eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
6/2009
vol. 4
 
Share:
Share:
more
 
 
Case report

Doxycycline-induced esophageal ulceration case report of two children

Tomasz Pytrus
,
Tomasz Hutyra
,
Elżbieta Krzesiek
,
Barbara Iwańczak
,
Franciszek Iwańczak

Przegląd Gastroenterologiczny 2009; 4 (6): 321-325
Online publish date: 2009/12/22
Article file
- Owrzodzenia przelyku.pdf  [0.10 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Wstęp
Polekowe owrzodzenia przełyku występują stosunkowo rzadko. Przez ostatnich 30 lat w piśmiennictwie opisano ponad 1000 przypadków uszkodzenia przełyku, które było bezpośrednio związane z działaniem leku. Dotychczas zidentyfikowano ponad 100 różnych preparatów medycznych i leków mogących wywołać owrzodzenia przełyku [1]. Tego typu działania niepożądane wykazuje wiele powszechnie stosowanych doustnie leków, takich jak chlorek potasu, siarczan żelazawy, kwas acetylosalicylowy, indometacyna, ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), chinidyna, alendronat, ciprofloksacyna, klindamycyna, kotrimoksazol, penicylina V, tetracykliny, deksametazon, prednizolon, teofilina oraz aminofilina. Ponad 50% wszystkich przypadków jatrogennych owrzodzeń przełyku było efektem antybiotykoterapii, a aż w 27% wystąpiło po leczeniu doksycykliną. Szacuje się, że indukowane działaniem leku owrzodzenia przełyku (drug-induced esophageal injury - DIEI) występują z częstością 4 na 100 tys. przypadków leczenia, ale prawdopodobnie rzeczywista ich liczba jest znacznie większa, ponieważ nie wszystkie przypadki są odnotowywane [2]. U dzieci takie powikłanie najczęściej występuje po podaniu antybiotyków z grupy tetracyklin, a szczególnie chlorowodorku doksycykliny, częściej obserwuje się je u dziewcząt. Wydaje się, że istotną rolę w patogenezie tych owrzodzeń odgrywają zakażenia wirusowe, a szczególnie HSV i CMV, które zasadniczo zwiększają ryzyko rozwoju owrzodzeń przełyku, jeśli w leczeniu tych infekcji stosowane są tetracykliny. Pierwsze doniesienie o potetracyklinowych owrzodzeniach przełyku opublikowali Bokey i Hugh w 1975 r. [3]. W polskim piśmiennictwie pierwszy opis takiego powikłania u dzieci przedstawił Albrecht w 1987 r. [4]. Większość opisów dotyczy małych grup pacjentów, a opracowania często mają charakter doniesień kazuistycznych, które opisują poje-dyncze przypadki choroby [5, 6]. Objawy kliniczne są stosunkowo typowe i charakteryzuje je występowanie bólu w okolicy zamostkowej, zgagi, a przede wszystkim dysfagii i odynofagii, które są przyczyną ograniczenia spożycia pokarmów oraz zgłoszenia się do lekarza. Odstawienie leku oraz zastosowanie leczenia powoduje szybkie ustąpienie dolegliwości.

Opis przypadków

Przypadek I
Siedemnastoletnia pacjentka (nr historii choroby 1335/2008) została przyjęta do II Katedry i Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia Akademii Medycznej we Wrocławiu z powodu dysfagii, odynofagii, trudności w spożywaniu pokarmów zarówno stałych, jak i płynnych. Dziewczynka z ciąży III, porodu III, prawidłowego, o czasie, urodzona z masą ciała 3200 g, w stanie dobrym (10 pkt w skali Apgar). W przeszłości często chorowała na infekcje układu oddechowego leczone ambulatoryjnie. Stolce oddawała prawidłowe, okresowo z tendencją do luźniejszych. Od urodzenia osiąga słabe przyrosty masy ciała i wzrostu, nie zgłaszała innych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. W okresie poprzedzającym hospitalizację była kilkakrotnie leczona różnymi antybiotykami z powodu zapalenia zatok, ostatnio 3 dni przed przyjęciem do Kliniki otrzymywała doksycyklinę w dawce 2 razy po 1 kapsułce 0,1 g. W 3. dobie leczenia u dziewczynki pojawiły się zgaga, trudności w połykaniu, bóle w okolicy przełyku podczas spożywania pokarmów stałych i płynnych. Z tego powodu skierowano ją do Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia w celu ustalenia przyczyny dolegliwości.
Przy przyjęciu stan ogólny był dobry, masa ciała poniżej 3. centyla, wzrost 3. centyl. W badaniu fizykalnym stwierdzono tkliwość w dołku podsercowym, poza tym nie odnotowano żadnych nieprawidłowości w narządach wewnętrznych badaniem przedmiotowym.
W wykonanych badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy wykazano podwyższone wykładniki stanu zapalnego (OB, CRP, leukocytoza), test IgA-EmA wypadł negatywnie, a wyniki pozostałych badań były prawidłowe. W badaniu endoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego na wysokości 25 i 28 cm od linii zębowej stwierdzono dwa rozległe owrzodzenia pokryte włóknikiem, obejmujące 3/4 obwodu przełyku (ryc. 1.). Pozostałe części górnego odcinka przewodu pokarmowego, poza łagodnym stanem zapalnym okolicy antralnej żołądka, przedstawiały się prawidłowo. Nie stwierdzono towarzyszącej infekcji Helicobacter pylori. W badaniu histopatologicznym bioptatu przełyku pobranym z dna owrzodzenia wykazano nieswoiste zmiany martwicze, nie wykazano natomiast komórek nowotworowych oraz wykluczono zakażenia swoiste i infekcję grzybiczą.
W leczeniu odstawiono doksycyklinę, zastosowano inhibitor pompy protonowej (omeprazol) i kontynuowano leczenie zapalenia zatok. W trakcie pobytu na oddziale samopoczucie dziewczynki poprawiło się, dolegliwości związane z przełykaniem pokarmów ustąpiły całkowicie w 3. dobie. Wypisano ją do domu w stanie dobrym, z zaleceniem kontynuowania leczenia inhibitorem pompy protonowej oraz przeprowadzenia kontrolnego badania endoskopowego za 4 tyg.
Na podstawie danych z wywiadu, wyników wykonanych badań oraz obserwacji klinicznej u dziewczynki rozpoznano jatrogenne owrzodzenie przełyku związane z leczeniem doksycykliną. Zaplanowano kontrolne badanie endoskopowe po 4 tyg. leczenia, na które pacjentka nie wyraziła zgody.

Przypadek II
Trzynastoletni chłopiec (nr historii choroby 658/2005) dotychczas zdrowy i prawidłowo rozwijający się został przyjęty do II Katedry i Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia Akademii Medycznej we Wrocławiu z powodu silnego bólu i pieczenia w okolicy przełyku. Dolegliwości wystąpiły w 5. dobie leczenia ropnego nieżytu nosa doksycykliną w dawce 1 × 1 kapsułka 0,1 g. Z powodu utrzymywania się dolegliwości chłopiec odmawiał przyjmowania posiłków stałych i płynnych. W wywiadzie nie ma danych dotyczących spożycia substancji żrących. Przy przyjęciu do Kliniki stan ogólny chłopca był dobry. Wyniki badań laboratoryjnych przedstawiały się prawidłowo. W wykonanym badaniu endoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego na wysokości 33 cm od linii zębów stwierdzono trzy pokryte włóknikiem, nieregularne owrzodzenia przełyku wielkości powyżej 5 mm, układające się wzdłuż długiej osi przełyku. Nie odnotowano towarzyszącej infekcji
H. pylori. W badaniu histopatologicznym bioptatu przełyku wykazano nieswoiste zmiany martwicze. W leczeniu zastosowano inhibitor pompy protonowej (omeprazol), uzyskując szybkie ustąpienie zgłaszanych dolegliwości. Chłopca wypisano do domu w 5. dobie hospitalizacji w stanie dobrym, z zaleceniami kontynuowania leczenia inhibitorem pompy protonowej przez 4 tyg. oraz stosowania diety - początkowo papkowatej, a następnie stopniowego rozszerzania diety. Pacjent zgłosił się po 4 tyg. do Kliniki w celu wykonania badań kontrolnych. W trakcie leczenia chłopiec czuł się dobrze, nie skarżył się na trudności w połykaniu oraz bóle w rzucie przełyku. W wykonanej kontrolnej gastrofiberoskopii stwierdzono całkowite wygojenie opisywanych wcześniej owrzodzeń przełyku.

Omówienie
Występowanie polekowych owrzodzeń przełyku u dzieci ma wiele uwarunkowań fizjologicznych związanych ze specyfiką okresu dojrzewania. Należy do nich częstsze występowanie zaburzeń motoryki przełyku, gorsze jego oczyszczanie, mniejsza produkcja śliny oraz dłuższy czas pozostawania w pozycji horyzontalnej. U dorosłych i dzieci czynnikiem predysponującym do występowania owrzodzeń polekowych przełyku jest przepuklina rozworu przełykowego. Wszystkie te okoliczności powodują przedłużony kontakt leku z błoną śluzową przełyku i jej narażenie na niekorzystne działanie różnych substancji chemicznych.
Tetracykliny należą do leków z reguły dobrze tolerowanych, mogą jednak wywoływać wiele poważnych działań niepożądanych, dlatego zaleca się ich stosowanie u dzieci, które przekroczyły 12. rok życia. Tetracykliny tworzą stałe związki kompleksowe z wapniem we wszystkich tkankach kościotwórczych i stosowanie ich w okresie formowania zębów i kośćca może spowodować przebarwienie oraz uszkodzenie zębów i szkliwa lub opóźnienie rozwoju kośćca. Wśród innych działań niepożądanych tetracyklin wymienia się: reakcje fototoksyczne, zwiększoną podatność na próchnicę i uszkodzenia paznokci (onycholysis). Rzadko występującymi działaniami niepożądanymi są skórne odczyny alergiczne, zmiany w obrazie krwi obwodowej (leukopenia, neutropenia, eozynofilia) oraz zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak biegunka, wtórne zakażenie grzybicze i owrzodzenia przełyku. Podawanie tetracyklin ciężarnym oraz chorym na niewydolność nerek może wywołać poważne uszkodzenie wątroby, łącznie z ostrym stłuszczeniem i martwicą. Tetracykliny mogą powodować uszkodzenie błony śluzowej przełyku, co wielokrotnie opisano i potwierdzono w pracach doświadczalnych na zwierzętach oraz badaniach klinicznych. Owrzodzenia te powstają zazwyczaj w środkowej części przełyku, w odległości 20-35 cm od zębów siecznych, co wiąże się z zaleganiem leku i działaniem uszkadzającym w miejscach fizjologicznych zwężeń przełyku. W badaniach endoskopowych obserwuje się zarówno większe, pojedyncze, jak i drobne, mnogie owrzodzenia, które mogą obejmować nawet do 3/4 obwodu przełyku. Gencosmanoglu i wsp. uważają, że dla tetracykliny charakterystyczne jest występowanie owrzodzeń w dolnej części przełyku w okolicy połączenia żołądkowo-przełykowego, podczas gdy po doksycyklinie typowe jest występowanie owrzodzeń w środkowej części przełyku [7]. Ze względu na rozległość i charakter potetracyklinowych owrzodzeń przełyku w niektórych przypadkach konieczne jest ich różnicowanie ze zmianami o innej etiologii, również nowotworowej [8]. Poza typową lokalizacją przełykową owrzodzenia indukowane stosowaniem tetracyklin dotyczą w pojedynczych przypadkach błony śluzowej żołądka, szczególnie jeśli stosowane są jednocześnie inne leki. W badaniu histopatologicznym stwierdza się ubytek błony śluzowej z towarzyszącym naciekiem zapalnym oraz pogrubieniem ściany przełyku. Pobranie wycinków do badania histopatologicznego jest konieczne w celu wykluczenia zmian o innej etiologii i potwierdzenia zmian martwiczych. Objawy kliniczne pojawiają się najczęściej w ciągu 6-12 godz. po zażyciu leku, nasilają się stopniowo, osiągając maksimum między 3. a 4. dobą kuracji, a następnie u większości pacjentów ustępują w ciągu tygodnia. Kobiety chorują częściej niż mężczyźni. W opisanych przez autorów przypadkach objawy w postaci pieczenia, bólu w przełyku oraz dolegliwości bólowych podczas połykania pojawiły się kolejno w 3. i 5. dobie leczenia doksycykliną. Badaniem endoskopowym potwierdzono obecność owrzodzeń przełyku w środkowej jego części, a w badaniu histopatologicznym zmiany martwicze o charakterze nieswoistym (tab. I). Na podstawie badań eksperymentalnych wykazano, że istotne znaczenie dla powstania owrzodzeń przełyku ma budowa chemiczna i forma leku. Dane przedstawione przez Carlborga i wsp. wskazują, że tabletki doksycykliny powodują mniejsze uszkodzenie śluzówki przełyku niż kapsułki [9]. Te ostatnie ponad 3-krotnie dłużej zalegają w przełyku i mają wyższy stopień przylegania do błony śluzowej, co ma istotny wpływ na stopień uszkodzenia błony śluzowej. Potencjał wrzodotwórczy każdego leku zależy od jego budowy i zarazem kwaśności po rozpuszczeniu. Roztwór chlorowodorku doksycykliny (1%) ma bardzo niskie pH - 2,5, roztwór wodzianu doksycykliny ma natomiast pH rzędu 5,0-6,5. Bokey i Hugh zasugerowali, że przyczyną rzadszego uszkodzenia tkanek i powstania owrzodzenia po kontakcie błony śluzowej przełyku z tetracykliną występującą w postaci wodzianu jest mniejsza kwasowość jego roztworu [3]. Zauważono ponadto, że mniejsze prawdopodobieństwo spowodowania owrzodzeń przez wodzian doksycykliny wynika także z jego wolniejszego rozpuszczania się w przełyku niż chlorowodorku doksycykliny. Owrzodzenia częściej powstają u chorych, którzy przyjęli tetracyklinę bez płynu lub z jego niewielką ilością oraz przed udaniem się na spoczynek, a więc przed przyjęciem pozycji leżącej lub półleżącej. Tetracykliny, a zwłaszcza doksycyklina, są czynnikiem najczęściej powodującym powstawanie uszkodzeń przełyku spośród antybiotyków. Powszechne stosowanie tych leków ze wskazań dermatologicznych, np. w leczeniu ciężkich postaci trądziku młodzieńczego, a także laryngologicznych i stomatologicznych w leczeniu zmian zapalnych jamy ustnej oraz okołozębowych stwarza możliwość wystąpienia takiego powikłania [10]. Szczególne zagrożenie niesie ze sobą przewlekłe wykorzystanie doksycykliny czy też innych tetracyklin np. w profilaktyce malarii w rejonach endemicznych. Konieczna jest więc lepsza edukacja zarówno lekarzy tych specjalności, jak i pacjentów, którzy są leczeni tetracyklinami, aby zapobiegać takiemu powikłaniu. Leczenie potetracyklinowych owrzodzeń przełyku polega przede wszystkim na odstawieniu leku, a ponadto stosowaniu inhibitorów pompy protonowej, leków o działaniu cytoprotekcyjnym (sukralfat) w monoterapii lub łącznie. Rokowanie jest dobre i większość objawów ustępuje po kilku dniach leczenia, ale opisywane są w piśmiennictwie przewlekłe, trudno poddające się leczeniu owrzodzenia przełyku. Czas terapii nie został dokładnie ustalony, zwykle trwa do chwili ustąpienia dolegliwości, co ma miejsce przeciętnie po ok. 7 dniach. Niektórzy autorzy stosują dłuższą, 4-tygodniową, a nawet 8-tygodniową terapię, łącząc sukralfat z inhibitorem pompy protonowej [10]. U omawianych dzieci zastosowano 4-tygodniowe leczenie omeprazolem przede wszystkim ze względu na duże nasilenie zmian w przełyku oraz ryzyko powstania blizn i zwężenia przełyku.
Przedstawione przez autorów dwa przypadki mają na celu zwrócenie uwagi na właściwy sposób stosowania tetracyklin i możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Najlepszym sposobem zapobiegania polekowemu uszkodzeniu błony śluzowej przełyku jest właściwa, bezpieczna metoda połykania potencjalnie szkodliwych leków - przyjmowanie leku w pozycji siedzącej, popijając go odpowiednią ilością płynu. W przypadku doksycykliny, biorąc pod uwagę podobne wchłanianie z przewodu pokarmowego i biodostępność obu postaci leku, rozsądnym wyborem terapeutycznym minimalizującym potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wydaje się doustne podawanie wodzianu doksycykliny.

Piśmiennictwo
1. Kikendall JW. Pill esophagitis. J Clin Gastroenterol 1999; 28:
298-305.
2. Al-Mofarreh MA, Al Mofleh IA. Esophageal ulceration complicating doxycycline therapy. World J Gastroenterol
2003; 9: 609-11.
3. Bokey L, Hugh TB. Oesophageal ulceration associated with doxycycline therapy. Med J Australia 1975; 1: 236-7.
4. Albrecht P, Szajewska H, Symonides-Lawecka A, et al. Owrzodzenie przełyku po doksycyklinie. Pol Tyg Lek 1987;
42: 413-4.
5. Zawadzka-Gralec A, Bała G, Domachowska B. Owrzodzenie przełyku, jako powikłanie leczenia tetracyklinami u 17-letniej dziewczynki. Gastroenterol Pol 2003; 10: 89-90.
6. Hutyra T, Krzesiek E, Iwańczak B. Iatrogenic esophageal ulceration in 13-year-old boy treated with doxycycline. Proceedings of pediatric gastroenterology. Maria Korzon, Barbara Kamińska, Adam Szarszewski (eds). Wydawnictwo Adam Marszałek Toruń 2006; 37-41.
7. Gencosmanoglu R, Kurtkaya-Yapicier O, Tiftikci A, et al. Mid-esophageal ulceration and candidiasis-associated distal esophagitis as two distinct clinical patterns of tetracycline or doxycycline-induced esophageal injury. J Clin Gastroenterol
2004; 38: 484-9.
8. Tahan V, Sayrak H, Bayar N, et al. Doxycycline-induced ulceration mimicking esophageal cancer. Cases J 2008; 1: 144.
9. Carlborg B, Farmer JC. Esophageal corrosion tests with doxycycline monohydrate tablets. Curr Ther Res 1983; 34: 110-6.
10. Segelnick SL, Weinberg MA. Recognizing doxycycline-induced esophageal ulcers in dental practice: a case report and review. J Am Dent Assoc 2008; 139: 581-5.
Copyright: © 2009 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe