaczenie przy identyfikowaniu chorych, którzy odnoszą największą korzyść z leczenia.
Analiza badania IMCgp100-202 wykazała istotny problem kliniczny związany z ograniczeniami tradycyjnej oceny odpowiedzi na leczenie. Obiektywny odsetek odpowiedzi radiologicznych (ORR, ang. overall response rate) oceniany według kryteriów RECIST w wersji 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) wyniósł jedynie 11 proc., co znacząco zaniżało rzeczywistą korzyść kliniczną w zakresie przeżycia całkowitego. Choć przeżycie wolne od progresji (PFS, ang. progression-free survival) uległo znamiennemu, choć niewielkiemu wydłużeniu, to przeżycie całkowite okazało się najbardziej miarodajnym wskaźnikiem skuteczności. Korzyść w zakresie przeżycia całkowitego obserwowano bowiem także u pacjentów, u których najlepszą odpowiedzią radiologiczną była progresja choroby (HR 0,43; 95 proc. CI: 0,27–0,68), w tym u osób ze wzrostem wymiaru zmian docelowych przekraczającym 20 proc. Analiza typu post hoc wykazała, że kontynuacja podawania tebentafuspu po wystąpieniu progresji radiologicznej wiązała się z dłuższym przeżyciem całkowitym w porównaniu do zaprzestania terapii. Zjawisko to spójne jest z wynikami badania II fazy u pacjentów wcześniej leczonych, gdzie stabilizacja choroby oraz zmniejszenie masy guza przekładały się na trwałość odpowiedzi i czas przeżycia zbliżone do wartości uzyskiwanych przy odpowiedzi częściowej.
Wobec ograniczeń diagnostyki obrazowej kluczową rolę w monitorowaniu skuteczności leczenia odgrywa krążące nowotworowe DNA (ctDNA, ang. circulating tumor DNA). W badaniu IMCgp100-202 wyjściowo obecność ctDNA stwierdzono u 61 proc. pacjentów. W grupie tej u 88 proc. spadek stężenia ctDNA odnotowano w trakcie terapii, a u 37 proc. doszło do całkowitej eliminacji ctDNA do 9. tygodnia leczenia. Obniżenie poziomu ctDNA o co najmniej 50 proc. w 9. tygodniu silnie korelowało z wydłużeniem przeżycia całkowitego. Co istotne, znaczny spadek ctDNA występował niezależnie od wyjściowej masy guza i odsetka odpowiedzi radiologicznej. Wczesna eliminacja ctDNA w 9. tygodniu dotyczyła niemal jednej trzeciej pacjentów z ocenialnymi danymi molekularnymi, którzy przeżyli 5 lat.
Wzorzec długoterminowego przeżycia uzyskiwany przy stosowaniu tebentafuspu w czerniaku naczyniówki różni się od profilu obserwowanego przy leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych (ICI, ang. immune checkpoint inhibitors) w czerniaku skóry, gdzie krzywe przeżycia osiągają plateau po około 36 miesiącach. W czerniaku naczyniówki, cechującym się opornością na standardową immunoterapię, krzywe przeżycia w grupie kontrolnej (w której 94 proc. pacjentów przyjmowało ICI) nie wykazywały stabilnego wypłaszczenia. W przypadku tebentafuspu utrzymywanie się przewagi w zakresie współczynnika ryzyka bez wyraźnego plateau wskazuje na stałe przesunięcie krzywej przeżycia na korzyść pacjentów leczonych tym lekiem. Trwały efekt terapeutyczny wiąże się ze silną wczesną odpowiedzią biologiczną oraz z korzyścią u pacjentów o niekorzystnym profilu molekularnym, na przykład z utratą ekspresji genu BAP1. Analizy uwzględniające terapie stosowane w kolejnych liniach leczenia potwierdziły, że obserwowane wydłużenie życia wynika bezpośrednio z działania tebentafuspu. Uzyskane wyniki wskazują, że dynamiczne zmiany stężenia ctDNA mogą w przyszłości stanowić uzupełniający marker skuteczności leczenia tebentafuspem. Znaczenie tej metody wymaga jednak potwierdzenia w prospektywnych badaniach.
