eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
3/2010
vol. 5
 
Share:
Share:
more
 
 
Original paper

Early intestinal manifestation in infants with cystic fibrosis – a pilot study

Aleksandra Lisowska
,
Jarosław Walkowiak

Przegląd Gastroenterologiczny 2010; 5 (3): 164–167
Online publish date: 2010/06/24
Article file
- Wczesna ekspresja.pdf  [0.07 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Wprowadzenie
Mukowiscydoza (cystic fibrosis – CF) to choroba zapalno-destrukcyjna o różnorodnej ekspresji klinicznej. Nie ulega wątpliwości, że stan zapalny dróg oddechowych jest jej główną manifestacją kliniczną. Dodatkowo występuje wiele innych objawów, w tym ze strony przewodu pokarmowego. Jednym z istotnych, chociaż niedocenianych problemów jest stan zapalny jelit.
Wyniki wielu badań przemawiają za występowaniem procesu zapalnego przewodu pokarmowego u cho­rych na CF. Smyth i wsp. [1] udokumentowali zwiększoną zawartość białek zapalnych w płynie uzyskanym w wyniku płukania jelita grubego. Raia i wsp. [2] wykazali obecność nacieku komórek jednojądrzastych w blaszce właściwej (lamina propria) bioptatów błony śluzowej dwunastnicy, natomiast Bruzzesse i wsp. [3] stwierdzili zwiększone stężenia kalprotektyny w stolcu oraz zwiększoną produkcję tlenku azotu w jelicie grubym. W mysim modelu z jelitowym fenotypem HCF Norkina i wsp. [4] wykazali nasilony stan zapalny jelita oraz znaczącą aktywację układu immunologicznego. Kontynuując badania, udokumentowano nadmierną bakteryjną kolonizację śluzu jelitowego. Przeprowadzona antybiotykoterapia doprowadziła do znaczącej redukcji liczby bakterii oraz zmniejszenia nasilenia stanu zapalnego, co sugeruje obecność związku przyczynowo- -skutkowego [5]. W dotychczas przeprowadzonych bada­niach własnych autorzy niniejszej pracy wykazali, że powyższa teza nie znajduje tak jednoznacznego potwierdzenia u ludzi, a występowanie zespołu jelitowego przerostu bakteryjnego u chorych na CF nie korelowało z nasileniem stanu zapalnego [6]. Niejasne pozostaje, czy CF jako choroba podstawowa prowadzi do rozwoju stanu zapalnego czy też może jedynie sprzyja nadmiernej/nieprawidłowej kolonizacji bakteryjnej przewodu pokarmowego.
Dotychczas przeprowadzone badania stanu zapalnego w przebiegu CF obejmowały wyłącznie dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym oraz młodych dorosłych [1–3, 6]. Nie ma natomiast jakichkolwiek danych dotyczących momentu pojawienia się zapalenia jelit u dzieci najmłodszych. Z tego też powodu w niniejszej publikacji oceniono występowanie stanu zapalnego jelit w chwili ustalania rozpoznania u niemowląt chorych na CF, diagnozowanych w badaniach przesiewowych noworodków w odniesieniu do grupy kontrolnej. Dodatkowo podjęto próbę korelacji stanu zapalnego ze stanem odżywienia, funkcją zewnątrzwydzielniczą trzustki oraz aktywnością choroby oskrzelowo-płucnej.

Materiał i metody
Do badań włączono 10 niemowląt, u których diagnozę postawiono we wczesnym wieku niemowlęcym (5.–10. tydz. życia) w wyniku badań przesiewowych noworodków. U każdego pacjenta wykonano klasyczną i konduktometryczną próbę potową oraz badanie molekularne genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductans regulator). Test konduktometryczny jest używany alternatywnie do testu klasycznego. Dokonuje się w nim pomiaru przewodnictwa elektrycznego potu (aparaty Macroduct, Nanoduct), a uzyskane wyniki są automatycznie przeliczane na stężenie wodnego roztworu NaCl o równoważnym przewodnictwie. Za wartości typowe dla CF w powyższym teście uznaje się stężenia > 80 mmol/l (większe niż dla klasycznej próby potowej) [7].
U wszystkich badanych oznaczono spektrofotometrycznie stężenia kalprotektyny w stolcu (Immunodiagnostik AG, Bensheim, Niemcy), po przeprowadzeniu podwójnej reakcji z użyciem przeciwciał monoklonalnych, które wiążą się ze ściśle określonymi epitopami enzymu (metoda immunoenzymatyczna; enzyme-linked immunosorbent assay – ELISA). Do dalszej analizy wyliczono wartość średnią z trzech niezwiązanych ze sobą pomiarów. Jako punkt odniesienia przyjęto stężenie kalprotektyny u 20 bezobjawowych niemowląt (stosownie dobranych pod względem płci i wieku) z badań przesiewowych noworodków, u których wykluczono rozpoznanie CF.
U każdego pacjenta oceniono stan odżywienia (standaryzowana masa ciała), zewnątrzwydzielniczą funkcję trzustki (stężenie elastazy 1 w stolcu; ELISA, ScheboBiotech, Giessen, Niemcy) oraz ekspresję choroby oskrzelowo-płucnej (bez objawów – 1, antybiotykoterapia – 2, i potrzeba hospitalizacji – 3). Standaryzowaną masę ciała wyliczono wg następującego wzoru:

MCakt. [cm] – MCnal. [cm]
Z-scoreMC =
SD [cm]
gdzie: MCakt. – wysokość ciała w dniu pomiaru,
MCnal. – średnia wysokość ciała, stosownie do wieku i płci,
SD – odchylenie standardowe, stosownie do wieku i płci.
Występowanie korelacji między stężeniem kalprotektyny a stężeniem elastazy 1 w stolcu, standaryzowaną masą ciała i ekspresją choroby oskrzelowo-płucnej oceniono z zastosowaniem testu Spearmana. Za istotną statystycznie przyjęto wartość p < 0,05.

Wyniki
Podstawowe dane kliniczne badanych zestawiono w tabeli I. U znaczącego odsetka chorych na CF w chwili ustalenia rozpoznania stwierdzono występowanie niedoboru masy ciała. Jednocześnie aż 7 pacjentów (70%) prezentowało kliniczne objawy niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki.
Stężenia kalprotektyny u niemowląt z CF wynosiły 1,8–400 mg/l (Xśr. ±SEM: 99,0 ±17,0, mediana: 88,8) i były statystycznie istotnie większe niż u zdrowych niemowląt (zakres: 1,5–115 mg/l, Xśr. ±SEM: 26,6 ±9,0, mediana: 12,5, p < 0,049). Nie stwierdzono występowania istotnej statystycznie korelacji między stężeniami kalprotektyny a wartościami klasycznej (r = 0,027) i konduktometrycznej próby potowej (r = –0,037), standaryzowaną wartością masy ciała (r = –0,096), stężeniem elastazy 1 w stolcu (r = –0,207) oraz ekspresją choroby oskrzelowo-płucnej (r = 0,090).

Dyskusja
W przeprowadzonym badaniu wykazano znacząco większe stężenia kalprotektyny w stolcu u niemowląt z CF w porównaniu z jej stężeniami w stolcu u niemowląt zdrowych. Rozpoznanie ustalono w badaniu przesiewowym noworodków, tym samym badane dzieci były możliwie najmłodsze. Z tego też względu można przyjąć, że proces zapalny jelit w CF występuje bardzo wcześnie, najprawdopodobniej już od pierwszych tygodni, a może nawet dni życia. Niewątpliwie należy poszerzyć badaną grupę. Należy również uwzględnić, że stężenia kalprotektyny u niemowląt są generalnie większe niż u dzieci i dorosłych [8, 9].
Smyth i wsp. [1] stwierdzili zwiększoną zawartość białek pochodzenia surowiczego (albuminy, a1-antytrypsyna, IgG), immunoglobulin sekrecyjnych (IgA i IgM), enzymów komórkowych (eozynofilowe białko kationowe i elastaza neutrofilowa) oraz cytokin (IL-8 i IL-1b) w płynie uzyskanym w wyniku płukania jelita grubego u 21 niewydolnych trzustkowo dzieci chorych na CF. U 14 dzieci i młodych dorosłych Raia i wsp. [2] wykazali aktywację komórek T w błonie śluzowej dwunastnicy. Nie stwierdzono jednocześnie morfologicznego uszkodzenia śluzówki. Odnotowano pozytywny efekt w przypadku zastosowania diety elementarnej, zarówno w warunkach hodowli tkankowej, jak i klinicznie u pacjenta. Hendriks i wsp. [10] wykazali zwiększoną przepuszczalność błony śluzowej jelita cienkiego oraz występowanie jej stanu zapalnego. Zastosowanie inhibitorów pompy protonowej doprowadziło do częściowej korekty obserwowanych zaburzeń.
Występowanie zmian zapalnych jelita lub zwiększonych wartości testów pośrednich stwierdzono u znaczącej większości ocenianych chorych na CF [1–3, 6, 10]. Ponieważ dwa badania obejmowały niewyselekcjonowane grupy badawcze, należy oczekiwać, że występowanie stanu zapalnego jelit w CF jest powszechne [1, 2]. Dotychczas jednak ocenie nie poddawano niemowląt w najwcześniejszym okresie życia. Jak wspomniano we wstępie, Bruzzesse i wsp. [3] stwierdzili zwiększone stężenia kalprotektyny w stolcu oraz zwiększoną produkcję tlenku azotu w jelicie grubym. Podaż probiotyku (Lactobacillus rhamnosus GG) przez 4 tyg. doprowadziła do redukcji zawartości tlenku azotu, co sugeruje zmniejszenie nasilenia stanu zapalnego. Ekstrapolując powyższe wyniki, należałoby założyć, że chorzy na CF powinni otrzymywać probiotyki od chwili postawienia diagnozy. Ustalenie takiego zalecenia wymaga jednak dalszych badań. Podobnie, ze względu na brak jednoznacznych danych, pod znakiem zapytania pozostaje wdrożenie innych metod terapeutycznych (inhibitory pompy protonowej bądź dieta elementarna).

Wnioski
Stan zapalny przewodu pokarmowego występuje u chorych na CF od wczesnego okresu niemowlęcego. Nie wykazano związku nasilenia stanu zapalnego jelit z innymi parametrami oceniającymi ekspresję choroby. Ze względu jednak na małą liczebność badanej grupy, powyższe wnioskowanie ma ograniczony charakter.

Źródłem finansowania są badania statutowe Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

Piśmiennictwo
1. Smyth RL, Croft NM, O’Hea U, et al. Intestinal inflammation in cystic fibrosis. Arch Dis Child 2000; 82: 394-9.  
2. Raia V, Maiuri L, De Ritis G, et al. Evidence of chronic inflammation in morphologically normal small intestine of cystic fibrosis patients. Pediatr Res 2000; 47: 344-50.  
3. Bruzzesse E, Raia V, Gaudiello G, et al. Intestinal inflammation is a frequent feature of cystic fibrosis and is reduced by probiotic administration. Aliment Pharamcol Ther 2004; 20: 813-9.  
4. Norkina O, Kaur S, Ziemer D, De Lisle RC. Inflammation of the cystic fibrosis mouse small intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 286: 1032-41.  
5. Norkina O, Burnett TG, De Lisle RC. Bacterial overgrowth in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator null mouse small intestine. Infec Immun 2004; 72: 6040-9.  
6. Lisowska A, Wójtowicz J, Walkowiak J. Small intestine bacterial overgrowth is frequent in cystic fibrosis: combined hydrogen and methane measurements are required for its detection. Acta Biochim Pol 2009; 56: 631-4.  
7. Walkowiak J, Pogorzelski A, Sands D i wsp. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Stand Med 2009; 3: 1-28.  
8. Campeotto F, Butel MJ, Kalach N, et al. High fecal calprotectin concentrations in newborn infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: 353-5.  
9. Dorosko SM, MacKenzie T, Connor RI. Fecal calprotectin concentrations are higher in exclusively breastfed infants compared to those who are mixed fed. Breastfeed Med 2008; 3: 117-9.
10. Hendriks HJ, van Kreel B, Phorget PP. Effects of therapy with lansoprazole on intestinal permeability and inflammation in young cystic fibrosis patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33: 260-5.
Copyright: © 2010 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2021 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe