facebook
eISSN: 2084-9893
ISSN: 0033-2526
Dermatology Review/Przegląd Dermatologiczny
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Zeszyty specjalne Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac Standardy etyczne i procedury
Panel Redakcyjny
Zgłaszanie i recenzowanie prac online
SCImago Journal & Country Rank
5/2011
vol. 98
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
Artykuł specjalny

Genetyka łuszczycy – od badań serologicznych antygenów zgodności tkankowej do badań asocjacyjnych całego genomu

Aneta Szczerkowska-Dobosz
,
Krzysztof Rębała

Przegl Dermatol 2011, 98, 377–383
Data publikacji online: 2011/11/14
Plik artykułu:
- Genetyka łuszczycy.pdf  [0.16 MB]
Pobierz cytowanie
 
 

Wprowadzenie

Pierwsze doniesienie o dziedzicznym charakterze łuszczycy sięga 1809 roku, ale dopiero 150 lat później pionierskie badanie Gunarra Lomholda, którym autor objął 1/3 całej populacji zamieszkującej Wyspy Owcze, dowiodło genetycznego uwarunkowania choroby. Badacz wykazał znamiennie częstsze występowanie łuszczycy u osób spokrewnionych z chorymi na tę dermatozę niż u krewnych osób zdrowych. Wniosek Lomholda, że: „łuszczyca ponad wszelką wątpliwość jest uwarunkowana genetycznie”, zapoczątkował erę badań zmierzających do identyfikacji genu/genów łuszczycowych [1].

Szacuje się, że ryzyko pojawienia się łuszczycy u osoby, u której choroba występuje w rodzinie, wynosi 41%, jeśli u obojga rodziców stwierdzono to schorzenie, 14%, jeżeli choruje tylko jeden z rodziców, natomiast 6%, jeśli łuszczycę stwierdzono tylko u jednej osoby z rodzeństwa [2]. Łuszczycę rodzinną obserwuje się częściej u osób z chorobą rozpoczynającą się w młodszym wieku [3, 4].

Cennymi badaniami potwierdzającymi genetyczne uwarunkowanie łuszczycy są obserwacje bliźniąt, wykazujące znamiennie większy współczynnik zgodności występowania choroby (ang. concordance rate) u bliźniąt monozygotycznych w porównaniu z bliźniętami dwuzygotycznymi. W pionierskim, retrospektywnym badaniu Farbera i wsp. [5], którym objęto 61 par bliźniąt, wykazano, że współczynnik zgodności występowania łuszczycy u bliźniąt jednojajowych wynosił około 75% i był znamiennie większy niż u bliźniąt dwujajowych (około 25%). Fakt, że wartość tego współczynnika u bliźniąt monozygotycznych nigdy nie osiąga 100%, potwierdza znaczenie innych niż genetyczne uwarunkowań wpływających na ujawnienie się choroby [5]. Stres psychiczny, uraz fizyczny, infekcje i niektóre leki to najczęstsze środowiskowe czynniki wywołujące łuszczycę. Wyniki obserwacji par bliźniaczych nie tylko potwierdzają częstsze współistnienie tej choroby u bliźniąt jednojajowych, ale wykazują także, że łuszczyca ma u nich podobne cechy kliniczne, takie jak wiek, w którym się pojawia po raz pierwszy, morfologia wykwitów, umiejscowienie zmian oraz przebieg i ciężkość choroby [6, 7].

Zgodnie z aktualną wiedzą łuszczycę zalicza się do chorób kompleksowych o wieloczynnikowym modelu dziedziczenia. Terminem chorób komple­ksowych określa się schorzenia występujące rodzinnie i nieodpowiadające wzorcom oczekiwanym dla mendlowskiego, monogenowego sposobu dziedziczenia. Do grupy tej zalicza się wiele chorób występujących powszechnie, takich jak nadciśnienie tętnicze, nowotwory czy niektóre choroby psychiczne. W rozwoju predyspozycji do chorób kompleksowych odgrywa rolę współdziałanie czynników środowiskowych z licznymi, często nie w pełni poznanymi, czynnikami genetycznymi. Określenie genów odpowiadających za rozwój chorób kompleksowych, w tym łuszczycy, stanowi olbrzymie wyzwanie dla badaczy, m.in. ze względu na ich znaczną heterogenność fenotypową.

Badania genetyczne w łuszczycy

Historia badań genetycznych dotyczących łuszczycy sięga początku lat 70. ubiegłego wieku. W 1972 roku Russel i wsp. oraz White i wsp. niezależnie zaobserwowali, że antygeny zgodności tkankowej, kodowane przez geny głównego układu zgodności tkankowej (ang. major histocompatibility complex – MHC), zlokalizowane na szóstym chromosomie, mogą stanowić genetyczny marker podatności na łuszczycę [8, 9]. Autorzy ci pierwsi opisali związek łuszczycy z antygenami HLA klasy I: HLA--B37 i HLA-B57. Wyniki badań prowadzonych w kolejnych latach wśród etnicznie i rasowo odmiennych populacji wykazały, że związek ten ma charakter wtórny do korelacji z antygenem HLA-Cw6 i wiąże się z charakterystycznym dla regionu MHC zjawiskiem nielosowego sprzęgania się alleli w haplotypach, tzw. niezrównoważenia sprzężeń (ang. linkage disequilibrium). Większość doniesień, które ukazały się w kolejnych latach, zgodnie wskazywała na antygen HLA-Cw6 jako genetyczny marker podatności na łuszczycę wczesną [3, 4, 10, 11]. Antygen HLA-Cw6 oznaczano metodami serologicznymi. Techniki te, z powodu złożonej struktury układu HLA, stwarzały problemy techniczne i interpretacyjne. Zmniejszona ekspresja cząsteczek HLA-C na powierzchni limfocytów, brak odpowiednich surowic, reakcje krzyżowe surowic z antygenami o podobnych epitopach, a także to, że niektórych alleli HLA (tzw. niemych alleli) nie można wykryć serologicznie, utrudniały interpretację uzyskanych wyników [12].

Na początku lat 90. ubiegłego wieku do praktyki laboratoryjnej włączono techniki molekularne. Opracowano wiele metod typowania alleli HLA-C o różnym stopniu rozdzielczości, które opierają się na reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction – PCR). Należy do nich analiza polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (ang. restriction fragment length polymorphism – PCR--RFLP), a także analiza polimorfizmu konformacyjnego jednoniciowego DNA (ang. single-strand conformation polymorphism – PCR-SSCP). Wśród metod opartych na reakcji PCR do oznaczania alleli HLA-C wykorzystuje się również techniki hybrydyzacji z alleloswoistymi sondami molekularnymi (ang. sequence-specific oligonucleotide probes – PCR-SSO) oraz częściej stosowaną metodę amplifikacji z użyciem alleloswoistych starterów (ang. sequence-specific primers – PCR-SSP).

Metoda PCR-SSP jest obecnie jedną z najczęściej używanych technik identyfikacji alleli HLA-C. Polega ona na wykorzystaniu wysoce specyficznych starterów, mających na końcu 3’ nukleotydy komplementarne do konkretnego allela, które w obecności termostabilnej polimerazy DNA zapoczątkowują proces namnażania wybranych fragmentów. Identyfikacja poszczególnych alleli polega na stwierdzeniu obecności lub braku produktu amplifikacji po rozdziale elektroforetycznym w żelu agarozowym [13].

W większości badań dotyczących populacji europejskich allel HLA-Cw*06 występuje u 55–80% chorych na łuszczycę wczesną, podczas gdy w populacji zdrowej zazwyczaj jego częstość nie przekracza 20%. Szacuje się, że ryzyko zachorowania na łuszczycę nosicieli allela HLA-Cw*06 jest do 10 razy większe w porównaniu z osobami niemającymi tego allela. Wykazano ponadto, że u pacjentów homozygotycznych pod względem występowania allela HLA-Cw*06 ryzyko zachorowania na łuszczycę jest 2,5 razy większe w porównaniu z osobami heterozygotycznymi [3, 4, 10, 11, 14].

HLA-Cw*06 jest obecnie uważany za jedyny wariant genetyczny wpływający na fenotyp łuszczycy. Allel ten częściej występuje u chorych na łuszczycę rozpoczynającą się w młodym wieku, w łuszczycy kropelkowatej, w cięższych postaciach choroby, natomiast u kobiet z tym allelem częściej obserwuje się remisje choroby w ciąży [11, 14].

Główna hipoteza dotycząca bezpośredniej roli HLA-C w patogenezie łuszczycy opiera się na zdolności tej cząsteczki do prezentowania limfocytom CD8+ antygenów wykazujących podobieństwo do keratyny 17 [15]. Mechanizm ten wydaje się odgrywać szczególną rolę w łuszczycy kropelkowatej wywoływanej przez paciorkowcowe zapalenie gardła i wykazującej silną korelację z allelem HLA-Cw*06. Za rolą HLA-Cw*06 w powstawaniu łuszczycy kropelkowatej przemawiają wyniki badań Johnstona i wsp. [15]. Badacze ci wykazali, że limfocyty T w skórze pochodzącej od chorych z aktywną łuszczycą HLA-Cw*06-dodatnich wykazują silniejszą odpowiedź na peptydy wspólne dla keratyny 17 i białka M paciorkowców niż limfocyty pochodzące od chorych bez tego allela [15].

Inną z postulowanych funkcji HLA-Cw6 jest regulacja naturalnych komórek cytotoksycznych (ang. natural killers – NK) poprzez interakcje z ich receptorami immunoglobulinopodobnymi (ang. killer immunoglobulin-like receptor – KIR). Cząsteczka HLA-Cw6 jest ligandem dla receptorów KIR2DL1 i KIR2DS1 z rodziny KIR. Białka KIR są kodowane przez geny KIR na chromosomie 19 w regionie 19q13.4. Wyniki badań wykazały korelację genu KIR2DS1 z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów, co sugeruje, że specyficzny model komunikacji pomiędzy receptorami KIR i HLA-C może odgrywać znaczącą rolę w zmienionej, charakteryzującej łuszczycę reaktywności immunologicznej [16].

Genetyczna analiza sprzężeń w łuszczycy

Występowanie HLA-Cw*06 nie jest wystarczającym warunkiem do rozwoju choroby; penetrację tego allela szacuje się na 10%. Badania prowadzone w ostatniej dekadzie pozwoliły na identyfikację wielu loci genowych wykazujących związek z łuszczycą. Opierały się one na analizie polimorfizmów w specyficznych genach mogących odgrywać rolę w patogenezie tej choroby, tzw. genach kandydatach. Do badań tych wykorzystywano genetyczną analizę sprzężeń (ang. linkage analysis). Metoda ta, wprowadzona w latach 90. ubiegłego wieku, wykorzystuje badania rodzin z licznymi przypadkami zachorowań na łuszczycę i opiera się na analizie markerów mikrosatelitarnych (ang. short tandem repeats – STR), składających się z wielokrotnie powtórzonych, krótkich motywów wielkości 1–6 par zasad. Zakłada się, że osoby z łuszczycą w rodzinie mają zwiększone prawdopodobieństwo posiadania tego samego markera zlokalizowanego w sąsiedztwie locus podatności na łuszczycę, dlatego też technika analizy sprzężeń była przydatna w określeniu rejonów wysokiego ryzyka zachorowania na łuszczycę (ang. risk inter­vals), a w dalszym etapie identyfikacji genu na drodze mapowania lub sekwencjonowania. Wyniki analizy sprzężeń, na co zwraca się uwagę, powinny być interpretowane z pewną ostrożnością. Zastrzeżenia wobec niektórych z przeprowadzanych analiz sprzężeń dotyczą małej liczebności badanych grup par rodzeństwa, braku homogenności fenotypowej łuszczycy u osób objętych analizą czy demograficznych odrębności analizowanych populacji [17, 18].

Mimo tych ograniczeń analiza sprzężeń pozwoliła na identyfikację co najmniej 20 loci genowych odpowiedzialnych za podatność na łuszczycę w obrębie 15 różnych chromosomów autosomalnych. Znaczenie 10 z nich potwierdzono w badaniach dotyczących odmiennych populacji. Loci te opisano jako PSORS1–PSORS10 (ang. psoriasis susceptibility locus 1-10) (tab. I). Dotychczas najsilniejsze sprzężenie z łuszczycą wykazuje locus PSORS1. Rejon ten obejmuje około 300 kb (tysięcy par zasad) od genu korneodesmozyny (ang. corneodesmosin – CDSN) do HLA-C. W jego obrębie zidentyfikowano co najmniej 10 innych niż HLA-C genów położonych telomerycznie w stosunku do tego locus: HCR, CDSN, POU5F1, TCF19, HCG27, PSORS1C3, PSORS1C2(SPR1), PSORS1C1(SEEK1) oraz STG. Częstość niezrównoważenia sprzężeń w obrębie rejonu MHC powoduje, że wiele z tych genów wykazuje silną korelację z łuszczycą [19, 20].

Opublikowane w 2006 roku wyniki szeroko zakrojonych wieloośrodkowych badań Naira i wsp. [21] pozwoliły wykluczyć rolę innych niż HLA-C i CDSN genów PSORS1, natomiast typowanie genu CDSN i HLA-C oraz dodatkowych genetycznych markerów zlokalizowanych pomiędzy loci CDSN i HLA-C wskazały na HLA-Cw*06 jako główny allel podatności na łuszczycę w obrębie PSORS1.

Badania asocjacyjne całego genomu w łuszczycy

Rzeczywisty udział genów w patogenezie chorób kompleksowych potwierdzają badania asocjacyjne całego genomu (ang. genome-wide association studies – GWAS). Analizy te stanowią najnowszy kierunek badawczy w poszukiwaniu genów odpowiedzialnych za choroby kompleksowe i polegają na genotypowaniu setek tysięcy markerów charakteryzujących się polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (ang. single-nucleotide polymorphism – SNP), które zostały zidentyfikowane w ramach międzynarodowego projektu opracowania mapy haplotypów ludzkiego genomu (ang. International HapMap Project). Projekt ten wykazał również, że poszczególne segmenty DNA mogą znacznie różnić się liczbą kopii w genomie, co odpowiada za polimorfizm określany jako zmienność liczby kopii (ang. copy number variations – CNV). Polimorfizm typu CNV jest powszechnym typem zmian polegających na nabyciu lub utracie odcinków DNA, zazwyczaj dłuższych niż 1 kb i obejmujących duplikacje, delecje, insercje, inwersje i rearanżacje. Zmiany typu CNV wpływają na ekspresję genów, a więc na zróżnicowanie fenotypowe i są ważnym mechanizmem odpowiedzialnym za zmienność ewolucyjną [22].

Pierwszym etapem badań asocjacyjnych jest wyodrębnienie genu kandydata oraz polimorfizmu w obrębie tego genu, mającego wpływ na jego produkt (białko) o funkcjonalnym znaczeniu dla rozwoju łuszczycy. Wybór genu kandydata wynika więc bezpośrednio z patogenetycznych hipotez dotyczących łuszczycy lub wiąże się z dowodami wskazującymi na związek genu z chorobą. W badaniach asocjacyjnych porównuje się częstości występowania określonych alleli genu kandydata w populacji osób chorych na łuszczycę niespokrewnionych ze sobą z częstościami ich występowania w populacji bez łuszczycy. Do badań tych kwalifikuje się populacje jednorodne etnicznie i rasowo. W celu wykazania asocjacji chorób kompleksowych, w tym łuszczycy, z wariantami genetycznymi występującymi z dużą częstością zarówno w populacji badanej, jak i populacji kontrolnej, konieczne jest objęcie badaniami olbrzymiej liczby osób. W odróżnieniu od badań asocjacyjnych genów kandydatów badania GWAS są od początku wolne od jakichkolwiek hipotez i polegają na równomiernym przeszukiwaniu całego genomu pod kątem asocjacji z daną jednostką chorobową.

Ostatnio przeprowadzono kilka olbrzymich badań GWAS w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów (obejmujących zarówno polimorfizm typu SNP, jak i CNV) w populacjach europejskich i azjatyckich [23–25]. Badania te potwierdziły wcześ­niejsze wyniki, ujawniając najbardziej znamienną asocjację łuszczycy z regionem MHC klasy I. Stwierdzone w tym rejonie polimorfizmy fizycznie lokalizują się w bliskim sąsiedztwie HLA-Cw*06. Jednocześnie analizy te ujawniły geny, które w łuszczycy wykazaują interakcję z locus HLA-C. Przykładem takiego genu jest ERAP1, który uczestniczy w obróbce antygenów prezentowanych w kontekście MHC klasy I, w tym HLA-C, i wpływa na podatność na łuszczycę wyłącznie u nosicieli HLA-Cw*06 [26].

Wyniki badań GWAS wskazały ponadto na możliwość istnienia trzech ścieżek genetycznej podatności na łuszczycę: zależnej od limfocytów Th17, Th2 i jądrowego czynnika transkrypcyjnego (ang. nuclear transcription factor kB – NF-kB) [27].

W przypadku pierwszej ze zidentyfikowanych ścieżek sygnałowych łuszczyca wykazuje asocjacje z dwoma niezależnymi wariantami genu IL12B na chromosomie 5q, który koduje podjednostkę p40 interleukiny 23 (IL-23) i interleukiny 12 (IL-12), oraz genu IL23R na chromosomie 1p w obrębie locus PSORS7, kodującego podjednostkę receptora dla IL-23, co wykazano w populacji europejskiej i w badaniu GWAS przeprowadzonym wśród Chińczyków Han [23, 25]. Geny te odpowiadają za mechanizmy patogenetyczne mediowane przez IL-12 i IL-23, kluczowe cytokiny indukujące powstawanie szczególnych komórek układu immunologicznego odpowiedzialnych za naskórkową komponentę procesu łuszczycowego. Korelacja IL-12B, IL-23R z łuszczycą znajduje potwierdzenie w wynikach badań wykazujących zwiększone stężenie IL-23 w zmianach łuszczycowych, a także w obserwacji wywoływania hiperplazji naskórka pod wpływem IL-23 w modelach doświadczalnych. O roli ścieżki IL-12/IL-23 w patogenezie łuszczycy świadczy skuteczność ludzkich przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko tym cytokinom (ustekinumab) w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy.

Innym genem skupiającym uwagę badaczy łuszczycy jest gen interleukiny 13 (IL-13). Lokalizuje się on na chromosomie 5q31 w kompleksie obejmującym geny IL-4, IL-5, RAD50 i SLC22A4. Badania GWAS ujawniły w łuszczycy cztery markery SNP w rejonie IL-13/IL-4 [28]. IL-13 i IL-4 są kluczowymi cytokinami odpowiedzi zależnej od limfocytów Th2. Rola IL-13 w łuszczycy nie jest dokładnie poznana. Zakłada się, że oddziaływanie tej interleukiny stanowi przeciwwagę dla odpowiedzi zależnej od limfocytów Th17, a polimorfizm w regionie IL-13/IL-4 zaburza tę równowagę.

NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym regulującym ekspresję wielu genów biorących udział w odpowiedzi na infekcję i stan zapalny. Ścieżka NF-kB odrywa ważną rolę w licznych procesach w łuszczycy. Białko A20, kodowane przez gen TNFAIP3 (ang. TNF-α-induced protein 3), i białko ABIN-1, kodowane przez gen TNIP1 (ang. TNFAIP3-interacting protein 1) modulują te zjawiska – wpły­wają na stan zapalny, proliferację i różnicowanie keratynocytów, apoptozę, a także na stężenie b-de­fensyny w skórze [29]. Badania GWAS wykazały asocjacje polimorfizmów TNFAIP3 i TNIP1 zarówno z łuszczycą, jak i łuszczycowym zapaleniem stawów [24, 25].

Zgodnie z najnowszymi doniesieniami podatność na łuszczycę wiąże się również z genem TRAF3IP2. Białko ACT1 kodowane przez ten gen bierze udział zarówno w aktywacji czynnika NF-kB, jak i w odpowiedzi indukowanej przez limfocyty Th17, łączy więc dwa szlaki sygnałowe genetycznej podatności na łuszczycę [26].

Interesujące wyniki badań ostatnich lat wskazują na istotną rolę w łuszczycy nieprawidłowego funkcjonowania bariery naskórkowej, wynikającego m.in. z zaburzeń regulacji genów kodujących specyficzne białka – wskaźniki różnicowania naskórka. Geny te tworzą tzw. kompleks różnicowania naskórka (ang. epidermal differentiation complex – EDC), zlokalizowany na chromosomie 1q21 w obrębie PSORS4, odpowiedzialny za rozwój i dojrzewanie naskórka. Geny EDC są aktywowane w końcowych fazach różnicowania keratynocytów i obejmują m.in. lorykrynę, inwolukrynę, filagrynę, geny późnych białek koperty rogowej (ang. late cornified envelope proteins – LCE). W obrębie regionu LCE wyróżnia się trzy rodziny genów: LCE1, LCE2 i LCE3. De Cid i wsp. [30] pierwsi wykazali asocjację z łuszczycą kompleksu LCE zawierającego zmniejszoną liczbę kopii genów LCE3C i LCE3B, natomiast – co warte podkreślenia – delecji LCE3C/LCE3B nie wykazano u chorych na atopowe zapalenie skóry [31]. Ta obserwacja wraz z wynikami innych doniesień świadczących o niewystępowaniu w łuszczycy mutacji genu filagryny świadczy, że te dwie przewlekłe, zapalne choroby skóry charakteryzuje odmienny defekt bariery naskórkowej.

Kolejną grupą genów wykazujących ujawnione w badaniach GWAS asocjacje z łuszczycą są geny ludzkiej b-defensyny (hBD). b-defensyny są peptydami przeciwbakteryjnymi o właściwościach cytokin, kodowanymi przez klaster genów na chromosomie 8p23.1 i dwa klastery genów na chromosomie 20. W łuszczycy w obrębie chromosomu 8p23.1 stwierdzono zwiększoną liczbę kopii genów kodujących hBD-2, hBD-3 i hBD-4 (DEFB4, DEFB103, DEFB104) [32]. b-defensyny ulegają znamiennej ekspresji w łuszczycy, przyciągając wiele komórek uczestniczących w procesie zapalnym, takich jak limfocyty T, komórki dendrytyczne i neutrofile, oraz nasilają wydzielanie cytokin prozapalnych przez keratynocyty i w ten sposób podtrzymują stan zapalny. Kluczowa rola tych białek we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej skóry potwierdza możliwy udział genów b-defensyny w podatności na łuszczycę.

Najnowsze metody analiz genetycznych pozwoliły na wskazanie ścieżek patogenetycznych wspólnych dla łuszczycy i innych chorób uwarunkowanych immunologicznie. Plejotropię, zjawisko polegające na wpływie pojedynczego genu na różny fenotyp lub różne choroby, opisano w odniesieniu do polimorfizmu IL23R. Ten sam wariant IL23R wykazuje asocjacje z łuszczycą, chorobą Leśniowskiego-Crohna, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa [33, 34]. Asocjacje TNFAIP3 związanego ze ścieżką NF-kB ujawniono w łuszczycy i cukrzycy typu 1, chociaż każda z tych chorób wykazuje korelacje z innym polimorfizmem w obrębie TNFAIP3 [35]. W chorobie Leśniowskiego-Crohna wykryto asocjację z genami b-defensyny [36]. W tej zapalnej chorobie jelit, w przeciwieństwie do łuszczycy, występuje zmniejszona liczba kopii genu DEFB4 [37].

Perspektywy badań genetycznych w łuszczycy

Olbrzymi rozwój technik diagnostyki molekularnej i wprowadzenie nowych metod badań genetycznych, w szczególności GWAS, umożliwiły opisanie licznych wariantów genetycznych wykazujących związek z łuszczycą, co z kolei miało kluczowe znaczenie w poznaniu szlaków patogenetycznych i mechanizmów molekularnych prowadzących do powstania blaszki łuszczycowej. Bez tych odkryć nie byłoby możliwe wprowadzenie nowych, wysoce specyficznych, opartych na patogenezie metod leczenia tego schorzenia.

W erze coraz większej dostępności testów genetycznych duże nadzieje budzi opracowanie i zastosowanie ich w szacowaniu indywidualnego ryzyka rozwoju łuszczycy. Opisane warianty genetyczne wykazujące asocjację z łuszczycą, z wyjątkiem HLA-Cw*06, są jednak powszechne, co oznacza, że występują z dużą częstością zarówno w populacji zdrowej, jak i chorej. Niedawno zaproponowany do oceny ryzyka zachorowania na łuszczycę panel 10 markerów typu SNP, które wykazują związek z łuszczycą, wyjaśnia jedynie 11,6% genetycznego podłoża tej choroby, z czego aż 6,7% przypada na locus HLA-C [38]. Wydaje się więc, że dopóki nie zostanie poznana dokładna rola biologiczna tych genów, dopóty praktyczne zastosowanie testów genetycznych w ocenie ryzyka zachorowania na łuszczycę stanowi odległą perspektywę.

Piśmiennictwo

 1. Lomhold G.: Psoriasis. Prevalence, spontaneous course and genetic: a census study on the prevalence of skin disease on the Faroe Islands. Copenhagen, Denmark, Wydawnictwo G.E.C., 1963.  

2. Anderssen C., Henseler T.: Inheritance of psoriasis. Analysis of 2035 family histories. Hautarzt 1982, 33, 214-217.  

3. Henseler T., Christophers E.: Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 1985, 13, 450-456.  

4. Szczerkowska-Dobosz A., Placek W., Szczerkowska Z., Roszkiewicz J.: Psoriasis vulgaris with the early and late onset: HLA-phenotype correlations. Arch Immun Ther Exp 1996, 44, 265-269.  

5. Farber E.M., Nall M.L., Watson W.: Natural history of psoriasis in 61 twin pairs. Arch Dermatol 1974, 109, 207-211.  

6. Glaser R., Mrowietz U., Jenisch S., Simeoni E., Christophers E.: Simultaneous onset of psoriasis vulgaris in monozygotic twins. Am J Clin Dermatol 2001, 2, 183-186.  

7. Szczerkowska-Dobosz A., Niespodziana K., Kapińska E., Sobjanek M., Jasiel-Walikowska E., Lange M. i inni: Łuszczyca u bliźniaczek monozygotycznych. Przegl Dermatol 2007, 94, 417-421.  

8. Russel T.J., Schultes L.M., Kuban D.J.: Histocampatibility (HL-A) antigens associated with psoriasis. N Eng J Med 1972, 284, 738-743.  

9. White H.S., Newcomber V.D., Mickey M.R., Terasaki PI.: Disturbance of HLA antigen frequency in psoriasis. N Eng J Med 1972, 287, 740-743.

10. Gudjonsson J.E., Karason A., Antonsdottir A., Runarsdottir E.H., Hauksson V.B., Upmanyu R. i inni: Psoriasis patients who are homozygous for the HLA-Cw*0602 allele have a 2.5-fold increased risk of developing psoriasis compared with Cw6 heterozygotes. Br J Dermatol 2003, 148, 233-235.

11. Gudjonsson J.E., Karason A., Runarsdottir E.H., Antonsdottir A.A., Hauksson V.B., Jónsson H.H. i inni: Distinct clinical differences between HLA–Cw*0602 positive and negative psoriasis patients: an analysis of 1019 HLA-C- and HLA-B-typed patients. J Invest Dermatol 2006, 126, 740-745.

12. Zemmour J., Parham P.: Distinctive polymorphism at the HLA-C locus: implications for the expression of HLA-C. J Exp Med 1992, 176, 937-950.

13. Bunce M., O'Neill C.M., Barnardo M.C., Krausa P., Browning M.J., Morris P.J. i inni: Phototyping: comprehensive DNA typing for HLA-A, B, C, DRB1, DRB2, DRB3, DRB4, DRB5 & DQB1 by PCR with 144 primer mixes utilizing sequence-specific primers (PCR-SSP). Tissue Antigens 1995, 46, 355-367.

14. Szczerkowska-Dobosz A., Rębała K., Szczerkowska Z., Witkowska., Toboła J.: Correlation of HLA–Cw*06 allele frequency with some clinical features of psoriasis vulgaris in the population of Northern Poland. J Appl Genet 2004, 45, 473-476.

15. Johnston A., Gudjonsson J.E., Sigmundsdottir H., Love T.J., Valdimarsson H.: Peripheral blood T cell responses to keratin peptides that share sequences with streptococcal M proteins are largely restricted to skin-homing CD8(+) T cells. Clin Exp Immunol 2004, 138, 83-93.

16. Łuszczek W., Manczak M., Cisło M., Nockowski P., Wisniewski A., Jasek M. i inni: Gene for the activating natural killer cell receptor, KIR2DS1 is associated with susceptibility to psoriasis vulgaris. Hum Immunol 2004, 65, 758-766.

17. Ciechanowicz A.: Jak znaleźć właściwy gen? Od genów kandydatów do badań całego genomu i z powrotem. Kardiologia na co Dzień 2010, 3, 62-67.

18. Allen M.H., Veal C., Faassen A., Powis SH., Vaug­han R.W., Trembath R.C. i inni: A non-HLA gene within the MHC in psoriasis. Lancet 1999, 353, 1589-1590.

19. Veal C.D., Capon F., Allen M.H., Heath E.K., Evans J.C., Jones A. i inni: Family-based analysis using a dense single-nucleotide polymorphism-based map defines genetic variation at PSORS1, the major psoriasis-susceptibility locus. Am J Hum Genet 2002, 71, 554-564.

20. Helms C., Saccone N.L., Cao L., Daw J.A., Cao K., Hsu T.M. i inni: Localization of PSORS1 to a haplotype block harboring HLA-C and distinct from corneodesmosin and HCR. Hum Genet 2005, 118, 466-476.

21. Nair R.P., Stuart P.E., Nistor I., Hiremagalore R., Chia N.V., Jenisch S. i inni: Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the psoriasis susceptibility 1 gene. Am J Hum Gen 2006, 78, 827-851.

22. Schaschl H., Aitman T.J., Vyse T.J.: Copy number variation in the human genome and its implication in autoimmunity. Clin Exp Immunol 2009, 156, 12-16.

23. Cargill M., Schrodi S.J., Chang M., Garcia V.E., Brandon R., Callis K.P. i inni: A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes. Am J Hum Genet 2007, 80, 273-290.

24. Nair R.P., Ruether A., Stuart P.E., Jenisch S., Tejasvi T., Hiremagalore R. i inni: Polymorphisms of the IL12B and IL23R genes are associated with psoriasis. J Invest Dermatol 2008, 128, 1653-1661.

25. Nair R.P., Duffin K.C., Helms C., Ding J., Stuart P.E., Goldgar D. i inni: Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways. Nat Genet 2009, 41, 199-204.

26. Strange A., Capon F., Spencer C.C.A., Knight J., Weale M.E., Allen M.H. i inni: A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1. Nat Genet 2010, 42, 985-990.

27. Elder J.T.: Genome-wide association scan yields new insights into the immunopathogenesis of psoriasis. Genes Immun 2009, 10, 201-209.

28. Chang M., Li Y., Yan C., Callis-Duffin K.P., Matsunami N., Garcia V.E. i inni: Variants in the 5q31 cytokine gene cluster are associated with psoriasis. Genes Immun 2008, 9, 176-181.

29. Mauro C., Pacifico F., Lavorgna A., Mellone S., Iannetti A., Acquaviva R. i inni: ABIN-1 binds to NEMO/IKKgamma and co-operates with A20 in inhibiting NF-kappaB. J Biol Chem 2006, 281, 18482-18488.

30. de Cid R., Riveira-Munoz E., Zeeuwen P.L.J.M., Robarge J., Liao W., Dannhauser E.N. i inni: Deletion of the late cornified envelope LCE3B and LCE3C genes as a susceptibility factor for psoriasis. Nat Genet 2009, 41, 211-215.

31. Bergboer J.G., Zeeuwen P.L., Irvine A.D., Weidinger S., Giardina E., Novelli G. i inni: Deletion of late cornified envelope 3B and 3C genes is not associated with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2010, 130, 2057-2061.

32. Hollox E.J., Huffmeier U., Zeeuwen P.L., Palla R., Lascorz J., Rodijk-Olthuis D. i inni: Psoriasis is associated with increased beta-defensin genomic copy number. Nat Genet 2008, 40, 23-25.

33. Rueda B., Orozco G., Raya E., Fernandez-Sueiro J.L., Mulero J., Blanco F. i inni: The IL23R Arg381gln non-synonymous polymorphism confers susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008, 67, 1451-1454.

34. Duerr R.H., Taylor K.D., Brant S.R., Rioux J.D., Silverberg M.S., Daly M.J. i inni: A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science 2006, 314, 1461-1463.

35. Fung E.Y., Smyth D.J., Howson J.M., Cooper J.D., Walker N.M., Stevens H. i inni: Analysis of 17 autoimmune disease-associated variants in type 1 diabetes identifies 6q23/TNFAIP3 as a susceptibility locus. Genes Immun 2009, 10, 188-191.

36. Fellermann K., Stange D.E., Schaeffeler E., Schmalzl H., Wehkamp J., Bevins C.L. i inni: A chromosome 8 gene-cluster polymorphism with low human beta-defensin 2 gene copy number predisposes to Crohn disease of the colon. Am J Hum Genet 2006, 79, 439-448.

37. Li Y., Chang M., Schrodi S.J., Callis-Duffin K.P., Matsunami N., Civello D. i inni: The 5q31 variants associated with psoriasis and Crohn's disease are distinct. Hum Mol Genet 2008, 17, 2978-2985.

38. Chen H., Poon A., Yeung C., Helms C., Pons J., Bowcock A.M. i inni: A genetic risk score combining ten psoriasis risk loci improves disease prediction. PLoS One 2011, 6, e19454.

39. Duffin K.C., Woodcock J., Krueger G.G.: Genetic variations associated with psoriasis and psoriatic arthritis fund by genome-wide association. Dermatol Ther 2010, 23, 101-113.







Otrzymano: 20 VI 2011 r.

Zaakceptowano: 21 VII 2011 r.
Copyright: © 2011 Polish Dermatological Association. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.


© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.