eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
2/2008
vol. 3
 
Share:
Share:
more
 
 

The correlation of serum adipocytokine level with liver lipid concentration in proton magnetic resonance spectroscopy in children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease – preliminary report

Dariusz M. Lebensztejn
,
Danuta Kowalczuk
,
Eugeniusz Tarasów
,
Małgorzata Wojtkowska
,
Elżbieta Skiba
,
Irena Werpachowska
,
Maciej Kaczmarski

Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (2): 93–97
Online publish date: 2008/04/18
Article file
- zaleznosc.pdf  [0.08 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp
Jedną z przyczyn stłuszczenia wątroby zarówno u dzieci, jak i dorosłych jest niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (ang. nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD), należąca do grupy schorzeń tego narządu najczęściej współistniejących z otyłością, dyslipidemią i insulinoopornością [1, 2]. Zmiany w wątrobie mogą mieć charakter stłuszczenia izolowanego lub wykazywać progresję do stłuszczeniowego zapalenia wątroby (ang. non alcoholic steatohepatitis – NASH), a nawet marskości, niewydolności tego narządu i nowotworu wątroby [2–4]. Mimo że biopsję wątroby uważa się za złoty standard w rozpoznawaniu NAFLD, w praktyce klinicznej schorzenie rozpoznaje się na podstawie stwierdzenia stłuszczenia narządu w badaniach obrazowych (najczęściej w ultrasonografii) i/lub podwyższonej aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Diagnoza wymaga również wykluczenia innych schorzeń doprowadzających do przewlekłej patologii wątroby, takich jak przewlekłe zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B i C, choroby metaboliczne (np. choroba Wilsona, niedobór a1-antytrypsyny, mukowiscydoza), autoimmunologiczne zapalenie wątroby czy toksyczne uszkodzenia narządu [5]. Nowoczesną nieinwazyjną metodą diagnostyczną stwarzającą możliwość ilościowej oceny związków lipidowych w wątrobie jest spektroskopia protonowa rezonansu magnetycznego (1H MRS). Przydatność tej metody w ocenie zawartości lipidów (triglicerydów) w wątrobie potwierdzono w badaniach eksperymentalnych [6] oraz klinicznych u osób dorosłych [7–13] i w populacji wieku rozwojowego [14, 15]. Ostatnio istotne znaczenie w patogenezie otyłości, insulinooporności oraz związanej z nimi NAFLD przypisuje się adipocytokinom (adipokinom) – hormonom peptydowym uwalnianym z adipocytów [16].
Cel pracy
Celem pracy była ocena nasilenia stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym i ilości związków lipidowych w 1H MRS u dzieci i młodzieży z NAFLD, a także ustalenie związku między stężeniem adipocytokin (adiponektyny, leptyny i rezystyny) w surowicy a zawartością lipidów w wątrobie ocenioną w 1H MRS.
Materiał i metody
Badaniem prospektywnym objęto 14 chorych (9 chłopców i 5 dziewcząt) w wieku 9–17 lat (średnia 12±2,2 roku) z otyłością prostą (BMI >97. percentyla) i rozpoznaną NAFLD. Rozpoznanie ustalono na podstawie badania ultrasonograficznego wątroby. U wszystkich badanych wykluczono inne przyczyny stłuszczenia narządu, takie jak wirusowe [zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV)], autoimmunologiczne zapalenie wątroby, schorzenia metaboliczne (choroba Wilsona, niedobór a1-antytrypsyny) czy toksyczne uszkodzenia wątroby. U wszystkich badanych oznaczono aktywność aminotransferaz – alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) – oraz g-glutamylotranspeptydazy (GGTP), parametry profilu lipidowego (całkowite stężenie cholesterolu, frakcji HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglicerydów), insulinooporności (stężenie glukozy, insuliny z wyliczeniem wskaźnika insulinooporności – HOMA-IR). Stężenie adipocytokin (adiponektyny, leptyny, rezystyny) oznaczano na czczo w surowicy krwi metodą immunoenzymatyczną, używając komercyjnych zestawów firmy R&D Systems, Inc., USA. Grupę porównawczą do oznaczeń adipocytokin stanowiło 24 dzieci bez patologii organicznych narządowych w analogicznym wieku i prawidłową wartością wskaźnika masy ciała – BMI. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej (USG) wykonano aparatem General Electric LOGIQ 500, sondą convex 3-5 MHz. Oceniono stopień stłuszczenia wątroby w 4-stopniowej skali wg Saverymuttu i wsp. [17]. Badanie 1H MRS wykonywano za pomocą systemu rezonansu magnetycznego o natężeniu pola 1,5 T przy zastosowaniu sekwencji PRESS 35 (ang. point-resol-ved single voxel localized spectroscopy), przy parametrach akwizycji, takich jak: TE (ang. time echo – czas echa) 35 ms, TR (ang. repetition time – czas powtórzeń) 1500 ms, liczba powtórzeń 192, szerokość widma 2 kHz. Voxele wielkości 3 × 3 × 3 cm (27 cm3) lokalizowane były w prawym płacie wątroby w taki sposób, by nie obejmowały dużych naczyń i dróg żółciowych. Otrzymane widma opracowywano za pomocą oprogramowania Via 2.0 C firmy Picker z zastosowaniem tablicy przesunięć chemicznych, określonej na podstawie danych z piśmiennictwa [18, 19], a następnie poddane obróbce ręcznej obejmującej korekcję fazy, linii podstawowej i ostateczne dopasowanie krzywych. W ocenie widm uwzględniono sygnały grup funkcyjnych związków lipidowych, takich jak: metylowych (lipidy 1), metylenowych (lipidy 2), a-metylenowych do wiązania podwójnego (lipidy 3) oraz fosfoestrów. Zawartość związków oceniono w jednostkach względnych w odniesieniu do sygnału nietłumionej wody wg wzoru: M = pole powierzchni związku × 1000/pole powierzchni nietłumionej wody. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej, w której dla cech mierzalnych wyliczono średnią arytmetyczną i odchylenie standardowe. W porównaniach między grupą badaną a porównawczą stosowano test U Manna-Whitneya. Zależności między badanymi cechami określono współczynnikiem Spearmana i Pearsona. W obliczeniach przyjęto poziom istotności p<0,05 jako znamienny statystycznie. Protokół badania został zaakceptowany przez Komisję Bioetyczną Akademii Medycznej w Białymstoku.
Wyniki
Charakterystykę badanej grupy przedstawiono w tab. I. Stężenie leptyny w surowicy krwi pacjentów z NAFLD było znamiennie wyższe (p=0,000002), a adiponektyny niższe (p=0,00007) w porównaniu z grupą porównawczą. Obie grupy nie różniły się stężeniem rezystyny, jednak było ono wyższe w podgrupie z rozpoznanym NAFLD (tab. II). Stwierdzono ujemną korelację między stopniem stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym a stężeniem adiponektyny (r=–0,7, p=0,0054) oraz dodatnią z aktywnością AlAT (r=0,62, p=0,0180 i GGTP (r=0,685, p=0,0067). Ponadto wykazano korelację ultrasonograficznego stopnia stłuszczenia narządu z metabolitami oznaczanymi w 1H MRS: z lipidami 2 (r=0,73, p=0,003) i całkowitym stężeniem lipidów (r=0,68, p=0,0007). Zaobserowano również, że całkowita zawartość lipidów oznaczona w badaniu 1H MRS wiązała się z aktywnością aminotransferaz – AlAT (r=0,75, p=0,002), AspAT (r=0,62, p=0,018), stężeniem triglicerydów (r=0,67, p=0,009) i ujemnie ze stężeniem adiponektyny (r=–0,48, p=0,05) i frakcji HDL-cholesterolu (r=–0,57, p=0,035).
Zanotowano ponadto korelacje całkowitego stężenia lipidów z innymi metabolitami oznaczanymi w tej metodzie diagnostycznej, tj. z lipidami 1 (r=0,68, p=0,007), 2 (r=0,94, p=0,0001) i 3 (r=0,65, p=0,012). Nie potwierdzono natomiast zależności pozostałych badanych adipocytokin z zawartością związków lipidowych oznaczanych w 1H MRS czy badanymi parametrami profilu lipidowego i insulinooporności.
Omówienie
Niewiele jest prac w piśmiennictwie dotyczących oceny stężenia powyższych adipocytokin w surowicy krwi dzieci i młodzieży z rozpoznanym NAFLD. Uzyskane wyniki dotyczące stężeń adiponektyny u pacjentów w wieku rozwojowym z NAFLD są zgodne z danymi z piśmiennictwa [20–22]. Odmienne spostrzeżenia dotyczące stężenia leptyny poczynili natomiast Mandato i wsp. [23], nie wykazując różnic w jej stężeniu u dzieci z NAFLD i w grupie kontrolnej. Interpretację tych wyników należy jednak odnieść do ilości tkanki tłuszczowej i masy ciała mierzonej wartością BMI w grupach badanych. W analizie grupę porównawczą stanowiły dzieci i młodzież z prawidłową wartością obecnego BMI, natomiast pacjenci z rozpoznanym NAFLD byli otyli. W analizie [23] obie badane grupy nie różniły się wartością BMI, która wynosiła ok. 27. W wielu publikacjach wykazano, że stężenie leptyny w sposób istotny wiąże się z wartością BMI [23, 24], a więc dobór pacjentów warunkował zależności statystyczne. Podobnie jak w obecnej analizie Zou i wsp. [22] nie stwierdzili różnic w stężeniu rezystyny w surowicy krwi pacjentów w wieku rozwojowym z NAFLD w porównaniu z grupą kontrolną. W badanej grupie chorych oceniono związek 3 adipocytokin z nasileniem stłuszczenia wątroby mierzonym w badaniu ultrasonograficznym i ilością lipidów w 1H MRS. W dostępnym piśmiennictwie pediatrycznym brak jest tego typu opracowań. Ta statyczna ocena zjawiska jest niezmiernie ważna do ustalenia rzeczywistej zależności badania krwi (adipocytokina) i zaawansowania procesu chorobowego w wątrobie (stłuszczenie narządu). Wykazano znamienną ujemną korelację między stopniem stłuszczenia wątroby (ocenianym zarówno w badaniu USG, jak i 1H MRS) a stężeniem adiponektyny w surowicy krwi oraz dodatnią korelację aktywności AlAT i GGTP, i ilością lipidów ocenionych w 1H MRS. Baranova i wsp. [25], Musso i wsp. [26] oraz Wong i wsp. [27] wykazali, że małe stężenie adiponektyny predysponuje do rozwoju NAFLD i jej progresji do NASH u dorosłych. Podkreślając rolę adiponektyny w patogenezie NAFLD u dzieci, Louthan i wsp. [21] sugerowali, że obniżenie stężenia tego białka w surowicy krwi poprzedza rozwój tej choroby, a wyższe stężenia tej adipocytokiny wykazują działanie protekcyjne i chronią przed rozwojem tego schorzenia. Inne analizy przeprowadzone w populacji wieku rozwojowego potwierdziły związek hipoadiponektynemii ze zwiększoną zawartością lipidów w wątrobie, mierzonych na podstawie badań MR z zastosowaniem metody Dixona [28, 29]. Wykazanie korelacji nasilenia stłuszczenia narządu z aktywnością aminotransferaz i GGTP sugeruje możliwość progresji NAFLD z izolowanego stłuszczenia do NASH. Wprawdzie jedynie badanie bioptyczne wątroby może różnicować oba stany chorobowe, jednak pacjenci z ultrasonograficznie stwierdzanym stłuszczeniem narządu i jednocześnie podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych mogą być uważani za grupę ryzyka progresji do NASH. Potwierdzenie tej teorii mogą stanowić badania Schwimmera i wsp. [30], którzy zaobserwowali związek aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT i GGTP) z zapaleniem i włóknieniem okołozatokowym oraz wrotnym w badaniu bioptycznym wątroby dzieci z NAFLD. Nie potwierdzono natomiast zależności pozostałych badanych adipocytokin z ilością lipidów ocenianych w 1H MRS. Przeprowadzone badania należy traktować jednak jako wstępne, a więc niewielka liczba badanych może być odpowiedzialna za brak znamiennych zależności statystycznych. Dalsze prospektywne badania przeprowadzone w jednorodnej populacji wieku rozwojowego są niezbędne do wykazania właściwych relacji między stężeniami adipocytokin a nasileniem stłuszczenia wątroby w badaniach obrazowych.
Wniosek
Wykazana zależność surowiczego stężenia adiponektyny ze stopniem stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym i zawartością lipidów w 1H MRS sugeruje istotną rolę tej adipocytokiny w patogenezie NAFLD u dzieci i młodzieży.


Piśmiennictwo
1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Eng J Med 2002; 346: 1221-31. 2. Patton HM, Sirlin C, Behling C i wsp. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and implications for future research. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 413-27. 3. Adams LA, Lymp JF, St Sauver JS i wsp. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005; 129: 113-21. 4. Suzuki D, Hashimoto E, Kaneda K i wsp. Liver failure caused by non-alcoholic steatohepatitis in an obese young male. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 327-9. 5. Marion AW, Baker AJ, Dhawan A. Fatty liver disease in children. Arch Dis Child 2004; 89: 648-52. 6. Szczepaniak LS, Babcock EE, Schick F i wsp. Measurement of intracellular triglyceride stores by H spectroscopy: validation in vivo. Am J Physiol 1999; 276: 977-89. 7. Machann J, Thamer C, Schnoedt B i wsp. Hepatic lipid accumulation in healthy subjects: a comparative study using spectral fat-selective MRI and volume-localized 1H MR spectroscopy. Magn Reson Med 2006; 55: 913-7. 8. Moreno-Torres A, Domingo P, Pujol J i wsp. Liver triglyceride content in HIV-1 infected patients on combination antiretroviral therapy studied with 1H MRS spectroscopy. Antivir Ther 2007; 12: 195-203. 9. Perseghin G, Lattuada G, De Cobelli F i wsp. Habitual physical activity is associated with intrahepatic fat content in humans. Diabetes Care 2007; 30: 683-8. 10. Tarasow E, Siergiejczyk L, Panasiuk A i wsp. MR proton spectroscopy in liver examinations of healthy individuals in vivo. Med Sci Monit 2002; 8: 36-40. 11. Thomas EL, Hamilton G, Patel N i wsp. Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity: a magnetic resonance imaging and proton magnetic spectroscopy study. Gut 2005; 54: 122-7. 12. Vega GL, Chandalia M, Szczepaniak LS, Grundy SM. Metabolic correlates of nonalcoholic fatty liver in women and men. Hepatology 2007; 46: 716-22. 13. Vuppalanchi R, Cummings OW, Saxena R i wsp. Relationship among histologic, radiologic, and biochemical assessments of hepatic steatosis: a study of human liver samples. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 206-10. 14. Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, Lavine JE. A phase 2 clinical trial of metformin as a treatment for non-diabetic paediatric nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 871-9. 15. Szczepanik LS, Nurenberg P, Leonard D i wsp. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288: 462-8. 16. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2548-56. 17. Saverymuttu SH, Joseph AE, Maxwell JD. Ultrasound scanning in the detection of hepatic fibrosis and steatosis. Br Med J 1986; 292: 13-5. 18. Pollesello P, Eriksson O, Hockerstedt K. Analysis of total lipid extracts from human liver by 13C and 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy. Anal Biochem 1996; 236: 41-8. 19. Pollesello P, Masutti F, Croce LS i wsp. 1H NMR spectroscopic studies of lipid extracts from human fatty liver. Biochem Biophys Res Commun 1993; 192: 1217-22. 20. Asayama K, Hayashibe H, Dobashi K i wsp. Decrease in serum adiponectin level due to obesity and visceral fat accumulation in children. Obes Res 2003; 11: 1072-9. 21. Louthan MV, Barve S, McClain CJ i wsp. Decreased serum adiponectin: an early event in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr 2005; 147: 835-8. 22. Zou CC, Liang L, Hong F i wsp. Serum adiponectin, resistin level and non-alcoholic fatty liver disease in obese children. Endocr J 2005; 52: 519-24. 23. Mandato C, Lucariello S, Licenziati MR i wsp. Metabolic, hormonal, oxidative and inflamatory factors in pediatric obesity-related liver disease. J Pediatr 2005; 147: 62-6. 24. Chalasani N, Crabb DW, Cummings OW i wsp. Does leptin play a role in the pathogenesis of human nonalcoholic steatohepatitis? Am J Gastroenterol 2003; 98: 2771-6. 25. Baranova A, Gowder SJ, Schlauch K i wsp. Gene expression of leptin, resistin, and adiponectin in the white adipose tissue of obese patients with non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance. Obes Surg 2006; 16: 1118-25. 26. Musso G, Gambino R, Durazzo M i wsp. Adipokines in NASH: postprandial lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease. Hepatology 2005; 17: 1175-83. 27. Wong VW, Hui AY, Tsang SW i wsp. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1154-61. 28. Burget TS, Taksali SE, Dziura J i wsp. Alanine aminotransferase levels and fatty liver in childhood obesity: associations with insulin resistance, adiponectin and wisceral fat. J Clin Endocrin Metabol 2006; 91: 4287-94. 29. Fishbein MH, Mogren C, Gleason T, Stevens WR. Relationship of hepatic steatosis to adipose tissue distribution in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: 83-8. 30. Schwimmer JB, Deutsch R, Rauch JB i wsp. Obesity, insulin resistance and other clinicopathological correlates of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr 2003; 143: 500-5.
Copyright: © 2008 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe