SPECJALIZACJE GASTROENTEROLOGIA
 
Wyślij
Udostępnij:
 
 
Zaburzenia metaboliczne po przeszczepieniu wątroby
 
Zespół metaboliczny po przeszczepieniu wątroby obserwowany jest u ponad połowy biorców. Poprzez wpływ na rozwój chorób sercowo-naczyniowych zwiększa on chorobowość i śmiertelność. W artykule przedstawiono czynniki ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego po transplantacji wątroby, czynniki potencjalnie odwracalne oraz możliwości postępowania terapeutycznego.
Zespół metaboliczny (metabolic syndrome – MS) zgodnie z definicją International Diabetes Federation (IDF) charakteryzuje się występowaniem otyłości centralnej i przynajmniej dwóch dodatkowych nieprawidłowości z następujących: podwyższone stężenie triglicerydów, zmniejszone stężenie HDL, podwyższone wartości ciśnienia tętniczego, stężenia glukozy na czczo bądź stosowanie celowanego leczenia któregokolwiek wymienionego zaburzenia [1] (tab. 1).
Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) w 2014 r. u 39% osób dorosłych rozpoznano nadwagę, a u 13% otyłość. W ostatnich trzech dekadach częstość występowania otyłości podwoiła się na świecie [2]. Powikłania w przebiegu MS po przeszczepieniu wątroby występują u 43–58% pacjentów [3] i są nawet trzykrotnie częstsze niż w populacji ogólnej [4]. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia MS po transplantacji wątroby (liver transplanation – LTx) zalicza się: starszy wiek w chwili
przeszczepienia, cukrzyca rozpoznana przed zabiegiem, palenie papierosów, marskość wątroby w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C, marskość poalkoholowa oraz kryptogenna, a także zwiększający się wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) po transplantacji [3].
U osób z MS częściej pojawiają się powikłania sercowo-naczyniowe i uszkodzenie wątroby w przebiegu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) [5]. Rozwój technik operacyjnych, coraz bardziej szczegółowe i wymagające protokoły kwalifikacyjne oraz rozszerzenie możliwości opieki potransplantacyjnej z indywidualizacją schematów leczenia immunosupresyjnego wydłużają przeżycie pacjentów po LTx. Roczne i pięcioletnie przeżycie pacjenta wg danych European Liver Transplant Registry (ELTR) wynosi odpowiednio 83% i 71% [6]. Niesie to ze sobą konsekwencje związane z koniecznością zmiany stylu życia po przeszczepieniu. Niekontrolowane rozszerzenie diety, szczególnie bogatotłuszczowej i węglowodanowej, brak aktywności fizycznej przyczyniają się do wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, które odpowiadają za ponad 10-procentową śmiertelność w pierwszym roku po LTx [7]. Wydłuża się też ekspozycja na leki immunosupresyjne pogłębiające powikłania metaboliczne (tab. 2) [8].
Otyłość oceniana jest na podstawie pomiaru obwodu brzucha, w zależności od grupy etnicznej. W Europie ta wartość dla mężczyzn wynosi 94 cm i więcej, a dla kobiet 80 cm i więcej [1]. Otyłość rozpoznaje się przy BMI ≥ 30 kg/m2 [9]. W pierwszych tygodniach po LTx najczęściej następuje zmniejszenie masy ciała. Wynika to z wyrównywania przestrzeni wodnych związanych z wodobrzuszem i obrzękami występującymi u ponad połowy pacjentów z marskością wątroby [10]. Zgodnie z wytycznymi przedstawionymi w 1994 r. w „A Practical Guide to Nutrition in Liver Disease” suchą masę ustala się na podstawie aktualnej masy ciała zmniejszonej o masę wodobrzusza i obrzęków: o 2,2, 6 i 14 kg odpowiednio dla minimalnego, umiarkowanego i ciężkiego wodobrzusza oraz o 1, 5 i 10 kg odpowiednio dla łagodnych, umiarkowanych i ciężkich obrzęków [11]. Największy przyrost masy ciała obserwuje się w pierwszym roku po LTx, średnio 5 kg [10, 12]. W ciągu 3 lat po LTx 1/3 pacjentów spełnia kryteria rozpoznania otyłości – ich masa ciała zwiększa się średnio o 10 kg. Czynnikami ryzyka rozwoju otyłości po LTx są: starszy wiek (częściej u pacjentów, u których przeszczepienie przeprowadzono po 50. roku życia), otyłość rozpoznawana przed przeszczepieniem oraz większa sumaryczna dawka glikokortykosteroidów (GKS). Ponadto ryzyko rozwoju otyłości jest większe u pacjentów, u których wykonano LTx z powodu przewlekłej choroby wątroby w porównaniu z osobami z ostrym jej uszkodzeniem [8].
Złe samopoczucie, zaburzenia psychiczne, brak apetytu, nudności, zaburzenia wchłaniania istotnie przyczyniają się do niedożywienia białkowego u pacjentów z marskością wątroby. Stan kataboliczny nocnej przerwy pacjenta z marskością wątroby jest porównywalny z 36-godzinną głodówką osoby zdrowej [12]. Wodobrzusze, zaniki mięśniowe, obniżenie nastroju, ryzyko krwotoku z żylaków przełyku ograniczają możliwości wykonywania wysiłku fizycznego pacjenta z zaawansowaną chorobą wątroby. Złe nawyki żywieniowe i behawioralne często nie zmieniają się po LTx. Nadmierna podaż kaloryczna i brak odpowiedniego wysiłku fizycznego szybko prowadzą do przyrostu masy ciała. Leki immunosupresyjne, głównie GKS i inhibitory kalcyneuryny, choć dane nie są jednoznaczne, mogą zwiększać otyłość [10].
U pacjentów, u których modyfikowano leczenie immunosupresyjne, konwertując z cyklosporyny na takrolimus, stwierdzono zmniejszenie masy ciała, co we wczesnym okresie po LTx może mieć związek z mniejszym zapotrzebowaniem na GKS [13]. Zwiększoną masę ciała u pacjentów leczonych cyklosporyną w porównaniu z leczonymi takrolimusem obserwowano wyłącznie w pierwszym roku po zabiegu. W ciągu dłuższej obserwacji wybór inhibitora kalcyneuryny nie miał istotnego znaczenia [10].
W zależności od choroby podstawowej oraz ryzyka odrzucania powinno się dążyć do szybkiej redukcji dawki bądź odstawienia GKS.
Nadciśnienie tętnicze, ze względu na obwodową wazodylatację i obniżenie efektywnej objętości krwi krążącej, nie stanowi istotnego problemu klinicznego u pacjentów z marskością wątroby [14]. Zgodnie z klasyfikacją rekomendowaną przez Europejskie Towarzystwo Hipertensjologów i Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się w przypadku ciśnienia skurczowego ≥ 140 mm Hg i ciśnienia rozkurczowego ≥ 90 mm Hg [15]. Po LTx nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się u 45–75% pacjentów, najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy po zabiegu [8]. Glikokortykosteroidy stymulują układ renina–angiotensyna–aldosteron, a także zwiększają liczbę receptorów dla angiotensyny II na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych [13].
Inhibitory kalcyneuryny, w większym stopniu cyklosporyna niż takrolimus, powodują wzrost wartości ciśnienia tętniczego poprzez działanie wazokonstrykcyjne. Oddziałując na tętniczki doprowadzające nerek, zwiększają reabsorpcję sodu i wody przez cewki nerkowe, co zwiększa przestrzeń płynową wewnątrznaczyniową i ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego [16]. Zmniejsza się produkcja prostacykliny i tlenku azotu, a zwiększa uwalnianie tromboksanu i endoteliny [8]. Glikokortykosteroidy lub inhibitory mTOR w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny mogą nasilać efekt hipertensji. Walkę z nadciśnieniem tętniczym po LTx rozpoczyna się od zmiany stylu życia, zaprzestania palenia papierosów, unikania spożywania alkoholu i redukcji masy ciała. W przypadku braku poprawy stosuje się farmakoterapię. Lekami z wyboru ze względu na patomechanizm nadciśnienia są antagoniści wapnia, którzy zmniejszają napięcie mięśni gładkich naczyń [17]. Należy jednak pamiętać o możliwym wpływie antagonistów wapnia pierwszej generacji (np. diltiazem) na metabolizm cytochromu P450, co może powodować zwiększenie stężenia inhibitorów kalcyneuryny i nasilać ich toksyczność [18].
We wczesnym okresie po LTx aktywność reninowa osocza jest niska, co powoduje, że zastosowanie inhibitorów konwertazy lub receptora angiotensyny zazwyczaj nie przynosi oczekiwanego efektu hipotensyjnego. W późniejszym czasie, zwłaszcza u pacjentów z białkomoczem i nadciśnieniem, należy rozważyć dołączenie leków z tej grupy [8].
We wczesnym okresie po transplantacji diuretyki należy podawać ze szczególną ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek. Zmniejszenie podstawowej dawki GKS lub modyfikacja schematu immunosupresji w postaci zamiany cyklosporyny na takrolimus lub też terapii zapewniającej mniejsze stężenie inhibitorów kalcyneuryny mogą poprawić kontrolę ciśnienia tętniczego [19].
Zaburzenia gospodarki lipidowej u chorych z marskością wątroby ze względu na zaburzoną funkcję syntetyczną są stosunkowo rzadkie (3–43%). Mogą one po LTx występować nawet u 70% pacjentów (27–71%) i wynikać z nieprawidłowości dietetycznych, przyrostu masy ciała, predyspozycji genetycznych, zaburzeń funkcji nerek, nieprawidłowego metabolizmu glukozy oraz stosowania promujących dyslipidemię leków immunosupresyjnych [20]. U biorców wątroby częściej stwierdza się mieszane zaburzenia lipidowe niż hipercholesterolemie izolowane. Podwyższone stężenie frakcji lipoprotein o małej gęstości (low density lipoproteins – LDL) cholesterolu zwiększa ryzyko rozwoju miażdżycy, a zmniejszone stężenie frakcji HDL cholesterolu poniżej 40 mg/dl zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Nawet w przypadku skutecznej terapii statynami i zmniejszenia stężenia LDL poniżej 70 mg/dl ryzyko sercowo-naczyniowe jest niższe u pacjentów z wyższym stężeniem lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoproteins – HDL) [21].
Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma – HCC) przed LTx i uszkodzenie nerek po LTx zwiększają ryzyko wystąpienia hipertriglicerydemii [12]. Przewlekła hipertriglicerydemia może prowadzić do stłuszczenia wątroby lub trzustki, co zaburza metabolizm glukozy, zwiększa insulinooporność i powoduje cukrzycę [22]. Hiperinsulinemia stymuluje syntezę lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low density lipoproteins – VLDL) w wątrobie.
Nieprawidłową przemianę lipidów w wątrobie ze zwiększoną produkcją triglicerydów i VLDL zaobserwowano u pacjentów z otyłością, u których zaburzenie syntezy adipokin w nadmiernie rozbudowanej trzewnej tkance tłuszczowej, przejawiające się nadmierną syntezą leptyny i zmniejszoną produkcją adiponektyny, powoduje nieprawidłową przemianę wolnych kwasów tłuszczowych i wystąpienie hiperlipidemii mieszanej. Zmniejszenie stężenia adiponektyny i wzrost stężenia leptyny prowadzą do zmniejszenia wrażliwości tkanek na insulinę i rozwoju insulinooporności, a także cukrzycy. Insulinooporność wiąże się z nadmiernym gromadzeniem triglicerydów w wątrobie. Jednocześ­nie nasilające się stłuszczenie może skutkować wystąpieniem niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, które wiąże się z nadmiarem diacylogliceroli i ceramidów. Czynniki te przyczyniają się do zmniejszenia fosforylacji substratu receptora insulinowego, który jest podstawowym ogniwem w wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym dla insuliny, umożliwiającym aktywację kolejnych kinaz białkowych. Dochodzi do powstania błędnego koła, w którym insulinooporność przyczynia się do wzrostu stłuszczenia wątroby, które z kolei nasila insulinooporność.
Glikokortykosteroidy zwiększają stężenie lipidów poprzez stymulację aktywności karboksylazy acetylo-CoA i zwiększają produkcję wolnych kwasów tłuszczowych. Inhibitory kalcyneuryny, częściej cyklosporyna, w zależności od dawki blokują receptory LDL oraz hamują przekształcenie cholesterolu do kwasów żółciowych [8]. Cyklosporyna hamuje też aktywność lipazy lipoproteinowej, zwiększając stężenia VLDL. Zamiana cyklosporyny na takrolimus zmniejsza odsetek powikłań lipidowych po LTx (hiperlipidemia: 14% vs 5%; hipertriglicerydemia 49% vs 17%) [23]. Należy jednak pamiętać, że takrolimus poprzez hiperinsulinemię może również odpowiadać za zwiększenie stężenia lipidów i triglicerydów [8].
Inhibitory kinazy mTOR sprzyjają hipertriglicerydemii poprzez zwiększenie aktywności lipazy tkanki tłuszczowej i zmniejszenie aktywności lipazy lipoproteinowej [16]. Zwiększa się produkcja i sekrecja triglicerydów oraz VLDL. Ponad połowa pacjentów leczonych sirolimusem wymaga farmakologicznej regulacji zaburzeń lipidowych. Większy odsetek wystąpienia dyslipidemii dotyczy połączenia sirolimusu z cyklosporyną niż sirolimusu z takrolimusem [24].
Inhibitory kinazy mTOR nie powinny być podawane pacjentom ze stężeniem triglicerydów powyżej 500 mg/dl i LDL powyżej 250 mg/dl, zwłaszcza w przypadku braku reakcji na leczenie farmakologiczne. Pojawiające się w nadmiarze u pacjentów z insulinoopornością diacyloglicerole również hamują aktywność mTOR, co skutkuje zmniejszeniem fosforylacji substratu receptora insulinowego i kinazy białkowej B. Blokowany jest wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy insuliny i potęgowana insulinooporność.
Dyslipidemie po LTx są zazwyczaj oporne na postępowanie dietetyczne, co oczywiście nie powinno zniechęcać do zmiany nawyków żywieniowych.
Regularny wysiłek fizyczny i redukcja masy ciała o 2–3 kg zmniejsza stężenie triglicerydów. W mniejszym stopniu parametry te wpływają na stężenie LDL – zmniejszenie masy ciała o 10 kg powoduje redukcję stężenia LDL o 30 mg/dl [20].
W przypadku niemożności uzyskania normalizacji zaburzeń lipidowych poprzez postępowanie dietetyczne i wysiłek fizyczny wskazane jest postępowanie farmakologiczne. W zależności od przeważających zaburzeń lipidowych mogą być stosowane statyny, fibraty, kwas nikotynowy lub oleje rybne [16]. Podawanie statyn z inhibitorami kalcyneuryny może zwiększać stężenie statyn poprzez hamowanie cytochromu P450. Zwiększa to ryzyko wystąpienia rabdomiolizy i miopatii. Należy zmniejszyć początkową dawkę statyny oraz monitorować enzymy wątrobowe i kinazę (fosfo)kreatynową (CK). Maksymalny tolerowalny wzrost CK nie przekracza pięciokrotnej wartości górnej granicy normy. Mialgię bez wzrostu CK stwierdza się u 5–10% pacjentów i nie jest to wskazanie do przerwania terapii [20].
Gemfibrozyl czy fenofibrat nie wymagają modyfikacji dawek w połączeniu z cyklosporyną.
Oleje rybne mają działanie przeciwzapalne, przeciwproliferacyjne i zmniejszają stłuszczenie wątroby.
Zgodnie z wytycznymi American Heart Association optymalne stężenie frakcji LDL cholesterolu u pacjentów po LTx wynosi mniej niż 130 mg/dl. U pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych dąży się do jeszcze mniejszych stężeń frakcji LDL cholesterolu (poniżej 110 mg/dl, nawet 70 mg/dl
lub o co najmniej 50% wartości wyjściowych) [16]. Akceptowalnymi wartościami triglicerydów są stężenia wynoszące 400 mg/dl, a przy wyższych zaleca się leczenie farmakologiczne [20].
Cukrzyca, rozpoznawana u ok. 10–15% pacjentów z marską wątrobą, sześciokrotnie zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy po przeszczepieniu [16]. Według kryteriów diagnostycznych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2016 r. cukrzycę rozpoznaje się u pacjenta, u którego glikemia na czczo wynosi ≥ 126 mg/dl (≥ 7 mmol/l), hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥ 6,5% (≥ 48 mmol/mol), glikemia ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) 2 godziny po obciążeniu 75 γ glukozy lub przygodna glikemia ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) u osób z objawami hiperglikemii [25].
Dodatkowymi czynnikami predysponującymi są nadwaga przed przeszczepieniem i zmiany masy ciała po LTx, co sprzyja insulinooporności [26]. Na rozwój cukrzycy potransplantacyjnej w mechanizmie bezpośredniego uszkodzenia komórek  trzustki, insulinooporności oraz zaburzeń regulacji glukozy narażeni są pacjenci z marskością w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C, marskością alkoholową, w przebiegu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby czy marskością kryptogenną [27]. Podobnie ryzyko wystąpienia cukrzycy wzrasta u chorych z infekcją cytomegalowirusową w pierwszym roku po przeszczepieniu [28].
Pacjenci z cukrzycą mają zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, infekcyjnych i okulistycznych. W przypadku braku niekorzystnych czynników poprawa insulinowrażliwości związana z prawidłową funkcją wątroby po przeszczepieniu daje szansę na regresję cukrzycy potransplantacyjnej u ponad 70% pacjentów. Niestety błędy dietetyczne, przyrost masy ciała i konieczność stosowania leków immunosupresyjnych zdecydowanie zmniejszają tę szansę. Jak wspomniano wcześniej, istniejące stłuszczenie wątroby ściśle wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia cukrzycy. Szczególnie istotne jest tutaj pogorszenie się stłuszczenia wątroby, co zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy nawet 7-krotnie [29, 30].
Należy także zwrócić uwagę na czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy, jakim jest infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko to wynika nie tylko z toczącego się procesu zapalnego i rozwijającego się włóknienia, lecz także z bezpośredniego działania wirusa, szczególnie antygenów rdzeniowych, na szlak sygnałowy insuliny poprzez zmniejszenie fosforylacji lub zwiększenie degradacji substratu receptora insulinowego [31].
Glikokortykosteroidy zwiększają insulinooporność, zmniejszają wydzielanie insuliny przez komórki  oraz zwiększają wątrobową glukoneogenezę [16]. Obwodowe zużycie glukozy jest zaburzone, a liczba receptorów insulinowych zmniejszona. Bolusy metyloprednizolonu istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia cukrzycy potransplantacyjnej. Każdy wlew podany zarówno w okresie okołooperacyjnym, jak i w trakcie leczenia ostrego odrzucania zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy o 9%.
W schematach bez zastosowania steroidów cukrzycę obserwowano u mniej niż 10% biorców.
Inhibitory kalcyneuryny, w większym stopniu takrolimus, hamują wydzielanie insuliny i zmniejszają insulinowrażliwość [32]. Mogą też bezpośrednio uszkadzać komórki  wysp trzustkowych [8]. W podsumowaniu 14 badań z zastosowaniem takrolimusu w schemacie immunosupresyjnym występowanie cukrzycy potrans­plantacyjnej wyniosło 18% vs 7,7% w 12 badaniach z zastosowaniem cyklosporyny.
Zwraca się również uwagę na rolę mikrobioty i jej zaburzenia pod wpływem leczenia takrolimusem, co negatywnie wpływa na metabolizm węglowodanów. Negatywne działanie bakterii jelitowych wiąże się z pobudzeniem przez cząsteczki pochodzące z rozpadających się mikroorganizmów jelitowych receptorów rozpoznających wzorce, głównie receptorów Toll-podobnych (Toll-like receptors). Inhibitory mTOR mogą także zmniejszać masę komórek  [33]. Mniejsze stężenia takrolimusu mają związek z lepszą kontrolą glikemii [34].
Po ustabilizowaniu funkcji graftu ocena kontroli glikemii za pomocą HbA1c powinna być wykonywana co 3 miesiące [13]. Oczekiwana wartość HbA1c u pacjentów dobrze kontrolujących glikemię po przeszczepieniu wątroby wynosi poniżej 6,5%. Wartości 6,5–7% wskazują na potrzebę bardziej rygorystycznego postępowania dietetycznego. Doustny test tolerancji glukozy powinien być wykonany w przypadku nieprawidłowej wartości glukozy na czczo, raz na rok lub raz na 6 miesięcy, jeśli utrzymuje się nieprawidłowa wartość glukozy na czczo bądź jeżeli stwierdzi się upośledzoną tolerancję glukozy [35]. We wczesnym okresie po transplantacji zaburzenia glikemii wyrównywane są poprzez podawanie insuliny. Jeśli prawidłowa glikemia jest osiągana przy zapotrzebowaniu na insulinę poniżej 0,1–0,2 IU/kg m.c./dobę, można zastosować preparaty doustne [35]. W leczeniu doustnym cukrzycy stosowane są pochodne sulfonylomocznika, glitazony i metformina [8]. Metformina może być bezpiecznie podawana również pacjentom z marskością wątroby. Hamuje ona glukoneogenezę i glikogenolizę w hepatocytach, zwiększa insulinowrażliwość, a także wpływa na syntezę adipokin i skład flory bakteryjnej jelit. Ze względu na zmniejszenie wątrobowego gromadzenia się tłuszczu lek powinien być zalecany pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w przebiegu NAFLD i infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C. Metformina nie wpływa, niestety, na regresję zmian histopatologicznych związanych ze stłuszczeniem, zapaleniem i postępem włóknienia. Stosowanie tego leku u pacjentów z cukrzycą zmniejsza istotnie ryzyko rozwoju nowotworów, w tym HCC [36].
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest wątrobową manifestacją zespołu metabolicznego. Może przebiegać jako izolowane gromadzenie się tłuszczu w hepatocytach lub ze stanem zapalnym i postępującym włóknieniem, które prowadzi do marskości, czasem powikłanym HCC [37]. Na podstawie oceny histopatologicznej NAFLD definiowana jest jako stłuszczenie ponad 5% hepatocytów, bez związku ze spożywaniem alkoholu, zakażeniem wirusowym, toksycznością leków czy nadmiernym gromadzeniem się żelaza [38]. Marskość wątroby w przebiegu NAFLD może wkrótce być głównym wskazaniem do przeszczepienia wątroby [39]. Zwiększone gromadzenie się tłuszczu w komórkach wątrobowych wynika głównie z nasilającej się insulinooporności. Znaczący wpływ mają także dieta bogatotłuszczowa (szczególnie z dużą ilością kwasów tłuszczowych nasyconych) oraz zaburzenia mikroflory jelitowej, co prowadzi do nieprawidłowej przemiany wolnych kwasów tłuszczowych. Zaburzone uwalnianie hormonów białej tkanki tłuszczowej ze zmniejszeniem się stężenia adiponektyny i zwiększeniem stężenia leptyny, a także lipogeneza wątrobowa u pacjentów spożywających posiłki bogatowęglowodanowe powodują zwiększoną produkcję VLDL oraz triglicerydów w wątrobie i gromadzenie ich w hepatocytach [40]. Ponadto spożywanie nadmiernej ilości fruktozy nasila proces zapalny i przyspiesza postęp włóknienia. W niektórych pracach wykazano paradoksalnie, że pacjenci z marskością wątroby mają podwyższone stężenie adiponektyny. Wynika to jednak z upośledzonego klirensu związanego z zaawansowaną niewydolnością wątroby. Po przeszczepieniu wątroby stężenie adiponektyny gwałtownie się zmniejsza, m.in. z powodu zastosowania inhibitorów kalcyneuryny, w większym stopniu takrolimusu niż cyklosporyny [41].
W walce z NAFLD konieczna jest modyfikacja nawyków żywieniowych, wdrożenie restrykcyjnej, niskokalorycznej diety oraz wysiłek fizyczny i redukcja masy ciała. Zmniejszenie masy ciała o 3% może zredukować stłuszczenie wątroby, jednak dopiero zmniejszenie masy ciała o 10% i więcej wpływa na stan zapalny i regresję włóknienia. Wysiłek fizyczny przyczynia się do zmniejszenia obwodowej insulinooporności. Zwiększa także zużycie wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejszając ich powrót do wątroby, a także zapobiega stłuszczeniu wątroby, niezależnie od zmian masy ciała [42]. Fibraty stosowane w leczeniu hipertriglicerydemii nie przynoszą większych korzyści w leczeniu NAFLD.
Pioglitazon – agonista receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR-), w połączeniu z witaminą E zmniejsza stężenie enzymów wątrobowych, stłuszczenie i stan zapalny w wątrobie, jednak nie poprawia stopnia zaawansowania włóknienia.
Elafibranor, PPAR-α/δ, zwiększa wątrobową i obwodową insulinowrażliwość oraz wpływa na regresję włóknienia [43].
Stopień zaawansowania włóknienia jest najsilniejszym predyktorem śmiertelności pacjentów z NAFLD. Obwód brzucha, cukrzyca, nadciśnienie i insulinooporność są czynnikami predykcyjnymi dla NASH. U ok. 20% pacjentów z NASH występuje marskość wątroby i są oni kandydatami do przeszczepienia. U 1/3 biorców wątroby z NASH już w pierwszym roku po transplantacji stwierdza się nawrót choroby [8]. Opisywano przypadki HCC u pacjentów z NAFLD bez potwierdzonej marskości wątroby [44]. Ryzyko wystąpienia HCC wzrasta dwukrotnie u pacjentów z otyłością i cukrzycą, co wynika z insulinooporności [45]. Insulinooporność powoduje znaczne zwiększenie się stężenia insuliny. Insulina, oprócz działania prowadzącego do utrzymania normoglikemii, ma działanie proproliferacyjne – przyspiesza podziały komórkowe, a także zwiększa ryzyko rozwoju onkogenezy. Potencjalne działanie protekcyjne można przypisywać metforminie, która zmniejsza insulinooporność oraz zapotrzebowanie na insulinę. W tabeli 3 przedstawiono propozycje terapeutyczne, które zmniejszają ryzyko wystąpienia powikłań związanych z zespołem metabolicznym.
PODSUMOWANIE
Zaburzenia metaboliczne po przeszczepieniu wątroby stanowią poważny problem zdrowotny, istotnie bowiem wpływają na chorobowość i śmiertelność w tej grupie chorych.

Olga Tronina1, Michał Kukla2, Magdalena Durlik1
1Klinika Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych, Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
2Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
 
Patronat naukowy portalu:
prof. Grażyna Rydzewska, Kierownik Kliniki Gastroenterologii CSK MSWiA
Redaktor prowadzący:
Dr hab. n. med. Piotr Eder, Katedra i Klinika Gastroenterologii, Żywienia Człowieka i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
 
© 2017 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe