Skórne zespoły paraneoplastyczne jako wczesny marker chorób nowotworowych

Wstęp

Zespoły paranowotworowe to grupa objawów kli-­ nicznych związanych z nowotworami. Nie są one jednak bezpośrednim następstwem miejscowego naciekania guza lub jego przerzutów. Występują u ok. 5–10% chorych onkologicznych, zależnie od rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu. Zespoły paraneoplastyczne są klinicznie istotne, ponieważ mogą stanowić pierwszy objaw choroby lub wskaźnik odpowiedzi na zastosowane leczenie przeciwnowotworowe. Mogą także dostarczać informacji na temat rokowania pacjenta [1]. Wśród zespołów paranowotworowych wyróżnia się m.in.: endokrynologiczne, neurologiczne, hematologiczne oraz skórne [2]. Dermatozy paraneoplastyczne to heterogenna grupa chorób. Najczęściej rozwijają się w trakcie toczącego się procesu rozrostowego, ale mogą również wystąpić przed pojawieniem się nowotworu [3]. Są drugą najczęściej występującą grupą zespołów paraneoplastycznych, po zespole endokrynnym [2]. Patomechanizm powstawania tych zespołow nie został w pełni wyjaśniony. Uważa się, że glukagon (np. w rumieniu nekrolitycznym wędrującym), czynniki wzrostu pochodzenia insulinowego (np. w rogowaceniu ciemnym), cytokiny prozapalne monocytów i makrofagów (np. w zespole Sweeta, Sweet’s syn- drome – SS) czy przeciwciała (np. w pęcherzycy paraneoplastycznej) mogą brać udział w rozwoju skórnych zespołów paraneoplastycznych [3]. Najczęstsze nowotwory powodujące dermatozy paranowotworowe to gruczolakoraki przewodu pokarmowego, niedrobno- komórkowe raki płuc, grasiczaki inwazyjne, rak regionu głowy i szyi oraz rozrosty złośliwe układu krwiotwórczego [1].

Dermatozy związane z nowotworami hematologicznymi

Nowotwory hematologiczne reprezentują hetero- genną grupę zaburzeń nowotworowych. Wyróżnia się nowotwory szpikowe i limfatyczne. Skórne zespoły paranowotworowe mogą pojawić się przed, w trakcie lub po wykryciu choroby podstawowej. Najczęstszymi nowotworami hematologicznymi z objawami skórnymi są białaczki (38,3%), chłoniak nieziarniczy (26,7%) i szpiczak mnogi (21,7%) [4]. Rozwój dermatozy związanej z nowotworem hematologicznym zależy od wielu czynników: genetycznych, epigenetycznych, podtypu nowotworu czy odpowiedzi na leczenie [5]. Do dermatoz będących rewelatorem rozrostów hematologicznych zaliczamy: SS, piodermię zgorzelinową (pyoderma gangrenosum – PG), rumień wyniosły i długotrwały (erythema elevatum et diutinum – EED), pęcherzycę paraneo- plastyczną, rybią łuskę nabytą, świąd skóry, twardzinę obrzękową (scleredema) i liszaj śluzowaty twardzinowy (scleromyxedema). Zespół Sweeta, PG i EED należą do dermatoz neutrofilowych. Jest to heterogenna grupa chorób, charakteryzująca się naciekiem neutrofilów i brakiem objawów infekcji [5]. Mogą one, zwłaszcza gdy są nawracające, poprzedzać rozwój zespołu mieloproliferacyjnego nawet o 2–8 lat [6].

Zespół Sweeta

Około 1/5 pacjentów, u których zdiagnozowano SS, choruje na nowotwór złośliwy, z czego 85% stanowią rozrosty hematologiczne [5]. Występuje on najczęściej z ostrą białaczką szpikową (acute myeloid leukemia – AML) i zespołem mielodysplastycznym (myelodysplastic syndrome – MDS). Częstość jego występowania z AML i MDS oscyluje między 15–27% [5]. Zostało również opisane współwystępowanie SS z przewlekłą białaczką szpikową (chronic myeloid leukemia), przewlekłą białaczką limfocytową B-komórkową, szpiczakiem mnogim, chłoniakiem Hodgkina, chłoniakiem nieziarniczym czy zespołami mieloproliferacyjnymi [5]. Ponadto, SS może być związany z gruczolakorakami piersi, przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego [3, 7]. W większości przypadków SS związany jest jednak z chorobami zapalnymi jelit i infekcją bakteryjną górnych dróg oddechowych [2, 7]. Wykazano, że nadprodukcja i dysregulacja cytokin zapalnych, takich jak interleukina 1 (interleukin-1 – IL-1), interleukina 3 (interleukin-3 – IL-3), interleukina 6 (interleukin-6 – IL-6), interleukina 8 (interleukin-8 – IL-8), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (granulocyte colony-stimulating factor) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) są zaangażowane w rozwój SS [3].
Zespół Sweeta objawia się gorączką, neutrofilią, zmianami rumieniowo-naciekowymi, grudkami, guz­- kami, bolesnymi podczas badania palpacyjnego (rycina 1). Na powierzchni rumieniowo-naciekowych zmian skórnych mogą ponadto wystąpić pęcherzyki i pęcherze. Zmiany typowo zlokalizowane są na skórze twarzy, szyi, kończyn górnych i klatce piersiowej (rycina 1). Objawy skórne występują zwykle kilka miesięcy lub lat przed wykryciem nowotworu hematologicznego. Mogą nawracać po remisji klinicznej i podczas nawrotów choroby rozrostowej [5].
W leczeniu stosuje się glikokortykosteroidy (GKS), indometacynę, acytretynę, dapson i kolchicynę [8].

Piodermia zgorzelinowa

Piodermia zgorzelinowa może być związana z chorobami hematologicznymi w ok. 12,5% przypadków [5]. Może również towarzyszyć nieswoistym zapaleniom jelit, reumatoidalnemu zapaleniu stawów (70%) [2, 3, 5, 9]. Występowanie populacyjne PG wynosi ok. 5/100 000 mieszkańców rocznie [10]. Spośród nowotworów hematologicznych najczęściej współwystępuje z MDS (25%), gammapatią monoklonalną o niepewnym znaczeniu (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS) (22%) i AML (12%) [5]. Etiologia zespołu nie została w pełni wyjaśniona, chociaż dowody naukowe wskazują na towarzyszące schorzeniu zwiększenie mediatorów stanu zapalnego, takich jak IL-1 (głównie ), czynnik martwicy nowotworów  (tumor necrosis factor- – TNF-), interleukina 17 (interleukin-17 – IL-17) i jej receptorów [9], a także interleukina 1  (interleukin-1 – IL-1), IL-8, interleukina 12 (interleukin 12 – IL-12), interleukina 15 (interleukin 15 – IL-15), interleukina 23 (interleukin 23 – IL-23) i interleukina 36 (interleukin 36 – IL-36) [11].
Obraz kliniczny charakteryzuje się ewolucją zmian. Z zapalnego guzka lub krosty powstaje fioletowe, bolesne owrzodzenie o podminowanych brzegach, z jałowym ropnym wysiękiem [5], częściowo pokryte martwiczą tkanką [5, 12] (rycina 2). Występuje najczęściej na kończynach dolnych [13]. Interwencja chirurgiczna może doprowadzić do pogorszenia wyglądu zmiany z powodu występującej patergii [3]. Występowanie PG u pacjenta leczonego z powodu zaburzeń hematologicznych stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny. U 78,9% chorych na PG wystąpiła przed rozpoznaniem guza, a zmiany ustąpiły u wszystkich pacjentów po leczeniu nowotworu, co potwierdza znaczenie PG jako skórnego rewelatora nowotworu [6].
W przypadku szybko postępującej choroby w leczeniu stosuje się dożylne podaże immunoglobulin, GKS, cyklosporynę, sulfasalazynę, dapson, azatioprynę, talidomid, minocyklinę, klofazyminę, metotreksat, mykofenolan mofetylu, takrolimus oraz antybiotyki z grupy tetracyklin [9, 14]. Poza tym można zastosować leczenie uzupełniające simwastatyną [9].

Rumień wyniosły i długotrwały

Rumień wyniosły i długotrwały jest rzadką, przewlekłą chorobą, związaną z leukocytoklasycznym zapaleniem naczyń. Zwykle poprzedza na kilka lat nowotwory hematologiczne. Najczęściej współwystępuje z gammapatią monoklonalną IgA, chłoniakami i MDS. Towarzyszą jej czerwono-fioletowe grudki i guzki zlokalizowane na powierzchni mięśni prostowników [5] (rycina 3).

Pęcherzyca paraneoplastyczna

Prawie 84% przypadków pęcherzycy paraneo- plastycznej (paraneoplastic pemphigus) występuje w związku z zaburzeniami rozrostowymi, wśród których najczęstsze to chłoniak nieziarniczy (38,6%), przewlekła białaczka limfocytowa (18,4%), choroba Castlemana (18,4%) i grasiczak (5,5%) [3, 12, 15]. Może również współwystępować z makroglobulinemią Waldenströma [2, 12]. Inne nowotwory związane z pęcherzycą paraneoplastyczną to mięsak Kaposiego, nowotwory piersi, skóry, błon śluzowych, płuc, macicy, jajnika, żołądka, wątroby i przewodu pokarmowego [12]. Nowotwór najczęściej jest wykrywany przed wystąpieniem pęcherzycy paranowotworowej, ale w ok. 30% przypadków objawy skórne poprzedzają zdiagnozowanie choroby nowotworowej [3]. Patogeneza nie została w pełni wyjaśniona, jednak przypuszcza się, że pęcherzyca paraneoplastyczna jest genetycznie związana z ludzkim antygenem leukocytów (HLA)-Cw*14 i HLA-DRB1*03, a także autoprzeciwciałami, które odgrywają kluczową rolę w jej rozwoju [15]. U pacjentów stwierdza się obecność przeciwciał przeciwko białkom z rodziny plakin, w tym enwoplakinie 210 kDa i periplakinie 190 kDa oraz plektynie 500 kDa, desmoplakinom 250 kDa i 210 kDa. Ponadto, u niektórych pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko desmogleinom, desmokolinom, białku podobnemu do 2-makroglobuliny 1 (2-macroglobulin-like protein 1) [3, 15–17].
Choroba manifestuje się obecnością nadżerek na błonach śluzowych jamy ustnej i gardła (rycina 4 A). Mogą występować również zmiany na innych błonach śluzowych, takich jak nosogardziel, przełyk, spojówki oraz okolice odbytu [3, 15–17]. Zmiany skórne pojawiają się zazwyczaj po zajęciu błon śluzowych [3, 12, 16]. W niektórych przypadkach zmiany skórne mogą dotyczyć przydatków skóry i prowadzić do powstania onychodystrofii i łysienia [15]. Pęcherzyca paraneoplastyczna różni się od innych form pęcherzycy cięższym zajęciem błon śluzowych oraz mniejszą podatnością na leczenie immunosupresyjne [5]. O jej rozpoznaniu decyduje wykrycie metodą immunofluorescencji pośredniej i bezpośredniej oraz techniką ELISA różnorodnych krążących i związanych autoprzeciwciał (przeciwko plakinie, desmoplakinie, desmokolinie) [18]. Zmiany śluzówkowo-skórne mogą przypominać zespół Stevensa-Johnsona [5], rumień wielopostaciowy, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus- host disease), pęcherzycę zwykłą, pemfigoid pęcherzowy [3, 17] (rycina 4 B).
Leczeniem pierwszego rzutu w pęcherzycy paraneoplastycznej jest rytuksymab – przeciwciało monoklonalne CD-20 [19], a także terapia ukierunkowana na chorobę nowotworową będącą jej przyczyną [16]. Leczeniem z wyboru są GKS w połączeniu z takimi lekami jak azatiopryna, cyklosporyna, mykofenolan mofetylu oraz cyklofosfamid. Dodatkowo u wybranych pacjentów wykazano skuteczność w przypadku zastosowania plazmaferezy, a także dożylnych podań immunoglobulin [15, 19]. Rokowanie jest niekorzystne, ze śmiertelnością sięgającą 90% [3]. Zgon najczęściej występuje w wyniku ciężkich powikłań – posocznicy, krwawienia z przewodu pokarmowego i zarostowego zapalenia oskrzelików. Jednak w przypadku pęcherzycy paraneoplastycznej związanej z łagodnymi guzami (zlokalizowana choroba Castlemana czy grasiczak) możliwe jest całkowite wyleczenie po resekcji guza [3, 15, 16].

Rybia łuska nabyta

Rybie łuski nabyte (ichthyosis) to grupa chorób o szerokim spektrum fenotypowym [20]. Istnieją formy wrodzone i nabyte [21]. Postaci nabyte mogą być związane z nowotworami hematologicznymi: chłoniakiem Hodgkina (70%), szpiczakiem mnogim, a także innymi nowotworami: rakiem piersi lub płuc [12, 13]. Może również występować w schorzeniach nieonkologicznych – sarkoidozie czy niedoczynności tarczycy [12, 13]. Charakteryzuje się obecnością romboidalnych łusek, uniesionych ponad powierzchnię skóry. Łuski mogą być łagodne i zlokalizowane na tułowiu oraz kończynach dolnych lub pogrubiałe i rozległe (rycina 5). Leczenie obejmuje usunięcie czynników zaostrzających oraz stosowanie preparatów nawilżających i keratolitycznych [12].

Uogólniony świąd skóry

Uogólniony świąd to częsty objaw chorób dermatologicznych. Wśród nowotworów hematologicznych charakterystyczny jest dla chłoniaka Hodgkina i czerwienicy prawdziwej [22, 23]. Może poprzedzać rozwój tych chorób o kilka lat [24]. Świąd w czerwienicy prawdziwej nasila się szczególnie po gorących kąpielach i może utrzymywać się przez wiele godzin [23]. Mechanizm powstawania uogólnionego świądu przy nowotworach złośliwych jest wieloczynnikowy. Obejmuje m.in. nadwrażliwość na antygeny specyficzne dla guza, eozynofilię oraz zwiększone wytwarzanie histaminy i serotoniny [22], która wydaje się kluczowa w patogenezie świądu w przebiegu czerwienicy prawdziwej [25].
W leczeniu stosuje się pegylowany IFN (pegylated interferon), ruksolitynib, flebotomię, fototerapię, suplementy żelaza, omalizumab, SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) oraz leki przeciwhistaminowe [25]. W chłoniaku Hodgkina świąd ustępuje po leczeniu nowotworu. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie przyczynowe leczenie objawowe świądu opiera się głównie na zastosowaniu cymetydyny i GKS, przy czym cymetydyna wykazuje większą skuteczność [24].

Twardzina obrzękowa

Twardzina obrzękowa jest mucynozą skóry o nieznanej etiologii. Podejrzewa się, że główną rolę odgrywają fibroblasty produkujące kolagen typu 1 i glikozaminoglikany, które są aktywowane przez leki, hiperinsulinizm, czynniki genetyczne, infekcje i proces zapalny. Wyróżniamy 3 odmiany choroby. Typ 1 stanowi 55% przypadków i jest związany z przebytą infekcją paciorkowcową, rzadziej wirusową, której towarzyszyła gorączka [26]. Typ 2 występuje w 25% przypadków i jest związany z zaburzeniami hematologicznymi – przede wszystkim ze szpiczakiem mnogim i MGUS [26, 27]. Zmiany dermatologiczne mogą rozwijać się na kilka lub kilkanaście lat przed zachorowaniem na nowotwór [28]. Typ 3 dotyczy ok. 20% przypadków [26]. Występuje u osób ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 1 lub 2 [26].
Choroba objawia się stwardniem i pogrubieniem skóry na szyi i obręczy barkowej, prowadząc do usztywnienia tej części, a następnie obejmuje kończyny górne i tułów, oszczędzając ręce i stopy (rycina 6). Przebieg choroby może obejmować również narządy wewnętrzne – serce, język, płuca i opłucną, mięśnie szkieletowe, wątrobę, śledzionę, przełyk, ślinianki przyuszne. Pacjenci zgłaszają również suchość jamy ustnej i oczu, zaburzenia połykania, hepatosplenomegalię, bóle mięśniowo-szkieletowe oraz objawy duszności i dławienia spowodowane obecnością większej ilości płynu w worku osierdziowym i jamie opłucnej. W leczeniu twardziny obrzękowej w zależności od przyczyny stosuje się objawowo fototerapię UVA1 i PUVA. Jeśli nie jest skuteczna, zaleca się dożylne podawanie immunoglobulin. W praktyce klinicznej podawane są również bortezomib, metotreksat, cyklosporyna, cyklofosfamid, GKS, penicylamina. Dobre efekty przynosi fotofereza pozaustrojowa. Ze względu na możliwość współistniejącego procesu limfoproliferacyjnego przy skleredermii zalecane są testy laboratoryjne paraprotein [26].

Liszaj śluzowaty twardzinowy

Liszaj śluzowaty twardzinowy jest pierwotną mu-­ cynozą skórną. Etiologia choroby do tej pory nie została poznana. Zakłada się jej współwystępowanie z ogólnoustrojowymi chorobami tkanki łącznej, w tym twardziną układową, a także z zakażeniem wirusami HCV, HIV oraz nowotworami hematologicz- nymi, szczególnie ze szpiczakiem mnogim [26]. Pato- geneza choroby nie jest w pełni wyjaśniona. Podejrzewa się, że włóknienie jest wynikiem aktywacji fibroblastów do produkcji mucyny przy aktywacji transformującego czynnika wzrostu  (transforming growth factor ), TNF-, IL-1 krążących we krwi [26, 29]. Ponadto, paraproteinemia wykrywana w badaniach laboratoryjnych może również brać udział w powstawaniu zmian skórnych [26].
Obraz kliniczny charakteryzuje się obecnością ma-­ łych, białych, woskowych grudek. Poza tym występuje pogrubienie i stwardnienie skóry [28, 30]. Zmiany znajdują się głównie na twarzy, szyi, części grzbietowej rąk (rycina 7) i wyprostnej części przedramion. Zaoszczędzona jest skóra głowy, części dłoniowe obu rąk i błony śluzowe. Występuje typowy objaw Shar-Pei (rycina 8). W okolicy bliższych stawów międzypaliczkowych rozwija się pogrubienie skóry z centralną wklęsłością, tzw. objaw donuta (ze względu na podobieństwo do pączka). U 70% pacjentów pojawiają się dysfagia, duszność, nadciś- nienie płucne, niedokrwienie mięśnia sercowego, płyn osierdziowy, uszkodzenie nerek podobne do twardzinowego, miopatia zapalna, obwodowe zapalenie stawów, drgawki padaczkowe, neuropatia obwodowa, afazja, zespół cieśni nadgarstka, depresja, psychoza i demencja [26].
Preferowanym leczeniem jest dożylna podaż immunoglobulin, GKS, PUVA, talidomid, bortezomib, melfalan, lenalidomid [29]. Zmiany ograniczone do skóry można leczyć doustnymi retinoidami, hydroksychlorochiną, interferonem , PUVA lub UVA1 oraz cyklosporyną [26].

Dermatozy związane z nowotworami gastroenterologicznymi

Rak jelita grubego stanowi jedną z najczęstszych przyczyn zgonów związanych z chorobami nowotworowymi w Polsce. Wśród mężczyzn zajmuje drugie miejsce po raku płuca, natomiast u kobiet trzecie – po nowotworach płuca i piersi. Do istotnych przyczyn śmiertelności onkologicznej zalicza się również nowotwory żołądka oraz trzustki. Rak przełyku występuje rzadziej, jednak nadal cechuje się wysokim wskaźnikiem śmiertelności. Nowotwory te charakteryzuje często występujący początkowo bezobjawowy przebieg choroby lub niespecyficzne objawy, które utrudniają rozpoznanie i opóźniają leczenie. W diagnostyce mogą okazać się pomocne współwystępujące niekiedy objawy skórne [31]. Najczęstszymi dermatozami związanymi z nowotworami gastroenterologicznymi są rogowacenie ciemne, zespół Lesera-Trélata, tripe palms, rumień nekrolityczny wędrujący, łupież okrągły, zespół rakowiaka, zespół Bazexa, rodzinny zespół znamion atypowych związany z czerniakiem, zespół Peutza-Jeghersa oraz zespół Gardnera.

Rogowacenie ciemne

Rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans) może być związane z endokrynopatiami (najczęściej z otyłością, cukrzycą, insulinoopornością) i nowotworami złośliwymi. Około 60% nowotworów złośliwych występujących u chorych na acanthosis nigricans stanowi rak żołądka [3, 31]. Może również towarzyszyć rakom płuc, jelit, nerek, pęcherza moczowego, jajnika i trzustki [2, 13]. Zmiany skórne mogą poprzedzać pojawienie się diagnostycznie wykrywalnego nowotworu [13]. Przypuszcza się, że w patogenezie uczestniczą substancje wydzielane przez komórki nowotworowe – insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin-like growth factor 1 – IGF-1), transformujący czynnik wzrostu  (transforming growth factor  – TGF-), czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor), hormon stymulujący melanocyty  (-melanocyte-stimulating hormone). Zmiany skórne występują najczęściej na szyi i karku, w pachach, pachwinach, zgięciach łokciowych i kolanowych oraz stawach międzypaliczkowych rąk (rycina 9). Obserwuje się nadmierne rogowacenie i brodawkowaty rozrost naskórka, któremu towarzyszy ciemne przebarwienie skóry. Często występuje także świąd skóry [3, 31, 32]. Niekiedy podobne zmiany, zwłaszcza w tzw. odmianie złośliwej związanej z nowotworem, można zaobserwować na błonie śluzowej jamy ustnej, jamy nosowej, krtani, sromu i w okolicy otoczki sutka. Mogą również wystąpić łamliwość i hiperkeratoza paznokci a nawet leukonychia [33].
Zmiany często ustępują po leczeniu choroby podstawowej. Mogą one być parametrem do monitorowania skuteczności leczenia, ponieważ zmiany skórne ponownie pojawiają się w przypadku nawrotu guza lub powstaniu przerzutów [2, 32].

Zespół Lesera-Trélata

Zespół Lesera-Trélata jest zespołem paranowotworowym charakteryzującym się nagłym występowaniem wielu brodawek łojotokowych o zabarwieniu od różowego do cielistego poprzez różne odcienie brązu z towarzyszącym świądem skóry [13, 31]. Pojawiają się one głównie na klatce piersiowej i plecach (rycina 10). Zespół Lesera-Trélata jest związany z nowotworami w 40% przypadków i współwystępuje najczęściej z rakiem żołądka, okrężnicy, odbytnicy, rzadziej z rakiem nerki, prostaty, płuc, jajników, wątroby i trzustki [2, 34, 35]. Może on poprzedzać wystąpienie raka lub rozwijać się jednocześnie z nim [13]. Zmiany prawdopodobnie pojawiają się w związku z działaniem czynników wzrostu wydzielanych przez nowotwory, w tym naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor – EGF), IGF-1, TGF- [13, 31]. Badania wskazują częste współwystępowanie zespołu Lesera-Trélata z acanthosis nigricans [34, 36].
Podstawowe leczenie zmian obejmuje leczenie choroby wyjściowej [36]. U połowy pacjentów z zespołem Lesera-Trélata zmiany skórne nie ulegają regresji po leczeniu nowotworu złośliwego [37].

Tripe palms

Tripe palms jest objawem paranowotworowym, w którym obserwuje się liczne żółte ogniska nadmiernego rogowacenia oraz znaczne pobruzdowanie dłoni [31]. Uważa się, że w patogenezie zespołu mogą odgrywać rolę czynniki wzrostu EGF i TGF- [3]. U 75% pacjentów z tripe palms obserwuje się acanthosis nigricans, a u 10% zespół Lesera-Trélata [31]. Najczęstszymi nowotworami współwystępującymi z tripe palms jest rak żołądka i rak płuc. Stwierdzono również powiązanie z rakiem pęcherza moczowego, piersi, jajnika i szyjki macicy [31].

Rumień nekrolityczny wędrujący

Rumień nekrolityczny wędrujący (necrolytic migratory erythema – NME) wchodzi w skład zespołu glukagonoma, który jest spowodowany guzem wydzielającym glukagon (glukagonoma). To prowadzi do hiperglukagonemii, nekrolitycznego rumienia wędrującego, nagłego rozwoju cukrzycy, której nie można kontrolować, niedokrwistości, utraty masy ciała i biegunki [12]. Jego częstość występowania wynosi 0,1/milion mieszkańców rocznie [31]. Rumień nekrolityczny wędrujący może być pierwszym objawem guza hormonalnie czynnego z komórek  trzustki [2]. Występuje najczęściej w okolicy krocza, brzucha, pachwin, pośladków i kończyn dolnych [12]. Charakteryzuje się występowaniem zmian rumieniowych, rumieniowo-obrzękowych z pęcherzykami, pęcherzami i nadżerkami. Inne zmiany skórno- -naskórkowe to zajady, zanikowe zapalenie języka, łysienie i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej [12, 31]. U 24% pacjentów z NME obserwowano chorobę zakrzepowo-zatorową [2]. Identyczne zmiany skórne można zaobserwować również u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi wątroby, marskością wątroby, gruczolakorakiem jelita grubego, MDS, chorobami zapalnymi jelit, zapaleniem trzustki [13].
Patogeneza zespołu jest nieznana, chociaż uznaje się, że na zmiany skórne mają wpływ: hiperglukagonemia, niedobór cynku, niedobór kwasów tłuszczowych, niedobór niacyny, hipoaminoacydemia i choroby wątroby. Po całkowitym usunięciu guza objawy skórne zwykle bardzo szybko ustępują [12, 31]. Ponieważ NME może być pierwszym objawem nowotworu i pojawić się jeszcze przed przerzutami, kluczowe jest jego szybkie zdiagnozowanie, które poprawi rokowanie u części pacjentów [38].

Łupież okrągły

Łupież okrągły (pityriasis rotunda) jest związany z nowotworami złośliwymi narządów wewnętrznych w 6% przypadków [12]. Wyróżniamy 2 podtypy choroby. Typ 1 występuje najczęściej u dorosłych pacjentów z Azji lub czarnoskórych z towarzyszącym rakiem żołądka lub rakiem wątrobowokomórkowym (hepatocellular carcinoma – HCC). Typ 2 występuje najczęściej u pacjentów przed 40. rokiem życia. Postać ta charakteryzuje się rodzinnym występowaniem [13, 39]. Łupież okrągły objawia się jajowatymi, łuszczącymi się, różowymi lub jasnobrązowymi plamami na tułowiu i kończynach. Ręce, stopy i twarz są zwykle wolne od zmian [12, 13].

Zespół rakowiaka

Częstość występowania zespołu rakowiaka wynosi ok. 1–2 przypadki na milion mieszkańców ro­cznie [31]. Zespół ten cechuje okresowe występowanie zmian rumieniowych twarzy, szyi i górnej części klatki piersiowej, którym towarzyszą uderzenia gorąca oraz objawy ogólne, takie jak napadowa duszność i wodnista biegunka [31]. Objawy te często występują po wysiłku fizycznym, spożyciu alkoholu i niektórych pokarmów (np. banany, kawa, czekolada, orzechy włoskie) [40]. Przyczyną tych objawów jest rzadki guz neuroendokrynny, który najczęściej lokalizuje się w przewodzie pokarmowym (75–85%), zwłaszcza w wyrostku robaczkowym lub jelicie cienkim, rzadziej w układzie oddechowym (15–25%) [31, 41]. Guz wydziela różne substancje, w tym serotoninę, histaminę, kortykotropinę, dopaminę, substancję P, kalikreinę, neurotensyny, tachykininy, prostaglandy, które są odpowiedzialne za występowanie objawów [31].
Najważniejszym elementem leczenia guzów neuroendokrynnych jest chirurgiczne usunięcie zmiany nowotworowej, co prowadzi do ustąpienia objawów [42]. W terapii stosowane są również analogi somatostatyny, takie jak oktreotyd i lanreotyd, które obniżają poziom wydzielanych hormonów i ograniczają występowanie objawów zespołu rakowiaka, w tym zaczerwienienie skóry i biegunki. Dodatkowo stosuje się interferon , ewerolimus, fluorouracyl, oksaliplatynę, temozolomid, streptozotocynę i telotristat, będący inhibitorem hydroksylazy tryptofanu [40].

Zespół Bazexa

Zespół Bazexa to rzadka łuszczycopodobna dermatoza związana z nowotworami narządów wewnętrznych, najczęściej z rakiem kolczystokomórkowym (squamous-cell carcinoma – SCC) górnego odcinka przewodu pokarmowego i górnych dróg oddechowych [12, 31, 33]. W literaturze opisywane jest także jego współwystępowanie z gruczolakorakiem żołądka, okrężnicy, dróg żółciowych oraz HCC [33]. Podejrzewa się, że w patomechanizmie zespołu Bazexa mogą uczestniczyć czynniki wzrostu wydzielane podczas fazy proliferacyjnej guzów SCC, czyli transformujący czynnik wzrostu  (transforming growth factor  – TGF-), EGF i insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1). Alternatywna hipoteza sugeruje, że nadmierna odpowiedź limfocytów Th2, wywołana przez SCC, może prowadzić do zwiększenia ekspresji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor – EGFR) w keratynocytach. W efekcie dochodzi do zwiększenia ilości EGFR, co może być przyczyną powstawania zmian łuszczycopodobnych obserwowanych w zespole Bazexa [43].
Zespół ten charakteryzuje się obecnością sinawego rumienia oraz nawarstwionej łuski na skórze rąk, stóp (rycina 11), nosa, obrąbków uszu i owłosionej skóry głowy. Często występuje dystrofia paznokci oraz obrzęki policzków z niebiesko-fioletowym zabarwieniem. W bardziej zaawansowanych stadiach zmiany mogą obejmować również łokcie, kolana, tułów i policzki [12, 31]. Zmianom tym towarzyszy świąd [43]. W 63% przypadków zmiany skórne wyprzedzają rozpoznanie nowotworu o około rok [12, 13, 43]. W leczeniu stosuje się miejscowe GKS, takie jak klobetazol 0,05% i betametazon 0,01%, GKS ogólnoustrojowe, PUVA, acytretynę oraz etretynian. Objawy skórne na ogół ustępują po skutecznym leczeniu nowotworu złośliwego, jednak w niektórych przypadkach zmiany na paznokciach mogą się utrzymywać. Ponadto, zmiany skórne mają tendencję do nawrotów w przypadku wznowy choroby nowotworowej [43].

Rodzinny zespół znamion atypowych związany z czerniakiem

Rodzinny zespół znamion atypowych związany z czerniakiem (familial atypical multiple mole melanoma – FAMMM) jest dziedziczony autosomalnie dominująco (mutacja w genie CDKN2A). Charakteryzuje się obecnością licznych znamion (powyżej 50), znamion atypowych oraz występowaniem czerniaka u chorego lub w jego rodzinie. Oprócz znacznie zwiększonego ryzyka czerniaka osoby z FAMMM mają około dwudziestokrotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka trzustki. Zalecenia dla pacjentów obejmują unikanie ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, regularną ocenę dermoskopową znamion co 3–6 miesięcy oraz przeprowadzanie badań przesiewowych w kierunku raka trzustki [31, 44].

Zespół Peutza-Jeghersa

Zespół Peutza-Jeghersa jest dziedziczony auto- somalnie dominująco (mutacja w genie STK11). Zapadalność wynosi od 1 na 8300 do 200 000 ży- wych urodzeń [45]. U pacjentów z tym zespołem obserwuje się zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego, jąder, piersi, jajników, szyjki macicy i trzustki. Nowotwory występują u 20% pacjentów do 40. roku życia i u 76% chorych do 75. roku życia [31]. Zespół Peutza-Jeghersa charakteryzuje się obecnością mnogich plam soczewicowatych na skórze u większości chorych, szczególnie na czerwieni wargowej, błonie śluzowej jamy ustnej, a także wokół ust oraz na dłoniach i stopach [45]. U pacjentów z rozpoznanym zespołem Peutza-Jeghersa zaleca się prowadzenie badań przesiewowych w kierunku nowotworów, których ryzyko wystąpienia w tej grupie jest zwiększone [31, 45].

Zespół Gardnera

Zespół Gardnera jest odmianą rodzinnej polipowatości gruczolakowatej jelit (familial adenomatous polyposis – FAP), związanej z mutacją w genie APC i dziedziczonej autosomalnie dominująco. Mnogie polipy przewodu pokarmowego mogą być obecne w każdym odcinku jelita, zarówno cienkiego, jak i grubego. Ryzyko rozwoju raka jelita grubego w wyniku przemiany złośliwej polipów wynosi 100% w ciągu całego życia [31]. Charakterystyczne dla tej choroby są również torbiele naskórkowe [31], tłuszczaki zlokalizowane najczęściej w okolicy głowy, szyi, ramion i pleców [46], włókniaki oraz naczyniowłókniaki nosogardzieli [47]. Celem leczenia pacjentów z klinicznymi lub genetycznymi dowodami FAP jest zapobieganie nowotworom oraz utrzymanie dobrej jakości życia [47].

Dermatozy związane z nowotworami innych narządów

Zmiany skórne mogą również towarzyszyć nowotworom złośliwym piersi, płuc, tarczycy czy jajników, często umożliwiając wczesne rozpoznanie nowotworu, co poprawia rokowanie pacjentów. Do zespołów tych należą: zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis – DM), zespół ektopowego wydzielania ACTH, erythema gyratum repens oraz choroba Cowden.

Zapalenie skórno-mięśniowe

Zapalenie skórno-mięśniowe jest chorobą zapalną o częstości występowania ok. 5–11 przypadków na 100 000 osób [48]. Charakteryzuje się występowaniem miopatii proksymalnej oraz zmian skórnych, takich jak zmiany rumieniowo-obrzękowe w okolicach okołooczodołowych i na powiekach, zmiany w okolicy dekoltu i szyi (rycina 12), grudkowe i rumieniowe zmiany nad stawami rąk (objaw Gottrona), wybroczyny w okolicy wałów paznokciowych, zmiany poikilodermiczne obejmujące przebarwienia, odbarwienia, teleangiektazje, a także zwapnienia skóry. U ok. 30% chorych na DM rozpoznaje się nowotwór złośliwy, który może zostać zdiagnozowany zarówno przed wystąpieniem objawów DM, jak i po ich ujawnieniu [12, 31, 49]. Najczęściej współwystępującymi nowotworami w przebiegu DM są rak jajnika, płuc, jelita grubego, żołądka, trzustki oraz chłoniaki nieziarnicze.
U pacjentów z DM i współistniejącym nowotworem częściej stwierdza się obecność przeciwciał anty-NXP-2 i anty-TIF-1 [31]. Erytrodermia w DM jest charakterystycznym objawem wskazującym na nowotwór, szczególnie pochodzenia limfoidalnego [5]. U pacjentów z rozpoznanym DM zaleca się przeprowadzenie szeroko zakrojonych badań przesiewowych w kierunku nowotworów. W terapii DM stosuje się GKS, azatioprynę, metotreksat, mykofenolan mofetylu, rytuksymab oraz dożylne podawanie immunoglobulin [3, 50]. W większości przypadków skuteczne leczenie nowotworu prowadzi do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych [48].

Zespół Cushinga

Zespół Cushinga (Cushing’s syndrome) to zespół objawów klinicznych wynikających z hiperkortyzolemii. Częstość jego występowania wynosi ok. 0,2–5 przy- padków na milion mieszkańców rocznie [51]. W 5–10% przypadków zespół Cushinga jest spowodowany ektopowym wydzielaniem ACTH przez łagodne lub złośliwe guzy [51]. Większość guzów wydzielających ACTH to guzy neuroendokrynne, z których najczęstsze to rak oskrzeli (25%), rak płuc (20%), guzy grasicy (11%), guzy trzustki (8%), rdzeniasty rak tarczycy (6%) i guzy chromochłonne (5%) [52]. Zespół Cushinga może również towarzyszyć zespołowi MEN 1 (multiple endocrine neoplasia type 1) [53].
Do charakterystycznych objawów zespołu Cushinga należą: otyłość brzuszna, twarz księżycowata, cienka skóra, hirsutyzm, łatwo powstające siniaki, czerwone rozstępy, trądzik, bawoli kark, obniżenie libido, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, osteoporoza, kamica nerkowa. W leczeniu stosuje się metyrapon, etomidat, mitotan, aminoglutetymid oraz wykonuje się zabiegi chirurgiczne, w wyniku których zmiany mogą całkowicie ustąpić [52].

Erythema gyratum repens

Erythema gyratum repens wiąże się z występowaniem nowotworów w ok. 82–84% przypadków [12, 54]. Najczęściej współwystępuje z nowotworem płuc, jednak może również towarzyszyć rakowi piersi, przełyku, pęcherza moczowego, macicy, gruczołu krokowego i przewodu pokarmowego [12, 54]. Zmiany skórne zwykle poprzedzają rozpoznanie nowotworu złośliwego o ok. 9 miesięcy. Patogeneza jest niejasna, jednak sugeruje się kilka mechanizmów:
w guzie wytwarzane są przeciwciała, które reagują krzyżowo z endogennymi antygenami skóry,
antygeny guza tworzą kompleksy immunologiczne z przeciwciałami, które następnie odkładają się w skórze,
produkty guza mogą zmieniać endogenne antygeny skóry, czyniąc je podatnymi na rozpoznawanie przez własne przeciwciała [12, 55].
Choroba cechuje się obecnością koncentrycznych, rumieniowo-łuszczących się zmian o wyglądzie słojów drzewa. Zmiany te często swędzą i zajmują skórę tułowia oraz proksymalnych części kończyn, oszczędzając twarz, ręce i stopy [12, 55]. Typowym objawem jest szybkie powiększanie się zmian, ok. 1 cm w czasie 24 godz. [31]. Po leczeniu nowotworu zmiany skórne zazwyczaj ulegają zmniejszeniu lub całkowitemu ustąpieniu [12].

Choroba Cowden

Choroba Cowden jest dziedziczona autosomalnie dominująco i związana z mutacją genu PTEN. Częstość występowania wynosi ok. 0,5 przypadku na 100 000 mieszkańców [56]. Zespół ten charakteryzuje zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów, takich jak nowotwory piersi (występujące u 75% pacjentów), rak tarczycy, macicy oraz jelita grubego [12].
Do typowych objawów skórno-śluzówkowych należą mnogie trichilemmoma (osłoniak włosowy), które są najczęściej zlokalizowane w środkowej części twarzy i wokół ust, a także mnogie grudki na śluzówce policzków o wyglądzie kostki brukowej oraz rogowacenie akralne. Zmiany te są stwierdzane w 82,6–95% przypadków [12, 56]. Ze względu na zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwory pacjenci z zespołem Cowden powinni regularnie wykonywać badania przesiewowe w kierunku nowotworów, których ryzyko wystąpienia w ich przypadku jest podwyższone [56].

Podsumowanie

Zmiany skórne towarzyszące nowotworom złoś- liwym narządów wewnętrznych są różnorodne i często mogą pojawić się przed rozpoznaniem nowotworu. W wielu przypadkach ich patogeneza nadal nie została wyjaśniona. Wczesne zdiagnozowanie tych objawów ma kluczowe znaczenie, gdyż może znacząco usprawnić postawienie trafnej diagnozy i przyczynić się do szybkiego rozpoczęcia odpowiedniej terapii, co zwiększa szanse pacjentów na przeżycie.

DEKLARACJE

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

Piśmiennictwo