Wstęp
Bezsenność to trudności z zasypianiem, utrzymaniem snu lub wczesne budzenie się, które mają negatywny wpływ na codzienne funkcjonowanie [1, 2]. Zaburzenia snu należą, obok bólu, zmęczenia, nudności i duszności, do najczęściej występujących objawów, jakie zgłaszają pacjenci objęci opieką paliatywną [3–5]. Bezsenności doświadcza ok. 50% pacjentów leczonych paliatywnie [4, 5]. Problem ten może być niedoszacowany, ponieważ często jest pomijany w trakcie wywiadu medycznego [6, 7]. Lekarze koncentrują się na innych dolegliwościach i nie zawsze poruszają temat jakości snu podczas rozmowy z pacjentami, zapominając, że bezsenność może się przyczynić do obniżenia jakości życia, prowadzić do nasilenia objawów towarzyszących chorobie, a nawet zwiększenia śmiertelności [8]. Dlatego bardzo ważne jest, aby identyfikacja osób zmagających się z bezsennością nastąpiła na wczesnym etapie i aby została wdrożona kompleksowa pomoc pacjentom [5].
Optymalne leczenie bezsenności może doprowadzić do zmniejszenia innych dolegliwości, dzięki czemu czasem okazuje się możliwe ograniczenie stosowania leków działających objawowo. W rezultacie zmniejsza się ryzyko interakcji między lekami i działań niepożądanych. Należy pamiętać, że bezsenność może być bezpośrednim następstwem leczenia. W związku z tym zalecane jest unikanie przyjmowania w godzinach wieczornych leków, które mogłyby się przyczynić do nasilenia bezsenności. Należy zwracać szczególną uwagę na zjawisko polipragmazji [1]. Przed zastosowaniem wybranego leczenia farmakologicznego należy ocenić, czy korzyści wynikające z przyjmowania dodatkowych leków przewyższają potencjalne ryzyko działań niepożądanych. Takiej oceny dokonuje się u każdego pacjenta na podstawie jego indywidualnych potrzeb.
Nie można jednak zapominać o ograniczeniach w stosowaniu terapii farmakologicznej u pacjentów leczonych paliatywnie. W związku z ciężkim stanem ogólnym tych chorych warto w pierwszej kolejności spróbować metod niefarmakologicznych, które mogą okazać się bezpieczniejsze. Sulerzycki i wsp. [9] w artykule opublikowanym w 2024 r. omówili leczenie niefarmakologiczne bezsenności w medycynie paliatywnej. W tej pracy natomiast, będącej kontynuacją projektu badawczego, skupiono się na leczeniu farmakologicznym bezsenności i przedstawione zostaną podstawowe terapie stosowane w medycynie paliatywnej.
Dokonano przeglądu literatury z wykorzystaniem bazy danych PubMed, stosując następujący klucz kwerendy: („insomnia” or „sleeplessness” or „sleep disturbance” or „sleep disorders”) and („palliative care” or „palliative” or „end of life care” or „palliative medicine” or „palliative therapy” or „hospice care”) and („treatment” or „therapy” or „medication” or „management” or „medicine” or „intervention” or „therapeutics” or „pharmacotherapy” or „pharmacological interventions”).
W wyniku wyszukiwania artykułów z lat 2015–2025 uzyskano 260 publikacji. Na podstawie abstraktów wybrano i przeanalizowano 175 pełnotekstowych artykułów. Spośród nich wyselekcjonowano 67 publikacji, na podstawie których powstała poniższa praca. Dodatkowo przy pisaniu uwzględniono 34 artykuły wyszukane ręcznie.
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny pomimo licznych działań niepożądanych odgrywają dużą rolę w leczeniu bezsenności. W medycynie paliatywnej są jednymi z częściej stosowanych leków [10]. Działają poprzez zwiększenie przekaźnictwa w neuronach GABA-ergiczych. Wywołują efekt uspokajający i nasenny. Benzodiazepiny przyspieszają zasypianie i przeciwdziałają przedwczesnemu budzeniu się, jednak zaburzają one fazy snu 3 i 4 oraz fazę REM, a także powodują niekorzystne procesy poznawcze i psychomotoryczne oraz zmęczenie w ciągu dnia [11]. Nie powinno się ich przyjmować przewlekle, gdyż rozwija się na nie tolerancja i uzależnienie, skuteczność nasenna maleje, natomiast działania niepożądane się nasilają [1]. Należy zwrócić uwagę na zależność między metabolizmem leków a upośledzeniem czynności wątroby i nerek, tak aby dawka była prawidłowo dobrana. Benzodiazepiny występują w różnych formach. Można je podawać doustnie, dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, dzięki czemu są dostępne dla pacjentów znajdujących się w różnym stanie ogólnym. Mają one różny czas działania. Najczęściej w leczeniu bezsenności stosowane są benzodiazepiny o pośrednim czasie działania, takie jak temazepam i estazolam [12]. Jednym z częściej stosowanych leków jest także midazolam – krótko działająca benzodiazepina. Początek jej działania jest szybki (1,5–15 minut) po podaniu pojedynczej dawki dożylnie (
i.v.) lub domięśniowo (i.m.) [13].
Benzodiazepiny powodują szereg działań niepożądanych. Do najczęstszych zaliczamy nadmierną senność, dezorientację, trudności z koncentracją, zawroty głowy i związane z nimi upadki, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia mowy, podwójne widzenie, czkawkę, nudności i wymioty. Znaczące zmniejszenie ciśnienia krwi może wystąpić u pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia. Zwiększony efekt depresji oddechowej prowadzący do niewydolności oddechowej zdarza się u osób z chorobami układu oddechowego, w podeszłym wieku, a także u pacjentów przyjmujących leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), np. opioidy, które są często stosowane w medycynie paliatywnej [14–16].
W pracy Kamell i wsp. [17] wskazano ograniczone dowody na ogólne korzyści ze stosowania benzodiazepin i nie znaleziono wystarczającej liczby badań, które pozwoliłyby na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących wykorzystania tych leków w leczeniu bezsenności u pacjentów paliatywnych. Należy podkreślić, że benzodiazepiny nie powinny być przyjmowane przewlekle. Ich stosowanie wymaga ostrożności i monitorowania skutków ubocznych oraz dostosowania dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta. Należy więc ocenić potencjalne ryzyko i w razie potrzeby zaproponować inne opcje terapeutyczne.
„Zetki”
Niebenzodiazepinowe leki nasenne, zwane kolokwialnie „zetkami” (Z-drugs) ze względu na nazwy zaczynające się od litery „z” (poza eszopiklonem – pochodną zopiklonu), to środki o działaniu agonistycznym w stosunku do receptora GABA-A, szczególnie podjednostki 1, co skutkuje wywołaniem efektu nasennego bez typowego dla benzodiazepin działania anksjolitycznego, miorelaksacyjnego i przeciwdrgawkowego [18, 19]. Wykazują one działanie bardziej selektywne niż benzodiazepiny, dzięki czemu powodują mniej reakcji niepożądanych i są uznawane za bezpieczniejszy wybór w leczeniu bezsenności [20, 21]. Leki niebenzodiazepinowe na ogół powodują mniejsze zaburzenia architektury snu w porównaniu z benzodiazepinami. Należy jednak zachować ostrożność w trakcie ich podawania, ponieważ mimo wszystko mogą one powodować wiele niekorzystnych następstw. Niebenzodiazepinowe leki nasenne są przeznaczone do krótkotrwałego stosowania [22], ponieważ ich długotrwałe przyjmowanie może prowadzić do tolerancji, uzależnienia i zaburzeń pamięci [23]. Do tej grupy należą: zolpidem, zopiklon, zaleplon i eszopiklon (wymowa: ‘es-zopiklon’). Najczęściej stosowany jest zolpidem [24]. Oprócz ułatwiania zasypiania zolpidem i zopiklon w porównaniu z
placebo są również skuteczne u osób, które mają trudności z utrzymaniem snu, ponieważ zwiększają całkowity czas trwania snu i zmniejszają liczbę nocnych przebudzeń [25]. Zaleplon ma natomiast bardzo krótki czas działania. Dzięki temu pacjenci mogą zażywać go w trakcie nocy po nieudanej próbie zaśnięcia bez wcześniejszego przyjmowania leków i nie powoduje to u nich senności następnego dnia [26]. Według dostępnej literatury zaleplon ma także najlepszy profil bezpieczeństwa w tej grupie leków [27]. Wybór odpowiedniego środka nasennego powinien zależeć od głównych dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów oraz ich ogólnego stanu zdrowia.
Podsumowując – Z-drugs wykazują podobną skuteczność nasenną co benzodiazepiny. Mimo korzystniejszego profilu bezpieczeństwa w porównaniu z benzodiazepinami leki te mogą powodować efekty niepożądane, szczególnie u osób starszych, tj. zwiększone ryzyko upadków i złamań, zawroty głowy, niepokój, zaburzenia pamięci [22, 28]. Liczba badań dotyczących pacjentów leczonych paliatywnie jest bardzo ograniczona. Z tego względu rekomenduje się przeprowadzenie dodatkowych obserwacji. Obecnie „zetki” są uznawane za względnie bezpieczne w krótkotrwałym leczeniu bezsenności [23]. Zaleca się ostrożność, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmodyfikować dawkę lub zaproponować alternatywną metodę leczenia.
Leki przeciwpsychotyczne – kwetiapina, arypiprazol, olanzapina
Leczenie bezsenności często stanowi wyzwanie, szczególnie w medycynie paliatywnej, gdy jest wiele ograniczeń i niektóre terapie są przeciwwskazane już na samym początku. Kiedy typowe leki nasenne nie przynoszą zamierzonych efektów, alternatywną metodę leczenia bezsenności mogą stanowić leki przeciwpsychotyczne, jednak należy pamiętać, że w Polsce jest to wskazanie pozarejestracyjne (off-label). Szczególną rolę odgrywają tutaj neuroleptyki atypowe – olanzapina i kwetiapina [29, 30]. Działają one poprzez blokadę receptorów histaminowych (H1), dopaminergicznych (D2), serotoninowych (5-HT2A) i adrenergicznych (1), co powoduje efekt nasenny i uspokajający [31, 32]. Leki te są wskazane szczególnie u chorych, u których występują pobudzenie psychoruchowe, lęk, majaczenie lub zaburzenia psychotyczne [33].
Dane na temat skuteczności leków przeciwpsychotycznych w leczeniu bezsenności w opiece paliatywnej są ograniczone. Khaledi-Paveh i wsp. [34] badali wpływ kwetiapiny i olanzapiny na poprawę snu u pacjentów cierpiących z powodu przewlekłej bezsenności. Na podstawie wyników kwestionariusza jakości snu Pittsburgh stwierdzono poprawę w obu grupach (p < 0,05), podczas gdy wyniki aktygrafii wykazały istotną poprawę parametrów jakości snu tylko w grupie kwetiapiny (p < 0,05). Olanzapina wpływa dodatkowo na redukcję współistniejących objawów, takich jak nudności, wymioty czy niepokój, które są częste w schyłkowym okresie choroby [35, 36]. Wielu badaczy wskazuje jednak na ograniczoną skuteczność neuroleptyków w leczeniu bezsenności i ze względu na działania niepożądane nie rekomenduje ich stosowania [37, 38]. Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji cechują się łagodniejszymi działaniami niepożądanymi w stosunku do pierwszej generacji i ogólnie są uznawane za dobrze tolerowane. Mimo to należy zachować czujność i obserwować pacjentó w tym kierunku. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi są hiperglikemia, sedacja, niedociśnienie ortostatyczne i działanie anty- cholinergiczne, a także przyrost masy ciała, który w opiece paliatywnej jest zazwyczaj efektem pożądanym [37, 39]. Istotnym powikłaniem polekowym jest obniżenie progu drgawkowego, w związku z tym należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z podwyższonym ryzykiem epilepsji [40].
Neuroleptyki atypowe, do których zaliczamy m.in. kwetiapinę, arypiprazol, olanzapinę, amisulpryd, wykazały skuteczność w leczeniu bezsenności i mogą odgrywać ważną rolę w poprawie jakości snu u pacjentów objętych opieką paliatywną. Stwierdzono jednak, że długotrwałe ich stosowanie może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obturacyjnego bezdechu sennego, senności w ciągu dnia, dodatkowych objawów piramidowych czy niekorzystnych skutków metabolicznych [34]. Ich przyjmowanie wymaga więc ostrożności i monitorowania możliwych powikłań. Zalecane są dalsze badania w tej dziedzinie w celu jednoznacznego potwierdzenia ich skuteczności i bezpieczeństwa w medycynie paliatywnej.
Leki przeciwdepresyjne – SSRI (paroksetyna), NaSSa (mirtazapina i mianseryna), SARI (trazodon)
Pacjenci objęci opieką paliatywną bardzo często cierpią na obniżenie nastroju, lęk czy depresję. W związku z tym są dodatkowo narażeni na zaburzenia snu związane z powyższymi dolegliwościami [8]. Stosowanie leków o działaniu przeciwdepresyjnym może wpłynąć korzystnie także na bezsenność i poprawić jakość życia pacjentów.
Jednym z najczęściej stosowanych leków przeciwdepresyjnych w celu poprawy snu jest trazodon. Jego działanie zależy od dawki – w niskich dawkach (25–75 mg) działa nasennie i uspokajająco, w średnich – przeciwlękowo, a w wysokich (300 mg) – przeciwdepresyjne [41, 42]. Należy on do grupy antagonistów receptora 5-HT2 i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (serotonin receptor antagonists and reuptake inhibitors – SARI) [43]. Istnieją różne formy trazodonu: IR o natychmiastowym uwalnianiu oraz dwie formy o przedłużonym uwalnianiu – CR, która działa szybciej, oraz XR, która zaczyna działać później i jej działanie utrzymuje się w organizmie dłużej [44, 45]. W leczeniu bezsenności zaleca się stosowanie formy CR, aby zmniejszyć ryzyko nadmiernej sedacji następnego dnia [46]. Co istotne, stosowanie trazodonu nie wiąże się z ryzykiem uzależnienia w przeciwieństwie do benzodiazepin czy „zetek” [46]. Saletu-Zyhlarz i wsp. [47] wykazali, że trazodon stosowany w dawce „przeciwdepresyjnej” w porównaniu z
placebo powoduje poprawę wydajności snu, całkowitego czasu trwania snu, a także ogranicza przedwczesne budzenie się, poprawia subiektywną jakość snu i zmniejsza dolegliwości somatyczne. Z kolei Sateia i wsp. [48] stwierdzili, że poprawa w zakresie czasu trwania snu i jakości snu nie była wystarczająco istotna, natomiast częściej niż w grupie kontrolnej występowały działania niepożądane, takie jak bóle głowy czy senność. W metaanalizie Yi i wsp. [49] stwierdzono, że trazodon wykazuje dobrą tolerancję w krótkotrwałym leczeniu bezsenności i poprawia jakość snu, chociaż nie stwierdza się tego za pomocą pomiarów obiektywnych. Dowody na skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności nie są jednoznaczne, a badania nie zostały przeprowadzone na grupie pacjentów objętych opieką paliatywną, w związku z czym rekomendacje co do ich stosowania w tym wskazaniu są ograniczone.
Kolejną grupą leków, które wpływają na sen, są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI). Mogą one wykazywać działanie dwukierunkowe – zmniejszać lub nasilać bezsenność [50]. Aarts i wsp. [51] ocenili działanie SSRI na sen w populacji osób w podeszłym wieku i zaobserwowali subiektywną poprawę jakości snu. Metaanaliza Steina i wsp. [52] sugeruje korzystny wpływ escitalopramu w leczeniu problemów ze snem u pacjentów cierpiących z powodu depresji oraz uogólnionych zaburzeń lękowych. Reynolds i wsp. [53] zbadali wpływ paroksetyny na sen u starszych osób i wykazali subiektywną poprawę jakości snu oraz nastroju, natomiast nie stwierdzili wpływu na efektywność snu. W związku z tym paroksetyna została uznana za nieskuteczną w leczeniu pierwotnej bezsenności u osób w podeszłym wieku. Z kolei w badaniu Palesh i wsp. [54] paroksetyna miała znaczący wpływ na problemy ze snem u pacjentów onkologicznych. Znacznie mniej pacjentów przyjmujących paroksetynę zgłaszało problemy ze snem w porównaniu z przyjmującymi
placebo (p < 0,05). Według wspomnianego powyżej badania paroksetyna skutecznie niwelowała bezsenność zarówno u pacjentów z depresją, jak i bez depresji. Z kolei fluoksetyna może się przyczyniać do zwiększenia liczby wybudzeń w trakcie snu, a także zmniejszenia efektywności snu [55]. W związku z odmiennym działaniem leków należących do grupy SSRI w praktyce klinicznej u pacjentów z bezsennością należy zwrócić uwagę na to, która substancja ma właściwości wspomagające sen.
Mirtazapina i mianseryna są zaliczane do grupy noradrenergicznych i specyficznie serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant – NaSSA). Cząsteczki te mają podobną budowę i działanie. Sposób działania leku jest zależny od dawki. Efekt nasenny pojawiający się przy niższych dawkach mirtazapiny i mianseryny można zniwelować poprzez zwiększenie dawki w celu aktywacji szlaku noradrenergicznego, co może być przydatne w przypadku nadmiernej sedacji przy niskich dawkach [56]. W badaniu Cankurtaran i wsp. [57] mirtazapina okazała się skuteczna w łagodzeniu bezsenności, a także objawów lękowych i depresyjnych u pacjentów z chorobą nowotworową. W pracy Freynhagena i wsp. [58] pacjenci cierpiący z powodu przewlekłego bólu zostali poddani badaniu z użyciem mirtazapiny. Wykazano statystycznie istotną redukcję bólu, a także poprawę w zakresie problemów ze snem. Oprócz tego badanie sugeruje, że mirtazapina jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym lekiem, który powoduje łagodne działania niepożądane i przyrost masy ciała, co w opiece paliatywnej może być korzystne. Pozostaje jednak niejasne, czy mirtazapina miała bezpośredni wpływ na sen, czy to zmniejszenie bólu i poprawa obniżonego nastroju doprowadziły do takiego efektu. W pracy Kim i wsp. [59] udowodniono skuteczność mirtazapiny w leczeniu bezsenności, nudności, a także bólu w grupie pacjentów onkologicznych cierpiących z powodu depresji. Przyjmowanie mirtazapiny i mianseryny wiąże się z niewielkim ryzykiem agranulocytozy, dlatego należy monitorować liczbę białych krwinek w trakcie ich stosowania [30]. Mirtazapina ma stosunkowo dobry profil bezpieczeństwa u pacjentów onkologicznych i dodatkowo działa przeciwwymiotnie, co jest szczególnie istotne w tej grupie chorych [60]. Mianseryna również może okazać się pomocna w leczeniu bezsenności, natomiast liczba badań dotyczących pacjentów w schyłkowym okresie życia jest ograniczona. W randomizowanym badaniu Palomäki i wsp. [61] z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym
placebo u pacjentów po udarze mianseryna wpłynęła korzystnie na zmniejszenie bezsenności. Niezbędne są dodatkowe analizy i obserwacje, aby jasno określić rolę mianseryny w medycynie paliatywnej.
Leki przeciwdepresyjne mogą być pomocne w leczeniu bezsenności, szczególnie przy współistniejących zaburzeniach nastroju. Ze względu na możliwe działania niepożądane i ograniczoną liczbę badań potwierdzających ich skuteczność w bezsenności pierwotnej – należy stosować je ostrożnie i indywidualnie dostosować terapię w zależności od potrzeb pacjentów.
Melatonina
Podstawową rolą endogennej melatoniny wytwarzanej przez szyszynkę jest modulowanie snu poprzez działanie na jądro nadskrzyżowaniowe [62]. Jest ona uwalniana do krwiobiegu w nocy zgodnie z rytmem okołodobowym [63]. Melatonina podawana doustnie ma działanie hipnotyczne i uspokajające. Wykazuje dobrą tolerancję i niewielkie działania niepożądane w porównaniu z innymi lekami nasennymi [62, 64]. Zaburzenia snu u pacjentów onkologicznych są częściej związane z zaburzeniami rytmu okołodobowego, w związku z tym leczenie melatoniną może być w tym przypadku skuteczne [65].
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym
placebo Kurdi i wsp. [62] pacjenci z kliniki medycyny paliatywnej przyjmowali melatoninę co wieczór w dawce 3 mg przez 14 dni. Stwierdzono, że melatonina zmniejszyła u nich bezsenność, ułatwiała zasypianie i poprawiła jakość snu (p < 0,05). Dodatkowo nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem melatoniny. W pracy Shahrokhi i wsp. [66] porównano skuteczność zolpidemu w dawce 10 mg i melatoniny w dawce 6 mg stosowanych przez 30 dni. Skuteczność tych dwóch substancji w leczeniu bezsenności była stosunkowo podobna (p < 0,05), natomiast zolpidem miał więcej działań niepożądanych w stosunku do melatoniny.
Z kolei w badaniu Innominato i wsp. [67] pacjenci przyjmowali 5 mg melatoniny codziennie przez 2 miesiące. Przed rozpoczęciem i po 2 miesiącach terapii melatoniną sen i rytm okołodobowy oceniano m.in. za pomocą aktygrafii, dobowych wzorców kortyzolu w surowicy i kwestionariuszy. Przyjmowanie melatoniny przed snem było związane ze znaczną poprawą ilości i jakości snu, poprawą w zakresie jakości życia, funkcjonowania społecznego i poznawczego, chociaż nie miała ona wpływu na aktygraficzny pomiar rytmu okołodobowego ani dobowy profil stężenia kortyzolu. Ponadto stwierdzono rolę melatoniny w działaniu analgetycznym i przeciwzapalnym [68].
Warto rozważyć stosowanie melatoniny u pacjentów oddziałów opieki paliatywnej jako leczenie alternatywne w stosunku do typowych środków nasennych w związku z lepszym profilem bezpieczeństwa. Wiedza na temat oddziaływania melatoniny na architektonikę snu wciąż jest jednak ograniczona. Zaleca się poszerzenie badań dotyczących stosowania melatoniny w leczeniu bezsenności, obserwację większej liczby pacjentów przez dłuższy okres.
Opioidy
Bezsenność u pacjentów w schyłkowym okresie choroby może być wynikiem różnych objawów psychosomatycznych, takich jak ból, duszność, lęk czy depresja. Wśród nich najczęstszym, który towarzyszy chorym leczonym paliatywnie, jest przewlekły ból [7]. Wykazano związek pomiędzy natężeniem bólu a jakością snu [4]. Korelacja ma charakter dwukierunkowy – przewlekły ból może nasilać już istniejącą bezsenność, a bezsenność może potęgować odczuwanie bólu [69–71]. Pacjenci cierpiący z powodu przewlekłego bólu mają zaburzoną architekturę snu, doświadczają trudności z zasypianiem i zgłaszają przedwczesne budzenie się, co upośledza ich funkcjonowanie w ciągu dnia [72]. Wykazano, że leczenie bólu może się przyczynić do zmniejszenia bezsenności, a opioidy są podstawowymi lekami przeciwbólowymi stosowanymi w medycynie paliatywnej [73].
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym
placebo Florete i wsp. [74] stwierdzili, że zastosowanie tramadolu wpłynęło na zmniejszenie bezsenności u pacjentów cierpiących z powodu przewlekłego bólu. Wykazano poprawę jakości i wydłużenie całkowitego czasu trwania snu w tej grupie chorych, jednak wpływ opioidów na sen jest złożony i może mieć również negatywne konsekwencje. Długotrwałe stosowanie leków z tej grupy może się przyczynić do zaburzeń architektury snu, takich jak obniżenie udziału snu wolnofalowego (N3) oraz fazy REM, zwiększenie liczby wybudzeń w nocy, a także prowadzić do zespołu bezdechu sennego [75, 76].
Opioidy mogą się przyczynić do poprawy snu u pacjentów w opiece paliatywnej [77]. Z kolei przywrócenie prawidłowego snu może doprowadzić do zmniejszenia dolegliwości bólowych [78]. Opioidy mogą okazać się więc skuteczne dzięki łagodzeniu objawów, które pośrednio zakłócają sen. Dzięki temu właściwe leczenie bólu może zmniejszyć potrzebę stosowania leków nasennych.
Antagoniści receptora oreksynowego – suworeksant, lemboreksant i daridoreksant
Kolejną grupą leków, o której warto wspomnieć, są antagoniści receptora oreksynowego. Oreksyna to neuropeptyd uczestniczący w regulacji okresów snu i czuwania. Antagoniści receptora oreksyny mogą poprawiać jakość snu poprzez wydłużenie czasu trwania snu, skrócenie czasu zasypiania i polepszenie wydajności snu [79].
W pracy Kishi i wsp. [80] przeprowadzono metaanalizę randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych
placebo. Analiza ta sugeruje skuteczność suworeksantu w leczeniu bezsenności pierwotnej oraz jego dobrą tolerancję. McElroy i wsp. [81] w swoim badaniu porównali skuteczność i bezpieczeństwo lemboreksantu z innymi metodami leczenia bezsenności, takimi jak benzodiazepiny, „zetki”, trazodon, suworeksant. Lemboreksant został oceniony najwyżej spośród badanych leków, a jego profil bezpieczeństwa był podobny do pozostałych. Najnowszym zarejestrowanym lekiem z grupy antagonistów receptora oreksynowego jest daridoreksant. Lek ten jest dobrze tolerowany i skuteczny w leczeniu bezsenności, jednak ze względu na brak wystarczającej liczby badań nie wykazano, aby działał korzystniej w porównaniu z pozostałymi substancjami należącymi do tej grupy [82, 83]. Do skutków ubocznych antagonistów receptora oreksyny należą m.in. senność, zmęczenie, ból głowy i suchość w ustach [84]. Nie można także wykluczyć potencjalnego efektu uzależniającego tych substancji, w związku z czym nie są to leki pierwszego rzutu w leczeniu bezsenności [85]. Antagoniści receptora oreksynowego to stosunkowo nowe leki i potrzebne są dalsze badania potwierdzające ich bezpieczeństwo i skuteczność w medycynie paliatywnej.
Kannabinoidy
W ostatnich latach zastosowanie kannabinoidów w medycynie budzi coraz większe zainteresowanie. Zaczęto wykorzystywać te substancje także w leczeniu bezsenności w opiece paliatywnej [86]. W pracy Abramsa [87] stwierdzono, że istnieją dowody, iż egzogennie podawane kannabinoidy mogą być skuteczne w poprawie krótkoterminowych wyników snu u osób z zaburzeniami snu wtórnymi do stanów bólowych. Główne związki odpowiedzialne za działanie terapeutyczne kannabinoidów to tetrahydrokannabinol (tetrahydrocannabinol – THC) oraz kannabidiol (cannabidiol – CBD). THC wywołuje efekt euforyczny i ma właściwości psychoaktywne. Według badań z wykorzystaniem polisomnografii niskie dawki THC powodują uspokojenie, ułatwiają zasypianie oraz wydłużają całkowity czas snu i sen wolnofalowy. Przyjmowanie wysokich dawek THC skraca czas snu wolnofalowego i wydłuża okres zasypiania. Przewlekłe stosowanie THC wiąże się z długotrwałym tłumieniem snu wolnofalowego i powstaniem tolerancji na działanie terapeutyczne substancji [88]. Rola CBD nie została dokładnie określona, ale są badania wykazujące, że przy niskich dawkach substancja ta może mieć działanie pobudzające, a przy wyższych dawkach uspokajające [89, 90]. CBD może także działać przeciwzapalnie, przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo, przy czym nie wywołuje efektu euforii. Przyjmowanie CBD w połączeniu z THC może zmniejszać psychoaktywne działanie THC [91]. Dobór odpowiedniej dawki kannabinoidów w leczeniu bezsenności jest kluczowy i powinien być dostosowany do pożądanego efektu. W kontekście leczenia bezsenności i innych problemów związanych ze snem oba te związki mogą wykazywać skuteczność, jednak ich stosowanie wymaga zachowania szczególnej ostrożności i monitorowania stanu pacjenta. Aviram i wsp. [92] porównali skuteczność oraz profil bezpieczeństwa leków zawierających THC i CBD. Terapia z przewagą THC wykazała korzystniejszy wpływ na czas trwania snu w porównaniu z CBD. Oba związki miały podobne działania niepożądane i nie stwierdzono przewagi żadnej z powyższych substancji pod względem bezpieczeństwa. Kannabinoidy używane w medycynie są uważane za względnie bezpieczne, a większość zgłaszanych reakcji niepożądanych należy do łagodnych [93]. W pracy Darkovskiej-Serafimovskiej i wsp. [94] głównymi działaniami niepożądanymi były senność, nudności, wymioty i suchość w ustach, natomiast ogólnie kannabinoidy były dobrze tolerowane.
Wiele badań wykazuje skuteczność kannabinoidów w leczeniu bezsenności [95–99], jednak dowody na poparcie ich klinicznego zastosowania w zaburzeniach snu u pacjentów leczonych paliatywnie są ograniczone ze względu na małą liczbę badań wysokiej jakości z odpowiednio dużą grupą badawczą [100].
Kannabinoidy należą do najpopularniejszych środków psychoaktywnych na świecie, a ich wykorzystaniu w tym celu poświęcona jest bardzo bogata literatura, w tym naukowa. Substancje te budzą kontrowersje, gdyż związki są kojarzone przede wszystkim z używkami. W pracy Azizoddin i wsp. [101] pacjenci ocenili szkodliwość przyjmowania kannabinoidów w stosunku do alkoholu, papierosów i leków przeciwbólowych. Większość stwierdziła, że kannabinoidy są mniej szkodliwe. Konieczne są dalsze badania z zastosowaniem kannabinoidów, ponieważ w leczeniu objawowym mogą one stanowić skuteczny zamiennik leków z licznymi działaniami niepożądanymi.
Podsumowanie
Bezsenność jest częstym i uciążliwym problemem wśród pacjentów w ostatnim okresie życia, który może wynikać zarówno z choroby podstawowej, jak i z czynników psychologicznych, takich jak lęk czy depresja. Poprawa jakości życia pacjentów jest jednym z głównych celów medycyny paliatywnej, a skuteczne leczenie bezsenności w znacznym stopniu może się do tego przyczynić.
Do leków wykorzystywanych w leczeniu farmakologicznym bezsenności u pacjentów w schyłkowym okresie choroby należą „zetki”, które mają podobną skuteczność do benzodiazepin, ale lepszy profil bezpieczeństwa. Względnie bezpiecznymi lekami są także atypowe leki przeciwpsychotyczne. Warto mieć na uwadze, że większość leków o działaniu nasennym zaleca się do leczenia krótkotrwałej bezsenności. Leki należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając sposób metabolizmu substancji i wydolność narządową chorych, a także czas trwania terapii. Skuteczna kontrola bólu w schyłkowym okresie życia z wykorzystaniem opioidów również może się przyczynić do poprawy snu. Warto pamiętać o leczeniu przeciwdepresyjnym, szczególnie przy współistniejących zaburzeniach nastroju. Melatonina z kolei charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa, więc można rozważyć jej zastosowanie, gdy pozostałe leki o większej skuteczności są przeciwwskazane. Nową grupę leków stanowią antagoniści receptora oreksyny, jednak należy zachować ostrożność podczas ich stosowania, ponieważ liczba badań z ich udziałem jest nieduża. Od niedawna zaczęto wykorzystywać także kannabinoidy w leczeniu bezsenności, jednak obecnie dowody na skuteczność i bezpieczeństwo tych związków są ograniczone. Zestawienie leków stosowanych w leczeniu bezsenności w opiece paliatywnej zawiera tabela 1.
Na bezsenność u pacjentów objętych opieką paliatywną może wpływać wiele czynników, należy więc rozważyć leczenie obejmujące zarówno terapie farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne.
Deklaracje
- Podziękowania: Brak.
- Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
- Konflikt interesów: Brak
Piśmiennictwo
1. Grassi L, Zachariae R, Caruso R, Palagini L, Campos-Ródenas R, Riba MB i wsp. Insomnia in adult patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. ESMO Open 2023; 8: 102047.
2.
Davis MP, Goforth H. Fighting insomnia and battling lethargy: The Yin and Yang of palliative care. Curr Oncol Rep 2014; 16: 377.
3.
Henson LA, Maddocks M, Evans C, Davidson M, Hicks S, Higginson IJ. Palliative care and the management of common distressing symptoms in advanced cancer: pain, breathlessness, nausea and vomiting, and fatigue. J Clin Oncol 2020; 38: 905-914.
4.
Nzwalo I, Aboim MA, Joaquim N, Marreiros A, Nzwalo H. Systematic review of the prevalence, predictors, and treatment of insomnia in palliative care. Am J Hosp Palliat Care 2020; 37: 957-969.
5.
Pfeifer K, Ates G, Pogorzelski M, Zaun G, Rötger A, Schuler M i wsp. Investigation of screening questions to identify insomnia in cancer patients. Sci Rep 2024; 14: 18343.
6.
Wong AK, Wang D, Marco D, Le B, Philip J. Prevalence, severity, and predictors of insomnia in advanced colorectal cancer. J Pain Symptom Manage 2023; 66: e335-e342.
7.
Renom-Guiteras A, Planas J, Farriols C, Mojal S, Miralles R, Silventet WA i wsp. Insomnia among patients with advanced disease during admission in a Palliative Care Unit: a prospective observational study on its frequency and association with psychological, physical and environmental factors. BMC Palliat Care 2014; 13: 40.
8.
Walker WH, Borniger JC. Molecular mechanisms of cancer- induced sleep disruption. Int J Mol Sci 2019; 20: 2780.
9.
Sulerzycki M, Pomykała K, Giemza K, Dumański S, Kołodziejczyk K, Dzierżanowski T. Non-pharmacological treatment of insomnia in palliative care. Medycyna Paliatywna/Palliative Medicine 2024; 16: 167-175.
10.
Lindqvist O, Lundquist G, Dickman A, Bükki J, Lunder U, Hagelin CL i wsp. Four essential drugs needed for quality care of the dying: a Delphi-study based international expert consensus opinion. J Palliat Med 2013; 16: 38-43.
11.
Wolkove N, Elkholy O, Baltzan M, Palayew M. Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people. CMAJ 2007; 176: 1449.
12.
Metzger M, Abdel-Rahman EM, Boykin H, Song MK. A narrative review of management strategies for common symptoms in advanced CKD. Kidney Int Rep 2021; 6: 894-904.
13.
Zaporowska-Stachowiak I, Szymański K, Oduah MT, Stachowiak-Szymczak K, Łuczak J, Sopata M. Midazolam: Safety of use in palliative care: a systematic critical review. Biomed Pharmacother 2019; 114: 108838.
14.
Ashton H. Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use. Psychiatr Ann 1995; 25: 158-165.
15.
Longo L, Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines – side effects, abuse risk and alternatives. Am Fam Physician 2000; 61: 2121-2128.
16.
Beracochea D. Anterograde and retrograde effects of benzodiazepines on memory. ScientificWorldJournal 2006; 6: 1460-1465.
17.
Kamell A, Smith LK. Attitudes toward use of benzodiazepines among U.S. Hospice clinicians: survey and review of the literature. J Palliat Med 2016; 19: 516-522.
18.
Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000; 162: 225-233.
19.
Dündar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol 2004; 19: 305-322.
20.
Wagner J, Wagner ML. Non-benzodiazepines for the treatment of insomnia. Sleep Med Rev 2000; 4: 551-581.
21.
Thekdi SM, Trinidad A, Roth A. Psychopharmacology in cancer. Curr Psychiatry Rep 2015; 17: 529.
22.
Scharner V, Hasieber L, Sönnichsen A, Mann E. Efficacy and safety of Z-substances in the management of insomnia in older adults: a systematic review for the development of recommendations to reduce potentially inappropriate prescribing. BMC Geriatr 2022; 22: 87.
23.
Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta- analysis of risks and benefits. BMJ 2005; 331: 1169.
24.
Xiang T, Cai Y, Hong Z, Pan J. Efficacy and safety of Zolpidem in the treatment of insomnia disorder for one month: a meta-analysis of a randomized controlled trial. Sleep Med 2021; 87: 250-256.
25.
Jakobsen G, Sjue K, Paulsen Ø, Kaasa S, Hjermstad MJ, Klepstad P. Zopiclone versus placebo for short-term treatment of insomnia in patients with advanced cancer – a double-blind, randomized placebo-controlled clinical multicenter phase IV trial. Support Care Cancer 2022; 31: 60.
26.
Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, Ragosta A, Cesaro A, Mirenghi F i wsp. Zaleplon improves sleep quality in maintenance hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2003; 94: c99-c103.
27.
Terzano MG, Rossi M, Palomba V, Smerieri A, Parrino L. New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf 2003; 26: 261-282.
28.
Tannenbaum C, Diaby V, Singh D, Perreault S, Luc M, Vasiliadis HM. Sedative-hypnotic medicines and falls in community-dwelling older adults: a cost-effectiveness (decision-tree) analysis from a US Medicare perspective. Drugs Aging 2015; 32: 305-314.
29.
Thompson W, Quay TAW, Rojas-Fernandez C, Farrell B, Bjerre LM. Atypical antipsychotics for insomnia: a systema- tic review. Sleep Med 2016; 22: 13-17.
30.
Grassi L, Caruso R, Hammelef K, Nanni MG, Riba M. Efficacy and safety of pharmacotherapy in cancer-related psychiatric disorders across the trajectory of cancer care: a review. Int Rev Psychiatry 2014; 26: 44-62.
31.
Elsayem A, Bush SH, Munsell MF, Curry E, Calderon B, Paraskevopoulos T i wsp. Subcutaneous olanzapine for hyperactive or mixed delirium in patients with advanced cancer: a preliminary study. J Pain Symptom Manage 2010; 40: 774-782.
32.
Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles. Mol Psychiatry 2008; 13: 27-35.
33.
Dev R, Fortuno ES, Amaram-Davila JS, Haider A, Bruera E. Benefits and risks of off-label olanzapine use for symptom management in cancer patients – a case report. Ann Palliat Med 2023; 12: 600-606.
34.
Khaledi-Paveh B, Maazinezhad S, Rezaie L, Khazaie H. Treatment of chronic insomnia with atypical antipsychotics: results from a follow-up study. Sleep Sci 2021; 14: 27-32.
35.
Navari RM. Olanzapine for the prevention and treatment of chronic nausea and chemotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Pharmacol 2014; 722: 180-186.
36.
Navari RM, Pywell CM, Le-Rademacher JG, White P, Dodge AB, Albany C i wsp. Olanzapine for the treatment of advanced cancer-related chronic nausea and/or vomiting: a randomized pilot trial. JAMA Oncol 2020; 6: 895-899.
37.
Coe HV, Hong IS. Safety of low doses of quetiapine when used for insomnia. Ann Pharmacother 2012; 46: 718-722.
38.
Anderson SL, Vande Griend JP. Quetiapine for insomnia: a review of the literature. Am J Health Syst Pharm 2014; 71: 394-402.
39.
Beasley CM, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 111-123.
40.
Lertxundi U, Hernandez R, Medrano J, Domingo-Echabu- ru S, García M, Aguirre C. Antipsychotics and seizures: higher risk with atypicals? Seizure 2013; 22: 141-143.
41.
Tanimukai H, Murai T, Okazaki N, Matsuda Y, Okamoto Y, Kabeshita Y i wsp. An observational study of insomnia and nightmare treated with trazodone in patients with advanced cancer. Am J Hosp Palliat Care 2013; 30: 359-362.
42.
Stahl SM. Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr 2009; 14: 536-546.
43.
Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry 2005; 66: 469-476.
44.
Fagiolini A, Comandini A, Dell’Osso MC, Kasper S. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs 2012; 26: 1033-1049.
45.
Wichniak A, Wierzbicka A, Jarema M. Treatment of insomnia- effect of trazodone and hypnotics on sleep. Psychiatr Pol 2021; 55: 743-755.
46.
Jacobsen FM. Low-dose trazodone as a hypnotic in patients treated with MAOIs and other psychotropics: a pilot study. J Clin Psychiatry 1990; 51: 298-302.
47.
Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, Gruber G, Mandl M, Strobl R i wsp. Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 249-260.
48.
Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 2017; 13: 307-349.
49.
Yi X yan, Ni S fen, Ghadami MR, Meng HQ, Chen MY, Kuang L i wsp. Trazodone for the treatment of insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Med 2018; 45: 25-32.
50.
Jindal RD, Friedman ES, Berman SR, Fasiczka AL, How- land RH, Thase ME. Effects of sertraline on sleep architecture in patients with depression. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 540-548.
51.
Aarts N, Zuurbier LA, Noordam R, Hofman A, Tiemeier H, Stricker BH i wsp. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and sleep quality: a population-based study. J Clin Sleep Med 2016; 12: 989-995.
52.
Stein DJ, Lopez AG. Effects of escitalopram on sleep problems in patients with major depression or generalized anxiety disorder. Adv Ther 2011; 28: 1021-1037.
53.
Reynolds CF, Buysse DJ, Miller MD, Pollock BG, Hall M, Mazumdar S. Paroxetine treatment of primary insomnia in older adults. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 803-807.
54.
Palesh OG, Mustian KM, Peppone LJ, Janelsins M, Sprod LK, Kesler S i wsp. Impact of paroxetine on sleep problems in 426 cancer patients receiving chemotherapy: a trial from the University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program. Sleep Med 2012; 13: 1184-1190.
55.
Dorsey CM, Lukas SE, Cunningham SL. Fluoxetine-induced sleep disturbance in depressed patients. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 437-442.
56.
Grabowski J, Przybylak M. Pharmacotherapy of depression in patients with advanced diseases. Palliat Med Pract 2019; 13: 82-89.
57.
Cankurtaran ES, Ozalp E, Soygur H, Akbiyik DI, Turhan L, Alkis N. Mirtazapine improves sleep and lowers anxiety and depression in cancer patients: superiority over imipramine. Support Care Cancer 2008; 16: 1291-1298.
58.
Freynhagen R, Muth-Selbach U, Lipfert P, Stevens MF, Zacharowski K, Tölle TR i wsp. The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression. Curr Med Res Opin 2006; 22: 257-264.
59.
Kim SW, Shin IS, Kim JM, Kim YC, Kim KS, Kim KM i wsp. Effectiveness of mirtazapine for nausea and insomnia in cancer patients with depression. Psychiatry Clin Neurosci 2008; 62: 75-83.
60.
Miguel C, Albuquerque E. Drug interaction in psycho- oncology: antidepressants and antineoplastics. Pharmacology 2011; 88: 333-339.
61.
Palomäki H, Berg A, Meririnne E, Kaste M, Lönnqvist R, Lehtihalmes M i wsp. Complaints of poststroke insomnia and its treatment with mianserin. Cerebrovasc Dis 2003; 15: 56-62.
62.
Kurdi MS, Muthukalai SP. The Efficacy of oral melatonin in improving sleep in cancer patients with insomnia: a randomized double-blind placebo-controlled study. Indian J Palliat Care 2016; 22: 295-300.
63.
Geoffroy P, Etain B, Franchi JA, Bellivier F, Ritter P. Melatonin and melatonin agonists as adjunctive treatments in bipolar disorders. Curr Pharm Des 2015; 21: 3352-3358.
64.
Xie Z, Chen F, Li WA, Geng X, Li C, Meng X i wsp. A review of sleep disorders and melatonin. Neurol Res 2017; 39: 559-565.
65.
Ancoli-Israel S, Liu L, Natarajan L, Rissling M, Neikrug AB, Youngstedt SD i wsp. Reductions in sleep quality and circadian activity rhythmicity predict longitudinal changes in objective and subjective cognitive functioning in women treated for breast cancer. Support Care Cancer 2022; 30: 3187-3200.
66.
Shahrokhi M, Ghaeli P, Arya P, Shakiba A, Noormandi A, Soleimani M i wsp. Comparing the effects of melatonin and zolpidem on sleep quality, depression, and anxiety in patients with colorectal cancer undergoing chemotherapy. Basic Clin Neurosci 2021; 12: 105-114.
67.
Innominato PF, Lim AS, Palesh O, Clemons M, Trudeau M, Eisen A i wsp. The effect of melatonin on sleep and quality of life in patients with advanced breast cancer. Support Care Cancer 2016; 24: 1097-1105.
68.
Kurdi MS, Patel T. The role of melatonin in anaesthesia and critical care. Indian J Anaesth 2013; 57: 137-144.
69.
Abernethy AP. Pain and sleep: establishing bi-directional association in a population-based sample. Pain 2008; 137: 1-2.
70.
Edwards RR, Almeida DM, Klick B, Haythornthwaite JA, Smith MT. Duration of sleep contributes to next-day pain report in the general population. Pain 2008; 137: 202-207.
71.
Gupta A, Silman AJ, Ray D, Morriss R, Dickens C, MacFarlane GJ i wsp. The role of psychosocial factors in predicting the onset of chronic widespread pain: results from a prospective population-based study. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 666-671.
72.
Roehrs TA. Does effective management of sleep disorders improve pain symptoms? Drugs 2009; 69 Suppl. 2: 5-11.
73.
Saetan A, Chindavijak B, Suksomboon N, Suansanae T. Prescribed medications for alleviating suffering symptoms in patients receiving palliative care at a tertiary care hospital. Ann Palliat Med 2024; 13: 1362-1370.
74.
Florete OG, Xiang J, Vorsanger GJ. Effects of extended-release tramadol on pain-related sleep parameters in patients with osteoarthritis. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 1817-1827.
75.
Wang D, Teichtahl H. Opioids, sleep architecture and sleep-disordered breathing. Sleep Med Rev 2007; 11: 35-46.
76.
Good P, Pinkerton R, Bowler S, Craig J, Hardy J. Impact of opioid therapy on sleep and respiratory patterns in adults with advanced cancer receiving palliative care. J Pain Symptom Manage 2018; 55: 962-967.
77.
Cuomo A, Cascella M, Forte CA, Bimonte S, Esposito G, De Santis S i wsp. Careful breakthrough cancer pain treatment through rapid-onset transmucosal fentanyl improves the quality of life in cancer patients: results from the best multicenter study. J Clin Med 2020; 9: 1003.
78.
Davies KA, Macfarlane GJ, Nicholl BI, Dickens C, Morriss R, Ray D i wsp. Restorative sleep predicts the resolution of chronic widespread pain: results from the EPIFUND study. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 1809-1813.
79.
Kuriyama A, Tabata H. Suvorexant for the treatment of primary insomnia: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev 2017; 35: 1-7.
80.
Kishi T, Matsunaga S, Iwata N. Suvorexant for primary insomnia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. PLoS One 2015; 10: e0136910.
81.
McElroy H, O’Leary B, Adena M, Campbell R, Monfared AAT, Meier G. Comparative efficacy of lemborexant and other insomnia treatments: a network meta-analysis. J Manag Care Spec Pharm 2021; 27: 1296-1308.
82.
Ziemichód W, Grabowska K, Kurowska A, Biała G. A comprehensive review of daridorexant, a dual-orexin receptor antagonist as new approach for the treatment of insomnia. Molecules 2022; 27: 6041.
83.
Park J, Render KP, Cates DW. Daridorexant: comprehensive review of a new oral agent for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother 2023; 57: 1076-1087.
84.
Xue T, Wu X, Chen S, Yang Y, Yan Z, Song Z i wsp. The efficacy and safety of dual orexin receptor antagonists in primary insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Sleep Med Rev 2022; 61: 101573.
85.
Wang L, Pan Y, Ye C, Guo L, Luo S, Dai S i wsp. A network meta-analysis of the long- and short-term efficacy of sleep medicines in adults and older adults. Neurosci Biobehav Rev 2021; 131: 489-496.
86.
Pergam SA, Woodfield MC, Lee CM, Cheng GS, Baker KK, Marquis SR i wsp. Cannabis use among patients at a comprehensive cancer center in a state with legalized medicinal and recreational use. Cancer 2017; 123: 4488-4497.
87.
Abrams DI. The therapeutic effects of cannabis and cannabinoids: an update from the National Academies of Sciences, Engineering and Medicine report. Eur J Intern Med 2018; 49: 7-11.
88.
Garcia AN, Salloum IM. Polysomnographic sleep disturbances in nicotine, caffeine, alcohol, cocaine, opioid, and cannabis use: a focused review. Am J Addict 2015; 24: 590-598.
89.
Zuardi AW. Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action. Braz J Psychiatry 2008; 30: 271-280.
90.
Pertwee RG, Ross RA, Craib SJ, Thomas A. (-)-Cannabidiol antagonizes cannabinoid receptor agonists and noradrenaline in the mouse vas deferens. Eur J Pharmacol 2002; 456: 99-106.
91.
Bhagavan C, Kung S, Doppen M, John M, Vakalalabure I, Oldfield K i wsp. Cannabinoids in the treatment of insomnia disorder: a systematic review and meta-analysis. CNS Drugs 2020; 34: 1217-1228.
92.
Aviram J, Lewitus GM, Vysotski Y, Uribayev A, Procaccia S, Cohen I i wsp. Short-term medical cannabis treatment regimens produced beneficial effects among palliative cancer patients. Pharmaceuticals (Basel) 2020; 13: 435.
93.
Anderson SP, Zylla DM, McGriff DM, Arneson TJ. Impact of medical cannabis on patient-reported symptoms for patients with cancer enrolled in Minnesota’s Medical Cannabis Program. J Oncol Pract 2019; 15: e338-e345.
94.
Darkovska-Serafimovska M, Serafimovska T, Arsova-Sarafinovska Z, Stefanoski S, Keskovski Z, Balkanov T. Pharmacotherapeutic considerations for use of cannabinoids to relieve pain in patients with malignant diseases. J Pain Res 2018; 11: 837-842.
95.
Kleckner AS, Kleckner IR, Kamen CS, Tejani MA, Janelsins MC, Morrow GR i wsp. Opportunities for cannabis in supportive care in cancer. Ther Adv Med Oncol 2019; 11: 1758835919866362.
96.
Doppen M, Kung S, Maijers I, John M, Dunphy H, Townsley H i wsp. Cannabis in palliative care: a systematic review of current evidence. J Pain Symptom Manage 2022; 64: e260-e284.
97.
Donovan KA, Dolan A, Lubrano Di Ciccone BB, Babilonia MB, Skinner A, Reed DR i wsp. Cannabis consumption in young adults with cancer: descriptive study. BMJ Support Palliat Care 2024; 13: E1133-E1140.
98.
Kendzor DE, Ehlke SJ, Kharazi Boozary L, Smith MA, Cohn AM. Characteristics of adults with a medical cannabis license, reasons for use, and perceptions of benefit following medical cannabis legalization in Oklahoma. Prev Med Rep 2022; 27: 101777.
99.
Weiss MC, Hibbs JE, Buckley ME, Danese SR, Leitenber- ger A, Bollmann-Jenkins M i wsp. A Coala-T-Cannabis Survey Study of breast cancer patients’ use of cannabis before, during, and after treatment. Cancer 2022; 128: 160-168.
100.
Suraev AS, Marshall NS, Vandrey R, McCartney D, Benson MJ, McGregor IS i wsp. Cannabinoid therapies in the management of sleep disorders: a systematic review of preclinical and clinical studies. Sleep Med Rev 2020; 53: 101339.
101.
Azizoddin DR, Cohn AM, Ulahannan SV, Henson CE, Alexander AC, Moore KN i wsp. Cannabis use among adults undergoing cancer treatment. Cancer 2023; 129: 3498-3508.
