eISSN: 2084-9842
ISSN: 1643-9279
Postępy w chirurgii głowy i szyi/Advances in Head and Neck Surgery
Bieżący numer Archiwum O czasopiśmie Suplementy Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
2/2015
vol. 14
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 

Genetyka słuchu – co nowego?

Krzysztof Szyfter
,
Małgorzata Rydzanicz
,
Wojciech Gawęcki
,
Maciej Wróbel
,
Joanna Szyfter-Harris

(Postępy w Chirurgii Głowy i Szyi 2015; 2: 25–31)
Data publikacji online: 2015/12/23
Plik artykułu:
- genetyka sluchu.pdf  [0.24 MB]
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Uwagi wstępne

Zainteresowanie tematyką genetyki słuchu jest duże zarówno wśród zespołów badawczych, jak i klinicystów, którzy rozumieją konieczność prawidłowego określenia podstaw genetycznych danego przypadku niedosłuchu. W czasie, który upłynął od naszej ostatniej publikacji poglądowej [1] w tej dziedzinie, nastąpił na tyle znaczący postęp, że uznano za właściwe przedstawienie obecnego stanu wiedzy na temat genetycznego uwarunkowania niedosłuchu. Postęp ten uzyskano niemal w całości dzięki badaniom nad defektami słuchu. Przybliżone dane na temat częstości występowania wrodzonych wad słuchu zostały sprecyzowane dzięki wprowadzonemu w kilku krajach programowi powszechnego monitoringu niedosłuchu u noworodków. W Polsce program jest propagowany i finansowany ze środków pozarządowych za sprawą Wielkiej Orkiestry Świątecznej Pomocy [2]. W kolejnych latach badaniami objęto 94–98% noworodków. Dane uzyskane na podstawie 3 322 349 przypadków informują, że niedosłuch nerwowo-czuciowy wykryto u 1,82‰ noworodków, niedosłuch przewodzeniowy u 0,79‰, a niedosłuch typu mieszanego u 0,36‰. Łącznie 2,97‰ noworodków było obarczone niedosłuchem, co oznacza, że niedosłuch wrodzony występuje u 3 dzieci na 1000 żywych urodzeń [3]. Obecnie w rejestrze znajdują się dane dotyczące ok. 4,5 miliona przypadków.
W celu oceny udziału przypadków uwarunkowanych genetycznie w całości defektów należy przypomnieć rozbudowaną klasyfikację typów niedosłuchu (tab. 1). W rozważaniach genetycznych należy się oprzeć na podziale etiologicznym niedosłuchu wrodzonego. Po wyłączeniu pochodzenia infekcyjnego i metabolicznego pozostaje grupa niedosłuchu uwarunkowanego genetycznie obejmująca ponad połowę przypadków niedosłuchu u dzieci [4]. Klasyfikacja niedosłuchu podana w tabeli 1 również wpływa na udział czynnika genetycznego. Przykładowo, niedosłuch obuuszny ma dwukrotnie częstsze uwarunkowanie genetyczne niż jednouszny [5], znaczenie czynnika genetycznego w niedosłuchu prelingwalnym jest bardziej istotne niż w postlingwalnym [6]. Populacyjny udział czynnika genetycznego w wystąpieniu niedosłuchu zwiększa się z wiekiem, bowiem dochodzą przypadki wywołane działaniem m.in. leków ototoksycznych. Genetycznie uwarunkowana podatność na ich działanie ujawnia się jako efekt niepożądany dopiero po aplikacji leku (leki aminoglikozydowe – gentamycyna, leki przeciwnowotworowe – cisplatyna) [7].

Tło genetyczne niedosłuchu

Niedosłuch może stanowić jedyną wadę (niedosłuch izolowany, niesyndromiczny) albo występować wraz z innymi wadami (niedosłuch syndromiczny). Przedmiotem niniejszego artykułu jest genetyka niedosłuchu izolowanego, będąca najczęściej wynikiem defektu jednogenowego. Dla porządku należy jednak wspomnieć o takich zespołach wad, jak zespół Ushera (współistnienie niedosłuchu i defektów widzenia), Pendreda czy Waardenburga wynikające z uwarunkowania wielogenowego [8–10]. Niedosłuch występujący w zespołach wad stanowi ok. 1/3 wszystkich przypadków upośledzenia słuchu u ludzi [1].
Badania prowadzone od lat 90. XX wieku dają dosyć przejrzysty obraz genetyki słuchu. Wiadomo, że niedosłuch niesyndromiczny reprezentuje wszystkie typy dziedziczenia, a więc autosomalne dominujące lub recesywne, związane z chromosomem X lub przenoszone przez mitochondrialny DNA. Bez wątpienia najczęściej mamy do czynienia z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia (ok. 80%), chociaż w literaturze podawane są częściowo rozbieżne wartości dotyczące udziału poszczególnych typów dziedziczenia. Na dziedziczenie autosomalne dominujące przypada ok. 17–18%, na dziedziczenie związane z chromosomem X ok. 1–2%, a na dziedziczenie mitochondrialne poniżej 1% przypadków [11, 12].
Pewnym utrudnieniem podczas analizy rodowodów jest specyfika środowiska osób niesłyszących, pozostających w pewnym odseparowaniu od społeczeństwa. Tym samym zwiększone jest prawdopodobieństwo przekazywania genów niewystępujących wcześniej w rodzinie. Równocześnie część środowiska niesłyszących świadomie pragnie pozostać w świecie własnych wartości, kultury i języka, odmawiając udziału w diagnostyce i leczeniu [13, 14].
Prace nad identyfikacją genów odpowiedzialnych za wystąpienie niedosłuchu podjęto pod koniec lat 80. XX wieku. Baza danych http://hereditaryhearingloss.org informuje o udokumentowaniu ponad 160 loci i 60 genów. Dla loci przyjęto skróty DFN (od deafness) z literą A i kolejnym numerem dla dziedziczenia autosomalnego recesywnego, DFNB z numerem dla dziedziczenia autosomalnego dominującego i DFNX dla dziedziczenia związanego z chromosomem X. Liczba zidentyfikowanych genów wynosi odpowiednio 60, 32, 4 oraz 2 geny mitochondrialne. Jeżeli chodzi o lokalizację genów związanych z niedosłuchem, to są one rozrzucone w całym genomie i wszystkich chromosomach z wyjątkiem chromosomu Y (ryc. 1) [15, 16]. Ponieważ liczba genów, których mutacje lub uszkodzenia prowadzą do niedosłuchu, nie wydaje się wyczerpana, w ostatnich latach nastąpiło pewne przegrupowanie celów badawczych w następujących kierunkach:
– mniej uwagi przykłada się do identyfikacji kolejnych genów,
– intensywnie bada się udział mutacji innych niż znane dotąd,
– zainteresowanie wzbudzają różnice etniczne i geograficzne.
Na reorientację zainteresowań wpłynęło także powstanie i dostępność nowych metod badawczych pozwalających na skanowanie całego genomu, badanie ekspresji wielu genów, wykrywanie mutacji i miejsc polimorficznych oraz metylacji DNA za pomocą technik opartych na platformach DNA [15, 17, 18].

Mutacje genu GJB2

W 1997 r. opisano gen GJB2 (gap junction B) kodujący koneksynę 26 utrzymującą homeostazę jonów potasu [19]. Gen zlokalizowany na chromosomie 13q11-12 później powiązano z locus DFNB1/2. Dalsze badania prowadzone głównie na osobnikach rasy kaukaskiej wykazały, że mutacje tego genu absolutnie przeważają nad innymi, a ich udział w determinacji utraty słuchu dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny przekracza 50%. Dalej niemal 70% mutacji genu GJB2 stanowiła delecja 35delG [6]. Dla uniknięcia nieporozumień w studiach literaturowych trzeba dodać, że wcześniejsze prace stosowały nieco odmienną nomenklaturę. Dlatego częstość występowania mutacji 30delG sięgająca 70% w 65-osobowej grupie oznacza tę samą opisaną wyżej mutację 35delG [20].
Badania przeprowadzone na populacjach Belgów, Brytyjczyków i Amerykanów pochodzenia europejskiego pozwoliły na sformułowanie hipotezy założyciela mutacji 35delG genu GJB2 rasy kaukaskiej [21] lub tejże zawężonej do populacji basenu Morza Śródziemnego [22], a dalej obejmującej także Bliski Wschód [23]. Konkurencyjne wobec hipotezy założyciela jest założenie, że mutacje powstają w miejscu szczególnie do tego predestynowanym, określanym jako hot spot. Taką możliwość wykluczono w szeroko zakrojonych badaniach przeprowadzonych na populacjach rekrutowanych we Włoszech, Brazylii i USA [24].
W Japonii również najczęstszą przyczyną genetyczną niedosłuchu jest mutacja genu GJB2, ale występująca w pozycji 235delC, której długo nie odnotowywano u rasy kaukaskiej. Pozwoliło to autorom na wysunięcie analogicznej hipotezy dotyczącej założyciela tej mutacji wśród Japończyków [25]. Tę samą mutację zidentyfikowano później jako najczęstszą przyczynę występowania głuchoty niesyndromicznej w chińskiej populacji Han [26].
Uwaga na temat najczęstszej mutacji występującej w populacji japońskiej narzuca konieczność zatrzymania się na innych mutacjach genu GJB2. Do 2009 r. opisano ponad 220 mutacji tego genu mających następstwa patogenne, potencjalnie patogennych lub pozostających bez związku sprawczego z niedosłuchem [10]. Z całą pewnością mamy do czynienia ze specyfiką etniczną. O ile dla Europejczyków i mieszkańców Bliskiego Wschodu pierwszą mutacją pozostaje 35delG, to odnotowuje się różnice wśród dalszych mutacji. Przykładowo, w rodzinach z niedosłuchem niesyndromicznym z Izraela drugą częstą mutacją genu GJB2 była 167delT [27], a w rodzinach tureckich po 35delG następowały: del120E, IVS1+1AG i R184P [28]. W rodzinach japońskich z niesyndromicznym niedosłuchem po mutacji 235delC najczęściej identyfikowano mutacje Y136X i R143W [29]. Po stronie wyjątkowej należy odnotować identyfikację mutacji C202F genu GJB2, która w badanej rodzinie francuskiej odpowiadała za wystąpienie niesyndromicznej utraty słuchu. Wyjątkowość w tym wypadku oznaczała dziedziczenie defektu w sposób autosomalny dominujący, a nie recesywny jak we wszystkich innych przypadkach związanych z defektami GJB2 [30].
W sytuacji takiej nadreprezentacji pojedynczego genu wśród czynników genetycznych związanych z występowaniem niedosłuchu przy jednoczesnej głębokiej heterogenności liczby, rodzaju i położenia mutacji podejmowano próby określenia fenotypu. Nie uzyskano jednoznacznego obrazu klinicznego. Stwierdzono, że w przypadkach dziedziczenia autosomalnego recesywnego przeważa występowanie pre- lub perinligwalne, natomiast głębokość defektu ocenia się na znaczny do głębokiego. Defekt słyszenia wykazuje tendencję do częstotliwości dźwięku w graniach 6000–8000 mHz. Częściej występuje niedosłuch stabilny, rzadziej postępujący [10, 31, 32].
Z punktu widzenia genetyki molekularnej ciekawie przedstawia się zależność między rodzajem i wzorem mutacji a charakterystyką defektu słyszenia. Jeżeli – przykładowo – mutacja 235delC znajduje się tylko na jednym allelu genu GJB2, to mówimy o mutacji heterozygotycznej. Ta sama mutacja na obu allelach jest nazywana mutacją homozygotyczną. Obecność różnych mutacji na obu allelach nosi nazwę mutacji złożonej. Analiza mutacji w grupie 135 Japończyków zaopatrywanych w wszczep ślimakowy pokazała, że najczęściej występowała mutacja heterozygotyczna. W większości przypadków rehabilitacja przebiegała z umiarkowanym powodzeniem [33]. Obserwacja ta znajduje potwierdzenie w badaniach grupy 68 dzieci z niedosłuchem z USA. W grupie tej poza najczęstszą mutacją 35delG wykryto 10 innych, w tym jedną tworzącą złożoną mutację. Jednak pomiary audiometryczne wykazały, że najgłębszy deficyt słuchu występował u nosicieli heterozygotycznej mutacji del35G [34].
Oczekiwany efekt genotypowy może także zależeć od typu mutacji. Mutacje genu GJB2 podzielono na powodujące skrócenie białka kodowanego przez gen GJB2 (np. 35delG) i inne niewpływające na strukturę białka, np. M34T (101 TC). W pierwszym przypadku, gdzie białko niewłaściwie wykonywało swą funkcję w transporcie jonów potasowych, stwierdzano fenotyp kliniczny rozciągający się od umiarkowanego do poważnego uszkodzenia słuchu, natomiast u nosicieli mutacji niewpływającej na syntezę białka nie stwierdzano ubytków słuchu [35].

Mutacje innych genów

Wyżej wspomniano, że obecnie znamy ponad 160 loci i 60 genów związanych z występowaniem niesyndromicznego upośledzenia słuchu. Część z nich występuje bardzo rzadko, ale stopień upośledzenia dla nosicieli może być znaczny [10, 15]. Zestawienie wybranych genów znajduje się w tabeli 2.
Przykładem zainteresowań badawczych skupionych na roli „rzadkich” genów jest analiza mutacji genu TMC1. Zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji (new generation sequencing – NGS) pozwoliło na wykrycie nowej mutacji p.S320R genu TMC1. Identyfikacja tej mutacji, nieopisywanej dotąd w literaturze, pozwoliła na prawidłową interpretację występowania niedosłuchu w czteropokoleniowej polskiej rodzinie [36].
Podobnie celem analizy genu MYH7B było wytłumaczenie wystąpienia niedosłuchu u trojga dzieci normalnie słyszących rodziców. Wykryto obecność pojedynczych mutacji w różnych allelach obojga rodziców. Mutacje te nie powodowały efektu fenotypowego, jednak dzieci odziedziczyły obie mutacje i dopiero złożona mutacja genu MYH7B działała patogennie, skutkując głębokim niedosłuchem [18].
Dodatkowo w tej samej publikacji przedstawiono wpływ zmiany liczby kopii genu (copy number variation – CNV) na fenotyp. Na przykładzie genu PDXD1 wykazano etniczne zróżnicowanie liczby kopii genu w populacji słyszącej, które różniło się od istniejącego wśród niesłyszących. W ten sposób po raz pierwszy pokazano, że w genetycznie uwarunkowanej głuchocie niekoniecznie musi zaistnieć mutacja określonego genu, lecz nadmiar lub niedobór kopii danego genu może prowadzić do patologii [18].
Zespół badawczy z Tokio zajął się mutacjami locus DFNA5 (7p15.3) traktowanym jako gen. Dotychczas opisano obecność trzech patogennych mutacji pomiędzy eksonem 7 i 8 oraz jednej pomiędzy eksonem 8 i 9. W wyniku analizy 65 niespokrewnionych niesłyszących pacjentów u dwóch z nich stwierdzono obecność dużej delecji obejmującej region 41 874 par zasad rozciągający się od eksonu 6 po 9 (włącznie). Delecji takiej nie stwierdzano u osób słyszących. Poszerzenie badań pozwoliło na wykrycie identycznej delecji u Chińczyków i Koreańczyków. Autorzy dedukują, że istnieje efekt założyciela (wspólnego przodka) [37].
Rola locus DFNB12, gdzie znajduje gen CDH23, w utracie słuchu jest znana od dawna, głównie z racji udziału w zespole Ushera i alternatywnie w niesyndromicznej utracie słuchu. Analizie genetycznej poddano ponad 500 przypadków i wykryto 16 mutacji homozygotycznych lub złożonych, w tym 5 dotąd nieznanych. Wynik ten wskazuje na wyższy, niż oczekiwano, udział genu CDH23 w determinacji niesyndromicznego niedosłuchu [38].
Kolejna omawiana publikacja dotyczy locus DFNB16 mieszczącego gen SDTRC (15q5.3) kodujący stereocyklinę. Analizowano mutacje w grupie 96 niemieckich dzieci niesłyszących (niedosłuch umiarkowany do znacznego). Techniką sekwencjonowania Sangera zidentyfikowano 3 mutacje heterozygotyczne i 6 mutacji złożonych. Autorzy wskazują na mutację c.3893A>G jako posiadającą największe znaczenie patogenne [39].
Prowadzenie badań nad rolą „rzadkich” genów determinujących niedosłuch wymaga każdorazowo empirycznego wykluczenia udziału genów podstawowych. Dlatego każda analiza tego typu informuje o uzyskaniu negatywnego wyniku odnośnie udziału genu GJB2 i genów mitochondrialnych.
Drugim wnioskiem wynikającym z tej części jest fakt, że niewykrycie znanych mutacji u osób niesłyszących może oznaczać występowanie innych – o potencjalnym negatywnym efekcie fenotypowym.

Mutacje mitochondrialnego DNA

Niedosłuch związany z mitochondrialnym DNA jest połączony z nadmierną wrażliwością na leki aminoglikozydowe, zwłaszcza gentamycynę. Mutacje mtDNA są częstsze niż genomowego DNA wobec niedoboru syntezy naprawczej DNA w mitochondriach. Mogą one prowadzić do zmian strukturalnych, których następstwem jest mocniejsze wiązanie leków aminoglikozydowych z następczym niedosłuchem. W grę wchodzą 2 geny kodujące 12S rRNA i tRNAser.
W badaniach własnych określiliśmy populacyjną częstość występowania mutacji w niewyselekcjonowanej grupie Polaków, znajdując 6/500 mutacji genu 12S rRNA [40]. W 250-osobowej grupie pacjentów, u których stwierdzono pogorszenie słuchu po uprzednim podaniu gentamycyny, wykryto 21 mutacji. W 9 przypadkach była to znana mutacja m.A1555G determinująca niedosłuch. Z pozostałych po wykluczeniu tych, które występowały także u słyszących, 3 mutacje określono jako potencjalnie patogenne i skierowano do bazy danych MITOMAP [41]. W tej samej grupie identyfikowano też mutacje występujące w genie tRNAser. Znaleziono jeden wspólny polimorfizm i dwie mutacje. Jedna z nich, mianowicie m.7445A>G, wykazywała słaby efekt patogenny [42]. W wyniku przeprowadzonych badań postulowano wykonywanie analizy mutacji mtDNA przed aplikacją gentamycyny w celu identyfikacji osób o zwiększonej wrażliwości na działanie leku.
Podobnie jak w przypadku genomowego DNA pole badań genetycznego podłoża niedosłuchu pozostaje otwarte zarówno w znaczeniu poszukiwania dalszych genów, jak i nowych mutacji w znanych genach.
W 2013 r. opisano mutację m.3291TY>C m.tRNALeu, którą wykryto u brytyjskiego pacjenta z niedosłuchem. Oznacza to, że należy dodać kolejny gen mitochondrialny, którego mutacje prowadzą do niedosłuchu [43].
Odkrycie nowej mutacji genu m.12S rRNA zostało opisane przez hiszpańską grupę badawczą. Wskazówkę o istnieniu mutacji MRPS12 uzyskano poprzez analizę genomów naczelnych [44].
Nowe spojrzenie na rolę mutacji mtDNA w powstawaniu niedosłuchu rzuciła analiza 107 niespokrewnionych Irańczyków leczonych z powodu niedosłuchu. Poszukiwano mutacji w genach 12SrRNA i tRNA Ser. Odkryto 20 wariantów sekwencyjnych, w tym 15 miejsc polimorficznych. Najciekawsze jednak było niewystępowanie w tym zestawie mutacji m.1555G, co dowodzi, że ta mutacja, częsta w populacji europejskiej, nie występuje u niesłyszących Irańczyków [45].

Wnioski dotyczące diagnostyki, poradnictwa genetycznego i terapii molekularnej

Obecny stan wiedzy pozwala na prowadzenie diagnostyki molekularnej pod kątem wykrywania zmian struktury genów (mutacje, polimorfizmy, zmienność liczby kopii genu) predestynujących do wystąpienia postnatalnego genetycznego niedosłuchu i predyspozycji do późniejszego wystąpienia tego defektu. Niemniej dynamiczny rozwój molekularnych technik badawczych spowodował, że mamy świadomość niepełności naszej wiedzy. Ograniczenia w jeszcze większym stopniu występują w poradnictwie genetycznym. Na rozmycie korelacji między genotypem a fenotypem dodatkowo wpływa zjawisko nierównomiernej penetracji genu.
Szczegółową analizę stanu rzeczy daje publikacja z 2014 r. [46]. Przedmiotem badań były 24 rodziny z niedosłuchem lub ryzykiem wystąpienia niedosłuchu. Określono genotypy obojga rodziców, wskazano prawdopodobny genotyp przyszłego dziecka i zestawiono go z empirycznie oznaczonym genotypem płodu. Pełną zgodność uzyskano zaledwie w 9/22 (2 odmowy badania prenatalnego) przypadkach, co wyraźnie wskazuje na konieczność dużej ostrożności przy udzielaniu porady genetycznej.
Na modelu mysim wypróbowano protokół terapii genowej. Zastosowano go w odniesieniu do genu Gjb2 podawanego do kanału ślimaka. U dorosłych myszy uprzednio pozbawionych genu Gjb2 transfer genu nie powodował poprawy słuchu, natomiast transfer perinatalny prowadził do odbudowy słuchowych komórek rzęsatych i znacznej poprawy słuchu [47].
Podejmowane są ostatnio próby wykorzystania komórek macierzystych w terapii niedosłuchu [48]. Nadzieję budzi strategia zaproponowana przez Kamiya [49], polegająca na wykorzystaniu komórek mezenchymalnych szpiku kostnego, których zadaniem jest poprawa funkcjonowania fibroblastów ślimaka. Chemotaktyczne białko dla monocytów 1 oraz czynnik 1 otrzymany z komórek podstawnych pomagają w zagnieżdżeniu się komórek macierzystych, co z kolei przy udziale komórek rzęsatych prowadzi do poprawy transportu jonowego warunkującego prawidłowe słyszenie.

Piśmiennictwo

1. Pfister M, Wróbel M. Molecular genetic aspects of hereditary hearing impairment. Postępy w Chirurgii Głowy i Szyi 2005; 4: 13-20.
2. Szyfter W, Wróbel M, Radziszewska-Konopka M, et al. Polish universal neonatal screening program-4-year experience (2003-2006). Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008; 72: 1783-7.
3. Szyfter W, Wróbel M, Szyfter-Harris J, Greczka G. Hearing impairment in Polish infants. Epidemiology 2013; 24: 333.
4. Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening – a silent revolution. N England J Med 2006; 354: 2151-64.
5. Lammens F, Verhaert N, Devriendt K, et al. Aetiology of congenital hearing loss: a cohort review of 569 subjects. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013; 77: 1385-91.
6. Hilgert N, Smith RJH, van Camp G. Forty-six genes causing nonsyndromic hearing impairment: which ones should be analyzed in DNA diagnostics. Mutat Res 2008; 681: 189-96.
7. Gawęcki W. Leki ototoksyczne. Medycyna po Dyplomie 2015; 42-6.
8. Bondurand N, Pingault V, Goerich DE, et al. Interaction among SOX10, PAX3 and MITF, three genes altered in Waardenburg syndrome. Hum Mol Genet 2000; 9: 1907-17.
9. Ječmenica J, Bajec-Opančina A. Genetic hearing impairment. Childs Nerv Syst 2015; 31: 515-9.
10. Mahboudi H, Dwabe S, Fradkin M, et al. Genetics of hearing loss: where are we standing now? Eur Arch Otorhinolaryngol 2012; 269: 1733-45.
11. Snoecks RL, Huygen PL, Feldmann D, et al. GJB2 mutations and degree of hearing loss: a multicenter study. Am J Hum Genet 2005; 77: 945-57.
12. Morton CC. Genetics, genomics and gene discovery in the auditory system. Hum Mol Genet 2001; 11: 1229-40.
13. Crouch RA. Letting the deaf be deaf. Reconsidering the use of cochlear implants in prelingually deaf children. Hasting Center Rep 1997; 27: 14-21.
14. Stern SJ, Arnos KS, Murelle L, et al. Attitudes of deaf and hard of hearing subjects towards genetic testing and prenatal diagnosis of hearing loss. J Med Genetics 2002; 39: 449-52.
15. Dror AA, Avraham KB. Hearing impairment: a panoply of genes and functions. Neuron 2010; 68: 293-308.
16. Raviv D, Dror AA, Avraham KB. Hearing loss: a common disorder caused by many rare alleles. Ann NY Acad Sci 2010; 1214: 168-79.
17. Lenz DR, Avraham KB. Hereditary hearing loss: from human mutation to mechanism. Hearing Res 2011; 281: 3-10.
18. Haraksingh RR, Jahanbani FF, Rodriguez-Paris J, et al. Exome sequencing and genome-wide copy number variant mapping reveal novel associations a with sensorineural hereditary hearing loss. Genomics 2014; 15: e1155.
19. Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP, et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 1997; 387: 80-3.
20. Denoyelle F, Weil D, Maw MA, et al. Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene. Hum Mol Genet 1997; 6: 2173-7.
21. Van Laer L, Coucke P, Mueller RF, et al. A common founder for the 35delG GJB2 gene mutation in connexin 26 hearing impairment. J Med Genetics 2001; 38: 515-8.
22. Zelante L, Gasparini P, Estivill X, et al. Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum Mol Genet 1997; 6: 1605-9.
23. Najmabadi H, Kahrizi K. Genetics of nonsyndromic hearing loss in the Middle East. Int J Pediatric Otorhinolaryngol 2014; 78: 20126-36.
24. Rothrock CR, Murgia A, Sartorato EL, et al. Connexin 25 35delG does not represent a mutational hotspot. Human Genet 2003; 113: 18-23.
25. Ohtsuka A, Yuge I, Kimura S, et al. GJB2 deafnes gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation. Human Genet 2003; 112: 329-33.
26. Zheng J, Ying Z, Cai Z, et al. GJB2 mutation spectrum and genotype-phenotype correlation in 1067 Han Chinese subjects with non-syndromic hearing loss. PLoS One 2015; 10: e0128691.
27. Sobe T, Vreugde S, Shahin H, et al. The prevalence and expression of inherited connexin 26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss in the Israeli population. Hum Genet 2000; 106: 50-7.
28. Baysal E, Bayazit YA, Ceylaner S, et al. GJB2 and mitochondrial A1555G gene mutations in nonsyndromic profound hearing loss and carrier frequencies in healthy individuals. J Genetics 2008; 87: 53-7.
29. Abe S, Usami SI, Shinkawa H, et al. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese. J Med Genetics 2000; 37: 41-3.
30. Morle L, Bozon M, Alloisio N, et al. A novell C202F mutation in the connexin26 gene (GJB2) associate with autosomal dominant isolated hearing loss. J Med Genetics 2000; 37: 368-70.
31. Denoyelle F, Marlin S, Weil D, et al. Clinical features of the prevalent form of childhood deafness, DFNB1, due to connexin-26 gene defect: implications for genetic counseling. Lancet 1999; 353: 1298-303.
32. Franze A, Caravelli A, Di Leva F, et al. Audiometric evaluation of carriers of the connexin 26 mutation 35delG. Eur Arch Otorhinolaryngol 2005; 262: 921-4.
33. Yoshikawa S, Kawano A, Hayashi C, et al. The clinical features of patients with the homozygous 235delC and the compound-heterozygous Y136X/G45E of the GJB2 mutations (connexin 26) in cochlear implant recipients. Auris Nasus Larynx 2011; 38: 444-9.
34. Erbe CE, Harris KC, Runge-Samuelson CL, et al. Connexin 26 and connexin 30 mutations in children with nonsyndromic hearing loss. Laryngoscope 2004; 114: 607-11.
35. Apps SA, Rankin WA, Kurmis AP. Connexin 26 mutations in autosomal recessive deafness disorders: a review. Int J Audiology 2007; 46: 75-81.
36. Hassan MA, Shah AA, Szmida E, et al. A TMC1 (transmembrane channel-like 1) mutation (p.S320R) in a Polish family with hearing impairment. J Appl Genet 2015; 56: 311-6.
37. Nishio A, Noguchi Y, Sato T, et al. A DFNA5 mutation identified in Japanese families with autosomal dominant hereditary hearing loss. Ann Hum Genet 2014; 78: 83-91.
38. Mizutari K, Mutai H, Namba K, et al. High prevalence of CDH23 mutations in patients with congenital high-frequency sporadic or recessively inherited hearing loss. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: e60.
39. Vona B, Hofrichter MA, Neuner C, et al. DFNB16 is a frequent cause of congenital hearing impairment: implementation of STRC mutation analysis in routine diagnostics. Clin Genet 2015; 87: 49-55.
40. Rydzanicz M, Wróbel M, Cywińska K, et al. Screening of general Polish population for deafness-associated mutations in mitochondrial 12SrRNA and tRNA Ser(UCN) genes. Genetic Testing Molec Biomarkers 2009; 13: 167-72.
41. Rydzanicz M, Wróbel M, Pollak A, et al. Mutation analysis of mitochondrial 12S rRNA gene in Polish patients with non-syndromic and aminoglycoside-induced hearing loss. Bioch Bioph Res Commun 2010; 395: 116-21.
42. Rydzanicz M, Cywińska K, Wróbel M, et al. The contributiong of the mitochondrial COI/tRNA(Ser(UCN)) gene mutations to non-syndromic and aminoglycoside-induced hearing loss in Polish patients. Molec Genet Metab 2011; 104: 153-9.
43. Yarham JW, Blakely EL, Alston CL, et al. The m.3291T>C mt-tRNA(Leu(UUR)) mutation is definitely pathogenic and causes multisystem mitochondrial disease. J Neurol Sci 2013; 325: 165-9.
44. Emperador S, Pacheu-Grau D, Bayona-Bafaluy MP, et al. An MRPS12 mutation modifies aminoglycoside sensitivity caused by 12S rRNA mutations. Front Genet 2015; 5: e469.
45. Dowlati MA, Derakhshandeh-Peykar P, Houshmand M, et al. Novel nucleotide changes in mutational analysis of mitochondrial 12SrRNA gene in patients with nonsyndromic and aminoglycoside-induced hearing loss. Mol Biol Rep 2013; 40: 2689-95.
46. Yin A, Liu C, Zhang Y, et al. Genetic counseling and prenatal diagnosis for hereditary hearing loss in high-risk families. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78: 1356-9.
47. Iizuka T, Kamiya K, Gotoh S, et al. Perinatal Gjb2 gene transfer rescues hearing in a mouse model of hereditary deafness. Hum Mol Genet 2015; 24: 3651-61.
48. Pau H. Gene and stem cell therapy in peripheral sensorineural hearing loss. ENT News 2006; 15: 545-6.
49. Kamiya K. Inner ear cell therapy targeting hereditary deafness by activation of stem cell homing factors. Front Pharmacol 2015; 6: e2.

Adres do korespondencji:

prof. Krzysztof Szyfter
Instytut Genetyki Człowieka PAN
ul. Strzeszyńska 32
60-479 Poznań
e-mail: szyfkris@man.poznan.pl
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
facebook linkedin twitter
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.