Original paper
Daily variability of pancreatic enzyme dose in cystic fibrosis patients

Wstęp
Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki jest główną przyczyną zaburzeń trawienia i wchłaniania w mukowiscydozie (ang. CF – cystic fibrosis). U 85–90% chorych na CF manifestuje się klinicznie jako biegunka tłuszczowa. Podstawową zasadą jej leczenia jest suplementacja enzymatyczna z indywidualizacją zaleceń w zależności od zapotrzebowania chorego [1]. Ze względu na największe znaczenie kliniczne upośledzenia trawienia tłuszczów, dawkowanie preparatów enzymatycznych opiera się na wielkości podaży lipazy. Im więcej tłuszczów spożywanych jest w posiłku, tym większa musi być ordynowana dawka enzymów [2]. Zgodnie z zasadami podanymi w wytycznych towarzystw naukowych, o ostatecznej wielkości dawki decydują następujące kryteria kliniczne: ustąpienie lub brak wzdęć i bólów brzucha, zmniejszenie liczby stolców (mniej niż 3 na dobę), normalizacja stolców (bez oleistego wyglądu, uformowane, bez niestrawionych resztek pokarmowych), ustępowanie objawów osłuchowych wzmożonej perystaltyki jelit oraz tendencja do przyrostu masy i wysokości ciała [3]. Jednakże Baker i wsp. [4] nie zaobserwowali jakiejkolwiek korelacji między wielkością dawki suplementacyjnej enzymów trzustkowych a występowaniem objawów ze strony przewodu pokarmowego i stanem odżywienia. Wskazuje to na potrzebę obiektywizacji oceny efektywności suplementacji enzymatycznej [5]. Odpowiednio dobrana dawka enzymów trzustkowych może znacznie poprawić wchłanianie tłuszczów i przyczynić się do poprawy stanu odżywienia oraz stanu klinicznego chorych na CF [6]. Dlatego niezwykle istotnym zagadnieniem związanym z podażą enzymów jest dostosowanie ich dawki do podaży makroskładników pokarmowych.


Cel pracy
W pracy podjęto próbę oceny dostosowania dawki suplementacyjnej enzymów trzustkowych do podaży tłuszczów w diecie w poszczególnych posiłkach.
Materiał i metody
Badaniami objęto 50 chorych na CF w wieku od 9 miesięcy do 26 lat (Xśr±SD: 11,6±6,0). Diagnozę postawiono na podstawie wywiadu, obrazu klinicznego i podwyższonego stężenia chlorków w pocie. Potwierdzenie rozpoznania uzyskano w badaniach molekularnych genu CFTR. Parametry rozwojowe badanych przedstawiono w tabeli I. Kryteria włączenia do badań obejmowały: – ciężką niewydolność zewnątrzwydzielniczą trzustki, – prowadzoną suplementację enzymatyczną, – wiek powyżej 6 miesięcy. Kryteria wyłączenia obejmowały: – współczynnik FEV1<40% (zaawansowane zmiany płucne), – żywienie pozajelitowe i żywienie przez zgłębnik lub gastrostomię (mające znaczenie dla sposobu podaży energii i enzymów), – cukrzycę i inne współistniejące choroby wymagające modyfikacji diety, – ostrą biegunkę w czasie badania lub w okresie poprzedzającym badanie (miesiąc), – karmienie piersią. W badaniach wykorzystano specjalnie opracowaną ankietę, którą otrzymali pacjenci i/lub ich opiekunowie. Posłużyła ona do zebrania danych dotyczących całodziennych racji pokarmowych (porcje ważone) oraz dawki enzymów podanej do każdego posiłku. Ocena sposobu żywienia została przeprowadzona w wybrany dzień tygodnia. Wielkość spożywanych porcji określona została gramaturowo. Z uwagi na specyfikę sposobu żywienia dzieci chorych na CF, analizę wyników badań ankietowych przeprowadzono z wykorzystaniem aplikacji przygotowanej w programie Microsoft Access 7.0, umożliwiającej pełną jej konfigurowalność oraz swobodny dostęp do żywieniowej bazy danych (określającej zawartość poszczególnych składników w produktach). W przeciwieństwie do większości programów żywieniowych, aplikacja ta ma charakter otwarty, tj. pozwala na wprowadzenie do niej nowych produktów pojawiających się na rynku (np. odżywki eliminacyjne lub wysokoenergetyczne). Posługując się powyższą aplikacją, wyliczono wartość energetyczną oraz zawartość tłuszczów w diecie. Do porównania poszczególnych posiłków zastosowano test Kruskala-Wallisa z analizą post hoc [7]. Analizę statystyczną wyników przeprowadzono przy użyciu pakietu STATISTICA 6,0PL. Jeżeli w tekście nie ma dodatkowej informacji, wartości badanych cech wyrażone zostały jako Xśr±SD. Za istotny statystycznie przyjęto poziom p<0,05. Protokół prowadzonych badań został zaakceptowany przez Komisję Bioetyczną Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.


Wyniki badań
Pierwsze śniadanie i obiad spożyli wszyscy badani, natomiast odpowiednio ośmioro (16%), siedmioro (14%) oraz dwoje (4%) pacjentów nie zjadło drugiego śniadania, podwieczorku i kolacji. Kaloryczność poszczególnych posiłków oraz spożycie tłuszczów pokarmowych przedstawiono w tabeli II. Posiłkiem o najwyższej kaloryczności oraz zawartości tłuszczów okazał się obiad, natomiast najniższą kaloryczność miało drugie śniadanie (p<0,00001). Procentowy udział energii oraz tłuszczów pokarmowych poszczególnych posiłków w dobowym spożyciu przedstawiono w tabeli III. Najbardziej energetyczny był obiad, natomiast najmniej energii dostarczyło drugie śniadanie. Istotne statystycznie różnice w spożyciu energii (wyrażonym jako odsetek podaży dobowej) odnotowano pomiędzy obiadem a drugim śniadaniem, podwieczorkiem i kolacją (p<0,0001 dla wszystkich). Największe różnice w odsetku spożycia energii uzyskanej z tłuszczów zaobserwowano między drugim śniadaniem a obiadem i pierwszym śniadaniem (p<0,0001 w obu wypadkach). Dawki j. FIP lipazy przypadające na poszczególne posiłki przedstawiono w tabeli IV. W odniesieniu do podaży globalnej oraz na jednostkę masy ciała odnotowano występowanie różnic istotnych statystycznie, przy czym największe zaobserwowano pomiędzy obiadem a drugim śniadaniem i podwieczorkiem (p<0,0001 w obu wypadkach). Nieco odmienna była podaż enzymów w przeliczeniu na gram spożytego tłuszczu. W takim przeliczeniu, największą podaż enzymów odnotowano dla obiadu i pierwszego śniadania, a najmniejszą dla podwieczorku i drugiego śniadania.


Dyskusja
Podstawą leczenia zaburzeń trawienia i wchłaniania u chorych na mukowiscydozę jest – obok leczenia żywieniowego [8, 9] – właściwa substytucja enzymów trzustkowych [3, 10]. U każdego pacjenta dawkę enzymów należy dostosować indywidualnie, w zależności od objawów klinicznych i badań laboratoryjnych. Enzymy trzustkowe powinny być podawane do każdego posiłku i przekąski zawierającej tłuszcze. Należy przyjmować je w trakcie posiłku, najlepiej w dwóch porcjach, aby możliwie najlepiej mogły się wymieszać z treścią pokarmową w żołądku. Stapleton i wsp. [11] zalecają, aby brać enzymy w trakcie posiłku lub przed nim, gdyż enzymy stają się efektywne po 30 min od ich spożycia. Przeprowadzone badania wykazały, że podaż enzymów do spożywanych posiłków jest bardzo zróżnicowana (tab. IV).
Ze względu na znaczne różnice w wielkości wymaganej suplementacji enzymatycznej należy pamiętać o możliwości utrzymywania się u chorych na mukowiscydozę objawów złego wchłaniania pomimo stosowanego leczenia [1]. Polska Grupa Robocza Mukowiscydozy [3] zaleca, aby dawkę enzymów zwiększać stopniowo, kontrolując objawy kliniczne, nie przekraczając 2500 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek i 10000 j. FIP lipazy/kg m.c./dobę w porcjach rozłożonych na wszystkie posiłki. W wybranych przypadkach można zwiększyć dawkę lipazy do 6 000 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek, jednakże wyłącznie pod kontrolą, ze szczególnym zwróceniem uwagi na możliwość wystąpienia powikłania w postaci kolonopatii włókniejącej [1]. Stapleton i wsp. [11] zalecają z kolei, by dążyć do podawania jak najmniejszej dawki enzymów trzustkowych i utrzymania przy tym optymalnego stanu odżywienia. Dawka enzymów ma być efektywna i możliwie najmniejsza. Ich zdaniem, skuteczność terapii enzymatycznej można uzyskać, stosując 4 000–5 000 j. FIP lipazy/kg m.c. na dobę, co jest jednak uzależnione od spożycia tłuszczów w diecie. Interpretując dawkowanie preparatów enzymatycznych w przeprowadzonym badaniu, należy stwierdzić, że najwięcej enzymów pacjenci spożywali w trakcie obiadu, a najmniej podczas drugiego śniadania i podwieczorku. W zasadzie podaż enzymów pozostawała w zgodzie z kalorycznością poszczególnych posiłków. Odnotowano bardzo duże zróżnicowanie ich dawek w poszczególnych posiłkach. W krańcowych wypadkach stosunek wynosił 1:30. Jednocześnie w czterech posiłkach przekroczono bezpieczną dawkę 2500 j. FIP lipazy/kg m.c./posiłek, przy dobowym spożyciu poniżej 10000 j. FIP lipazy/kg m.c. Bardzo istotnym zagadnieniem jest dostosowanie dawki suplementacyjnej enzymów trzustkowych do wielkości podaży tłuszczów [10]. Im ich więcej w posiłku, tym większa powinna być dawka enzymów. Przy niedostatecznej ich podaży może się pojawić biegunka, zaś przy zbyt dużej ich dawce – zaparcie. Dlatego też dawkowanie enzymów trzustkowych powinno się opierać na zawartości tłuszczu i/lub białka w każdym posiłku, prze- kąsce czy nawet płynach (np. mleko). Stapleton i wsp. [11] zalecają dla noworodków od 500 do 1000 j. FIP lipazy/g spożytych tłuszczów i 500 do 4000 j. FIP lipazy/g spożytych tłuszczów dla dzieci i dorosłych. Odnosząc te zalecenia do uzyskanych wyników, należy stwierdzić, że dawki enzymów były zróżnicowane i mieściły się w niższym zakresie zaleceń. Podaż enzymów w przeliczeniu na gram spożytego tłuszczu w posiłkach o większej energetyczności i zawartości tłuszczu była zazwyczaj wyższa niż w posiłkach mniejszych (tab. IV; mediany). Natomiast zróżnicowanie dawek było znacząco wyższe dla tych drugich (tab. IV; wartości średnie i odchylenia standardowe). Ze względu na bardzo ważną rolę suplementacji enzymatycznej w mukowiscydozie, konieczna wydaje się kontynuacja badań obejmujących grupy chorych w innych regionach Polski, a docelowo wszystkich polskich pacjentów z mukowiscydozą. Przedstawione wyniki badań, ukazujące zróżnicowanie dawki przyjmowanych enzymów, wskazują na konieczność edukacji pacjentów i/lub ich rodziców oraz monitorowania suplementacji enzymatycznej. Jednym z celów edukacji żywieniowej powinno być uzyskanie zbliżonej podaży enzymów w przeliczeniu na gram tłuszczów dla wszystkich posiłków.


Wnioski
Suplementacja enzymatyczna u chorych na mukowiscydozę wymaga ścisłego monitorowania. Jednym z celów poradnictwa żywieniowego powinno być uzyskanie zbliżonej podaży enzymów w przeliczeniu na gram tłuszczów w wypadku wszystkich posiłków.
Piśmiennictwo
1. Cichy W. Leczenie mukowiscydozy preparatami enzymów trzustkowych: zasady i zagrożenia. Mukowiscydoza 1997; 9: 5-9. 2. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J i wsp. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cystic Fibrosis 2002; 1: 51-75. 3. Milanowski A, Pogorzelski A, Orlik T i wsp. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Stanowisko Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy. Karpacz – Warszawa, Maj – Październik 2002; Suplement do Matio 2002; 1-12. 4. Baker SS, Borowitz D, Duffy L, i wsp. Pancreatic enzyme therapy and clinical outcomes in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2005; 146: 189-93. 5. Walkowiak J. Objective assessment of pancreatic function in all patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2005; 147: 127-8. 6. Walkowiak J, Blask-Osipa A, Bugajewska A. Wybrane problemy suplementacji enzymatycznej u chorych na mukowiscydozę. Acta Pneumol Allergol Pediatr 2005; 9: 49-52. 7. Rosner B. Fundamentals of Biostatistic. PWS Publishers, Boston Massachusetts, 1995; 1-584. 8. Stolarczyk A, Plewa L. Żywienie dzieci z mukowiscydozą. Mukowiscydoza 1997; 12: 19-22. 9. Walkowiak J, Przysławski J. Five-year prospective analysis of dietary intake and clinical status in malnourished cystic fibrosis patients. J Hum Nutr Dietet 2003; 16: 225-31. 10. Walkowiak J, Nousia-Arvanitakis S, Henker J i wsp. Indirect pancreatic function tests in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 107-14. 11. Stapleton DR, Anthony H. Implementing the Australian pancreatic enzyme replacement therapy guidelines for cystic fibrosis. Nutrition and Dietetics 1999; 56: 91-6.